Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Lihat diskusi, statistik, dan profil penulis untuk publikasi ini di:https://www.researchgate.net/publication/224769194

Nutrisi, Metabolisme, dan Persyaratan Vitamin K: Konsep Saat Ini dan Penelitian
Masa Depan

Artikeldi dalamKemajuan Nutrisi · Maret 2012

DOI: 10.3945/an.111.001800 · Sumber: PubMed

KUTIPAN BACA
262 7.315

3 penulis, termasuk:

Martin J Shearer Xueyanfu

Trust Yayasan NHS Guy dan St Thomas Universitas Tufts

214PUBLIKASI8.514KUTIPAN 78PUBLIKASI 1.479KUTIPAN

LIHAT PROFIL LIHAT PROFIL

Semua konten setelah halaman ini diunggah olehXueyanfupada tanggal 04 Maret 2015.

Pengguna telah meminta penyempurnaan file yang diunduh.

SERI REVIEW TEMATIK: VITAMIN K

Nutrisi, Metabolisme, dan Persyaratan Vitamin K:

Konsep Saat Ini dan Penelitian Masa Depan1,2
Martin J.Shearer,3*Xueyan Fu,4dan Sarah L. Booth4
3Unit Penelitian Haemostasis, Pusat Haemostasis dan Trombosis, Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust, dan King's College, London, Inggris; Dan4
Jean Mayer USDA Pusat Penelitian Nutrisi Manusia tentang Penuaan di Universitas Tufts, Boston, MA

ABSTRAK

Pada tahun 2001, Dewan Pangan dan Gizi AS menyimpulkan bahwa data yang tersedia tidak cukup untuk menetapkan RDA vitamin K, sebagian besar karena
kurangnya titik akhir yang kuat yang mencerminkan kecukupan asupan. Pengetahuan tentang ketersediaan hayati relatif berbagai bentuk vitamin K juga
buruk. Sejak itu, metodologi isotop stabil telah diterapkan untuk penilaian bioavailabilitas bentuk makanan utama vitamin K dalam keadaan bebas dan ketika
dimasukkan ke dalam matriks tanaman. Ada kebutuhan untuk studi isotop stabil dengan sensitivitas yang ditingkatkan untuk memperluas pengetahuan
tentang bioavailabilitas, penyerapan, disposisi, dan metabolisme berbagai bentuk molekul vitamin K. Area lain untuk penelitian di masa depan berasal dari
bukti bahwa polimorfisme atau haplotipe umum pada gen kunci tertentu terlibat dalam hal ini. dalam metabolisme vitamin K mungkin mempengaruhi
kebutuhan nutrisi. Sejauh ini, sebagian besar bukti tersebut tidak bersifat langsung melalui efek terhadap kebutuhan dosis warfarin. Dari segi klinis, defisiensi
vitamin K pada awal masa bayi terus menjadi penyebab utama perdarahan intrakranial bahkan di negara-negara maju dan alasan mengapa prevalensinya
lebih tinggi di negara-negara Asia tertentu belum dapat diatasi. Terdapat konsensus universal mengenai perlunya profilaksis vitamin K pada bayi baru lahir,
namun efektivitas program profilaksis vitamin K harus didasarkan pada prinsip nutrisi yang baik. Sebaliknya, masih kurangnya biomarker atau titik akhir klinis
yang sesuai yang dapat digunakan untuk menentukan kebutuhan vitamin K pada orang dewasa.Adv. Nutrisi. 3: 182–195, 2012.

Perkenalan perubahan signifikan dalam tes koagulasi yang dapat menimbulkan

Di banyak negara, konsep penetapan kebutuhan mikronutrien bagi
manusia, termasuk vitamin K, telah berkembang selama bertahun-
tahun sesuai dengan perubahan pengetahuan ilmiah dan
kesadaran yang lebih besar akan perlunya metode yang valid
secara statistik untuk penilaiannya. Selain itu, terdapat peningkatan
pengakuan terhadap beragam penerapan (pemerintah dan
komersial) yang menerapkan rekomendasi diet tersebut. Asupan
Referensi Diet AS untuk vitamin K terakhir kali dipertimbangkan
pada tahun 2001 (1), ketika komite tersebut merasa bahwa tidak
ada cukup data untuk menetapkan RDA dan malah menetapkan AI.
5berdasarkan data asupan makanan yang representatif dari
individu sehat. Keputusan ini mengandung logika bahwa hampir
semua diet cukup untuk mencegah penyakit secara klinis
risiko perdarahan, yang merupakan satu-satunya risiko kesehatan yang
jelas dari kekurangan vitamin K. Pengecualian adalah bahwa asupan
vitamin K dalam proporsi yang sangat kecil pada bayi yang diberi ASI
eksklusif tidak selalu melindungi terhadap perdarahan dan oleh karena
itu AI sejak lahir hingga usia 6 bulan mengasumsikan bahwa bayi baru
lahir juga telah menerima profilaksis vitamin K (1). Meskipun komite
mengakui perkembangan biomarker yang menjanjikan, seperti ucOC,
tidak ada data yang menunjukkan hubungan sebab akibat antara ucOC
(yang pada tingkat tertentu terdapat pada populasi sehat) dan ukuran
hasil kesehatan tulang yang dapat direproduksi. Oleh karena itu, karena
tidak adanya titik akhir yang sesuai yang mencerminkan kecukupan
asupan untuk mencapai hasil kesehatan tertentu, komite memutuskan
bahwa suatu persyaratan tidak dapat ditetapkan.

1Didukung oleh USDA, Dinas Penelitian Pertanian berdasarkan Perjanjian Koperasi no.
Masalah lain dalam membuat rekomendasi yang kuat adalah kurangnya
58-1950-7-707, dan NIH (DK69341). Segala opini, temuan, kesimpulan, atau
rekomendasi yang diungkapkan dalam publikasi ini adalah milik penulis dan tidak pengetahuan rinci tentang bioavailabilitas vitamin K dari makanan serta
mencerminkan pandangan USDA. bagaimana berbagai vitamin K diangkut, diserap oleh sel, dimanfaatkan,
2Pengungkapan penulis: MJ Shearer, X. Fu, dan SL Booth, tidak ada konflik kepentingan.
dimetabolisme, dan dikeluarkan, yang semuanya merupakan pertimbangan
5Singkatan yang digunakan: AI, Adequate Intake; CM, kilomikron; CR, sisa kilomikron; bagus,G
asam karboksiglutamat; HSPG, proteoglikan heparin sulfat; LPL, lipoprotein lipase; LDLR, reseptor penting dalam pertimbangan apa pun. persyaratan diet. Secara khusus,
LDL; LRP, protein terkait reseptor LDL; MK, menaquinon; TRL, lipoprotein kaya TG; ucOC, osteokalsin terdapat kesenjangan pengetahuan yang besar terkait dengan sumber dan
undercarboxylated; VKDB, perdarahan defisiensi vitamin K pada bayi baru lahir; VLDLR, reseptor
VLDL.
metabolisme MK. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk menilai konsep
* Kepada siapa korespondensi harus ditujukan. Email: martin.shearer@gstt.nhs.uk . metabolisme dan metabolisme kita saat ini

182 AMasyarakat Nutrisi Amerika 2012. Adv. Nutrisi. 3: 182–195, 2012; doi:10.3945/an.111.001800.
menilai bagaimana pengetahuan ini dapat membantu menginformasikan pertimbangan
masa depan mengenai kebutuhan vitamin K bagi manusia.
Status pengetahuan saat ini
Penyerapan dan bioavailabilitas usus
Penyerapan vitamin K di usus mengikuti jalur yang berlaku untuk
sebagian besar lipid makanan, yang meliputi solubilisasi yang
bergantung pada garam empedu dan pankreas, penyerapan misel
campuran ke dalam enterosit, pengemasan lipid makanan ke
dalam CM, dan eksositosisnya ke dalam limfatik. sistem (2).
Diagram sederhana tentang bagaimana proses penyerapan ini
berhubungan dengan phylloquinone (vitamin K1) dan MK-7
ditampilkan diGambar 1.
Ketersediaan hayati suatu unsur hara didefinisikan sebagai laju dan
sejauh mana unsur hara diserap dan tersedia di tempat aktivitas (3).
Pada sebagian besar pola makan, sayuran berdaun hijau merupakan
sumber utama phylloquinone, diikuti oleh minyak atau lemak nabati
tertentu yang kaya phylloquinone yang tersebar luas di banyak produk
makanan (4). Salah satu metode yang umum namun terbatas untuk
menilai bioavailabilitas adalah dengan mengukur AUC pengukuran
plasma selama fase penyerapan. Gijsbers dkk. (5) melaporkan bahwa
AUC 10 jam untuk phylloquinone plasma dari bayam mentah saja adalah
4% dari AUC dari phylloquinone yang larut dalam deterjen (Konakion).
Sebaliknya, bayam yang dikonsumsi dengan mentega meningkatkan
bioavailabilitas relatif sebanyak 3 kali lipat (5). Dalam penelitian serupa,
rata-rata nilai AUC 9 jam dari brokoli mentah atau matang, bayam
mentah, dan selada romaine yang dikonsumsi dengan makanan uji
standar berkisar antara 9 hingga 28% dari nilai yang diperoleh dari
tablet Konakion tetapi tidak berbeda secara signifikan satu sama lain
( 6). Salah satu kelemahan dari 2 penelitian ini (6) adalah ukurannya
yang kecil dan efisiensi penyerapan dari makanan dibandingkan dengan
formulasi obat phylloquinone. Dalam studi perumahan yang lebih besar
dan terkontrol dengan baik (7), perbedaan antara bioavailabilitas
phylloquinone dari matriks nabati (brokoli mentah) dibandingkan
dengan bentuk tidak terikat (minyak yang diperkaya) jauh lebih kecil.
jelas, dengan nilai AUC 24 jam untuk diet brokoli mewakiliw60%
dari mereka berasal dari diet minyak.
Dalam 10 tahun terakhir, metode telah dikembangkan untuk
mempelajari bioavailabilitas sejumlah kecil phylloquinone dengan
teknologi isotop stabil (8-13). Teknik ini dikombinasikan dengan
pemodelan kompartemen memiliki keuntungan yang jelas dalam hal
spesifisitas dan sensitivitas dan saat ini memperluas pengetahuan kita
tentang penyerapan, disposisi, dan metabolisme phylloquinone pada
manusia. Khususnya, kemampuan memberi label phylloquinone dengan
deuterium atau13C selama pertumbuhan tanaman memungkinkan studi
tentang bioavailabilitas phylloquinone dalam kondisi yang mirip dengan
proses pencernaan normal. Analisis kompartemen distribusi plasma
13 Phylloquinone berlabel C setelah konsumsi kangkung mentah
berlabel isotop (dengan 30 g minyak) memberikan bioavailabilitas
rata-rata phylloquinone hanya 5% (14). Ini jauh lebih rendah
dibandingkan efisiensi penyerapanw80% gratis [3Phylloquinone
berlabel radio H] yang diukur dengan studi keseimbangan (15).
Jones dkk. (12) melaporkan bahwa penyerapan dosis fisiologis
(20Mg) gratis13C-phylloquinone bervariasi menurut jenis makanan
pendamping yang telah diformulasikan menurut 3 kelompok
makanan yang diidentifikasi di Inggris. Pelacak phylloquinone yang
diserap secara signifikan lebih banyak ketika dikonsumsi dengan
makanan yang menyehatkan jantung (disebut kosmopolitan) atau
makanan hewani dibandingkan dengan pola makan yang
bercirikan makanan cepat saji (disebut makanan praktis). Makanan
ringan mengandung konsentrasi lemak yang sama dibandingkan
dengan pola makan lainnya, namun PUFA 2 kali lebih tinggi
dibandingkan makanan lainnya. Hal ini menunjukkan bahwa
perbedaan penyerapan vitamin K mungkin disebabkan oleh PUFA
dibandingkan lemak total. Di bagian kedua dari penelitian yang
sama, Jones et al. (12) mengukur bioavailabilitas phylloquinone dari
dalam matriks makanan dari 3 makanan uji cluster diet mereka
relatif terhadap13pelacak berlabel C. Hasil mereka menunjukkan
bahwa penyerapan phylloquinone dari makanan enak (di mana

Gambar 1Penyerapan usus dari makanan phylloquinone (K1) dan MK-7. Di lumen usus, K1dan MK-7 dimasukkan ke dalam misel campuran yang
terdiri dari garam empedu, produk lipolisis pankreas, dan lipid makanan lainnya. Misel campuran diambil oleh enterosit usus di usus kecil dan
dimasukkan ke dalam CM yang baru lahir, yang memiliki apoA dan apoB-48 di permukaannya. CM disekresikan dari dalam vili usus ke dalam
kapiler limfatik (lakteal), yang bergabung dengan pembuluh limfatik yang lebih besar dan bermuara ke sirkulasi darah melalui saluran toraks.
Dalam aliran darah, CM memperoleh apoC dan apoE dari HDL. CM memasuki lapisan kapiler jaringan perifer di mana mereka kehilangan
sebagian besar muatan TG melalui aksi LPL, pada saat yang sama kehilangan apoA dan C. CR yang dihasilkan yang masuk kembali ke sirkulasi
berukuran lebih kecil dan memiliki inti lipid sentral dengan apoB- permukaan. 48 dan apoE. CM, kilomikron; LPL, lipoprotein lipase; MK,
menaquinon.

Metabolisme dan kebutuhan vitamin K 183

80% phylloquinone berada dalam fase minyak) >3 kali lipat
lebih besar dibandingkan penyerapan dari pola makanan
lainnya, di mana 80-90% phylloquinone terdapat dalam matriks
sayuran (12). Temuan ini sesuai dengan efisiensi penyerapan
phylloquinone yang lebih besar dari minyak yang diperkaya
dibandingkan dengan brokoli (7).
Saat ini hanya ada sedikit informasi mengenai bioavailabilitas
MK baik dari sumber makanan yang merupakan kontributor kecil
atau dari flora bakteri di usus. Sebuah studi perbandingan kurva
waktu plasma phylloquinone sintetis, MK-4, dan MK-9 pada pria
sehat yang diberikan dosis oral setara (2Mmol) menunjukkan
bahwa konsentrasi puncak (dan AUC) untuk MK-4 dan MK-9 adalah
<20% dari konsentrasi untuk phylloquinone (16). Alasan rendahnya
AUC pada MK-4 dan MK-9 saat ini belum diketahui, namun mungkin
disebabkan oleh penyerapan dan pembersihan yang lebih cepat
(kemungkinan pada MK-4, yang mencapai puncaknya lebih awal)
dan penyerapan yang kurang efisien (kemungkinan pada MK-9) .
Mikroflora usus telah lama dianggap sebagai sumber MK rantai
panjang yang berpotensi besar namun tidak diketahui. Pertanyaan
tentang bioavailabilitas mikrofloral MK telah ditinjau secara rinci di
tempat lain (17,18) dengan konsensus bahwa mereka berkontribusi
terhadap nutrisi vitamin K tetapi pada tingkat yang kurang penting
dibandingkan yang dianggap sampai tahun 1980an.
Transportasi lipoprotein dalam darah
Penelitian awal yang menggunakan phylloquinone berlabel
radiologi menunjukkan bahwa setelah penyerapan usus, vitamin K
pertama kali muncul di getah bening (19) dan kemudian memasuki
aliran darah yang berhubungan dengan CM (20). Investigasi
selanjutnya terhadap transpor lipoprotein setelah pemberian
phylloquinone yang tidak berlabel (16,21) atau berlabel isotop stabil
(9) menunjukkan bahwa sebagian besar phylloquinone dikaitkan
dengan TRL selama fase penyerapan postprandial. Ketika
sukarelawan sehat diberi phylloquinone tanpa label (w100–3000M
g) dengan makanan kaya lemak, konsentrasi phylloquinone
mencapai puncaknya dalam plasma pada 6 jam, pada saat itu
proporsi phylloquinone dalam fraksi TRL berkisar antara 75 hingga
90% (16,21). Phylloquinone yang tersisa kira-kira terdistribusi
secara merata antara LDL dan HDL, dengan jumlah yang lebih
sedikit pada fraksi IDL (16,21). Temuan yang konsisten adalah
bahwa phylloquinone mencapai puncaknya pada plasma dan fraksi
TRLw3 jam lebih lambat dari TG yang ada dalam makanan uji
(16,21). Fenomena serupa terlihat pada retinil ester plasma setelah
pemberian vitamin A (22) dan E (23). Beberapa hipotesis diajukan
untuk menjelaskan keterlambatan relatif vitamin K dibandingkan
dengan TG (21). Terlepas dari penyerapan yang tertunda pada
tingkat penyerapan usus, salah satu kemungkinannya adalah ketika
CM menjalani lipolisis di endotel kapiler (dikatalisis oleh LPL), CR
yang dihasilkan mempertahankan muatan phylloquinone mereka
jauh lebih besar daripada TG. Kemungkinan lain adalah bahwa CR
yang diambil oleh hati disekresikan kembali dengan VLDL, yang
mempunyai muatan phylloquinone yang meningkat dibandingkan
dengan TG (21). Namun, metode fraksinasi yang digunakan dalam
penelitian ini tidak membedakan kelas TRL yang berbeda yang
terdiri dari CM dan CR yang berasal dari usus dan VLDL yang
disekresi oleh hati. Satu perbedaan antara
184 Shearer dkk.
phylloquinone dan vitamin A dan E adalah bahwa dalam
keadaan puasa, >70% phylloquinone tetap terkait dengan TRL
(9,16,21), sedangkan proporsi ini turun menjadiw40% untuk
retinil ester (22) dan untukw20 dan 30% untukA-DanG-
tokoferol, masing-masing (23).
Penggunaan deuterium atau13Sayuran berlabel C telah
memungkinkan studi tentang kinetika plasma dan pengangkutan
phylloquinone pada asupan makanan (70-400Mg) dan dalam matriks
makanan yang meniru situasi fisiologis (8–10,13,14). Setelah pencernaan
sayuran, konsentrasi phylloquinone pelacak plasma maksimal
cenderung terjadi lebih lambat dibandingkan dengan phylloquinone
bebas (20), dengan waktu puncak berkisar antara 6 sampai 10 jam, dan
kemudian menurun dengan cepat (8-10,13,14). Setelah konsumsi sawi
hijau yang dideuterasi, pengayaan maksimal plasma dan TRL
phylloquinone dengan deuterium masing-masing adalah 88 dan 89%,
dicapai pada 6 jam, dan tidak lagi terdeteksi dalam plasma setelah 72
jam (9). Temuan bahwa fraksi TRL adalah pembawa utama
phylloquinone yang disajikan secara fisiologis (yang kemudian ditransfer
dalam jumlah rendah ke LDL dan HDL) sejajar dengan temuan dengan
dosis farmakologis (16,21). Sampai saat ini, belum ada penelitian serupa
yang menggunakan isotop stabil yang dilaporkan untuk MK mana pun.
Mekanisme penyerapan vitamin K oleh sel Penyerapan
vitamin K oleh hati.Belum ada penelitian langsung mengenai
mekanisme penyerapan vitamin K dari makanan oleh hati,
namun sesuai dengan prinsip umum penyerapan lemak, dapat
disimpulkan bahwa sebagian besar vitamin K dikirim ke hati
dalam bentuk CR yang dihasilkan selama postprandial. fase
penyerapan usus (Gambar 1). Proses serapannya kompleks dan
melibatkan apoprotein berbeda pada permukaan lipoprotein,
situs pengikatan HSPG dengan afinitas rendah pada
permukaan sel, dan reseptor lipoprotein afinitas tinggi yang
memediasi internalisasi partikel lipoprotein (24). Skema
sederhana dari mekanisme pengambilan vitamin K oleh
jaringan ditunjukkan padaGambar 2. Salah satu komponen
reseptor yang penting adalah apoE, protein 34-kDa yang
diproduksi dan disekresi oleh banyak tipe sel, termasuk
hepatosit, dan merupakan konstituen TRL dan HDL (25).
Relevansi utama apoE dengan transportasi dan internalisasi
seluler vitamin K adalah bahwa ia bertindak sebagai ligan yang
memfasilitasi pengikatan lipoprotein dengan afinitas tinggi ke
LDLR dan anggota keluarga LDLR lainnya, yang mencakup LRP
dan VLDLR. Ini adalah perolehan apoE oleh CR dari HDL dan
dari sel-sel di lingkungan terdekat CR yang memfasilitasi
pengikatan mereka dengan anggota keluarga LDLR yang
terletak di permukaan sel target yang sama melalui proses
yang disebut sebagai penangkapan sekresi (26, 27). Pengikatan
dan internalisasi CR selanjutnya oleh hati difasilitasi oleh
interaksi dengan HSPG permukaan sel (26). Dalam kasus hati,
pembuangan CR yang menangkap sekresi yang diarahkan
pada apoE terjadi di ruang Disse (28). Meskipun tidak ada bukti
langsung, diasumsikan bahwa mekanisme penyerapan hepatik
yang sama menyebabkan penghapusan phylloquinone dengan
cepat dari sirkulasi. Penyerapan phylloquinone yang cepat oleh
hati didukung oleh munculnya metabolit ekskresi berlabel
radiolabel secara cepat.
dalam urin (29) dan empedu (30) setelah pemberian dosis
pelacak [3H]-phylloquinone masing-masing melalui rute
oral atau parenteral.
Penyerapan phylloquinone oleh tulang.Lebih sedikit yang diketahui
mengenai mekanisme molekuler umum mengenai bagaimana
lipoprotein mengantarkan lipid dan vitamin larut lemak ke jaringan
ekstrahepatik seperti tulang, meskipun saat ini terdapat penelitian
yang secara khusus menjawab pertanyaan tentang bagaimana
phylloquinone dikirimkan ke osteoblas (Gambar 2). Pentingnya area
ini untuk vitamin K berpusat pada pengetahuan bahwa matriks
tulang mengandung beberapa protein Gla [misalnya, osteokalsin,
protein matriks Gla (MGP), protein kaya Gla, dan gas 6] yang
memerlukan vitamin K untuk fungsinya (31) dan dengan temuan
bahwa spesies osteokalsin dan MGP yang kurang karboksilasi
biasanya bersirkulasi pada orang sehat (32).
Studi kultur sel oleh Newman et al. (33) menunjukkan bahwa
baik osteoblas primer maupun sel mirip osteoblas dapat
menginternalisasi phylloquinone dari semua fraksi lipoprotein
utama yang urutan efisiensi penyerapannya adalah LDL > TRL >
HDL. Untuk alasan yang telah diuraikan, TRL kemungkinan secara
fisiologis merupakan partikel pembawa paling penting untuk
phylloquinone. Mekanisme penyerapan seluler dari phylloquinone
yang terkait dengan TRL terbukti bergantung pada HSPG dan apoE,
yang menyiratkan adanya reseptor dari keluarga LDLR pada
permukaan osteoblas (33). Hasilnya menunjukkan bahwa osteoblas
dewasa dapat secara efektif mengambil vitamin K langsung dari
lipoprotein yang dikirimkan ke dalam darah. Untuk mendukung
konsep ini terdapat temuan bahwa fraksi ucOC yang bersirkulasi
dengan cepat menurun sebagai respons terhadap suplementasi
diet phylloquinone pada sukarelawan sehat (34).
Pada tahun 2005, Niemeier dkk. (35) menunjukkan bahwa osteoblas
manusia mengekspresikan reseptor lipoprotein LDLR, LRP1,
dan, pada tingkat yang lebih rendah, VLDLR. Analisis
imunohistokimia pada bagian tulang manusia normal
menunjukkan bahwa LRP1 diekspresikan secara kuat oleh
osteoblas dan sel stroma sumsum. Studi mengenai penggunaan CR
yang diberi label dan diturunkan dari manusia dengan ada dan
tidak adanya inhibitor dan stimulator spesifik memberi kesan
bahwa LRP1 adalah reseptor CR yang dominan pada osteoblas
manusia. Sama halnya dengan sel-sel hati, penyerapan CR oleh
osteoblas terbukti melibatkan endositosis yang diperantarai
reseptor, yang distimulasi oleh apoE dan LPL eksogen (35).
Relevansi mekanisme ini dengan penyerapan phylloquinone
ditunjukkan oleh bukti bahwa CR yang berasal dari manusia yang
diisolasi setelah makanan kaya phylloquinone memiliki kapasitas
untuk merangsangG-karboksilasi osteokalsin dalam osteoblas in
vitro dalam waktu 1-4 jam (35). Penyerapan CR secara in vitro ke
dalam osteoblas yang dinilai dengan penanda fungsional status
vitamin K juga distimulasi oleh apoE dan LPL eksogen (35).
Aspek kuantitatif dan mekanistik dari pengiriman lipoprotein
yang diturunkan dari usus ke jaringan ekstrahepatik, termasuk
tulang, dibahas dalam serangkaian penelitian pada hewan oleh
Hussain dkk. (36–38). Seperti hati, sumsum tulang memiliki akses
langsung ke sirkulasi darah dan pada beberapa spesies bertindak
sebagai penyerap metabolik yang cepat dan utama untuk
pengambilan CM dan CR (38). Misalnya, penyerapan TRL oleh
sumsum tulang pada marmoset (primata dunia baru dan, sebagai
kesimpulan, model bagi manusia) menyumbang 20–50% dari
jumlah yang diserap oleh hati (38). Sel-sel yang bertanggung jawab
atas penyerapan CM oleh sumsum tulang adalah makrofag
perisinusoidal (36-38). Karena osteokalsin, yang sama dengan
protein nonkartilaginosa lainnya, disintesis oleh osteoblas, vitamin
K perlu diangkut ke sel-sel anabolik ini sehingga osteokalsin dapat
mengalami perubahan.G-karboksilasi glutamil. Kohlmeier dkk. (39)
beralasan bahwa sel induk stroma dan mesenkim, yang mana

Gambar 2Penyerapan phylloquinone (K1) dan MK-7 melalui hati dan tulang. Kemungkinan besar sebagian besar dari makanan K1dan MK-7 dikirim
ke hati dan tulang di dalam CR, yang memiliki apoB-48 dan apoE di permukaannya. CR dapat berinteraksi dengan reseptor lipoprotein permukaan
sel (misalnya LDLR dan LRP) dan diambil oleh sel target melalui endositosis yang dimediasi reseptor. Ada bukti bahwa K1
dan terutama MK-7 dimasukkan ke dalam LDL melalui ekspor VLDL hepatik (yang mengandung apoB-100, C, dan E) di hati yang diikuti dengan
penguraiannya di kapiler menjadi sisa-sisa VLDL (IDL) dan katabolisme lebih lanjut menjadi LDL (yang mengandung apoB-100 permukaan). 100).
Diketahui bahwa osteoblas manusia mengekspresikan LDLR dan LRP1 dan bahwa LRP1 memainkan peran utama dalam serapan CR oleh
osteoblas, termasuk kemampuan untuk memanfaatkan K.1-CR kaya untukG-karboksilasi osteokalsin. CR, sisa kilomikron; LDLR, reseptor LDL; LRP,
protein terkait reseptor LDL; MK, menaquinon.

Metabolisme dan kebutuhan vitamin K 185

merupakan prekursor wajib dari semua sel pembentuk tulang,
dapat memperoleh vitamin K saat berada di dalam sumsum tulang
dan menjadi sumber vitamin K osteoblastik. Penelitian selanjutnya
oleh Niemeier dkk. (40) menunjukkan bahwa CR berlabel
fluoresensi yang terlokalisasi dengan sel-sel endotel sinusoidal
dalam tulang dan CR yang diperkaya phylloquinone juga dapat
secara langsung diambil dan dimanfaatkan oleh osteoblas in vivo
untukG-karboksilasi osteokalsin. Pentingnya osteoblas secara
kuantitatif terhadap penghilangan CR dari sirkulasi ditunjukkan
oleh temuan bahwa jumlah CR berlabel radiologi yang diserap ke
dalam tulang kortikal femoralis serupa dengan yang diserap oleh
sumsum tulang. Yang penting, dalam konteks vitamin K,
penyerapan CR oleh osteoblas terjadi dalam waktu 20 menit setelah
injeksinya. Para penulis mengusulkan bahwa seperti halnya di hati,
sel endotel sinusoidal berfungsi sebagai tempat berlabuhnya CR di
sumsum tulang. Hal ini kemudian akan diikuti oleh transpor melalui
fenestra endotel ke ruang subendotel di mana CR diperkaya
dengan apoE yang berasal dari osteoblas, berinteraksi dengan
reseptor osteoblas, dan diinternalisasi (40). Bukti terakhir bahwa
osteoblas dapat dengan cepat memanfaatkan CR yang
mengandung phylloquinone adalah temuan peningkatan kecil
namun signifikan padaG-fraksi karboksilat dari osteokalsin yang
bersirkulasi dalam waktu 4 jam setelah injeksi CR (40).
Transportasi lipoprotein dan serapan seluler MK.Sampai
saat ini, sangat sedikit yang diketahui tentang penyerapan dan
metabolisme MK di usus pada manusia, meskipun beberapa
karakteristik transpor plasma MK-4, MK-7, dan MK-9
digambarkan dalam 2 penelitian oleh Schurgers et al. (16,41).
Dalam studi pertama, 6 sukarelawan sehat secara
bersamaan menelan 2-Mdosis mol phylloquinone, MK-4, dan
MK-9 (16). Profil waktu serum dan lipoprotein MK-4 dan MK-9
menunjukkan perbedaan yang berbeda satu sama lain dan dari
phylloquinone, seperti halnya nilai AUC selama fase
postprandial. Sedangkan serum phylloquinone dan MK-9
mencapai puncaknya pada 4 jam, puncak serum MK-4 terjadi
lebih awal pada 2 jam dan bertepatan dengan puncak TG dari
makanan uji. Pada fase awal penyerapan (0–4 jam), MK-4 dan
MK-9 berperilaku sama seperti phylloquinone yang sebagian
besar terkait dengan TRL, meskipun konsentrasi absolut MK-4
dan MK-9 dalam fraksi TRL kurang dari seperlima dari
phylloquinone. Salah satu perbedaan antara MK-4 dan MK-9
adalah bahwa di kemudian hari, MK-4 ditransfer ke LDL dan
kemudian ke HDL, sedangkan MK-9 hanya ditemukan dengan
LDL, dengan konsentrasi tinggi dipertahankan hingga 50 jam
(16) . Perlu dicatat bahwa karena MK-4 dan MK-9 biasanya tidak
terdeteksi dalam plasma (tidak seperti phylloquinone),
distribusi lipoprotein yang ditemukan dalam penelitian ini akan
mencerminkan metabolisme dari dosis awal yang diberikan.
Dalam studi kedua, Schurgers dkk. (41) meneliti kinetika
hilangnya plasma MK-7, yang merupakan konstituen natto
makanan fermentasi Jepang, namun merupakan komponen
kecil dari sebagian besar makanan. Ketika MK-7 diberikan
sebagai dosis oral tunggal, ditemukan bahwa kinetika klirens
plasma tertundanya mirip dengan MK-9 pada penelitian
sebelumnya (16). Dengan analogi dengan MK-9, tampaknya
waktu paruh MK-7 lebih lama
186 Shearer dkk.
hasil dari hubungannya dengan fraksi LDL. Publikasi kedua ini (41)
juga berisi studi crossover di mana sukarelawan sehat diberi makan
equimolar harian (0,22 Mmol) dosis phylloquinone atau MK-7
selama 40 hari. Hal ini menunjukkan bahwa konsentrasi serum
phylloquinone dan MK-7 mencapai puncaknya masing-masing
setelah 3 dan 20 hari, dengan MK-7 mencapai konsentrasi serum 7
hingga 8 kali lipat lebih tinggi dibandingkan dengan phylloquinone.
Konsentrasi MK-7 yang lebih tinggi ini dikaitkan dengan serapan
jaringan dan aktivitas biologis yang lebih besar pada tulang
sebagaimana dibuktikan dengan peningkatan proporsi serum.G-
osteokalsin karboksilat yang stabil setelah 3 hari pada kelompok
phylloquinone tetapi terus meningkat setidaknya selama 40 hari
pada kelompok MK-7 (41). Hipotesis bahwa vitamin K yang dibawa
bersama LDL dapat dihantarkan ke osteoblas didukung oleh
temuan sebelumnya bahwa LDL diberi label [3H]-phylloquinone
mudah diinternalisasi oleh osteoblas dalam kultur sel (33) dan LDLR
diekspresikan oleh osteoblas (35). Tentu saja, ini akan menjelaskan
kemanjuran biologis yang lebih besar dari MK-7 dibandingkan
dengan phylloquinone dalam merangsangG-karboksilasi
osteokalsin pada sukarelawan sehat (41).
Bioaktivitas yang lebih besar dari MK-7 dibandingkan dengan
phylloquinone juga meluas ke sintesis faktor koagulasi di hati
seperti yang ditunjukkan dalam studi crossover pada sukarelawan
yang telah distabilkan dengan antagonis vitamin K, acenocoumarol
(41), dan kemudian diberikan peningkatan dosis oral. baik
phylloquinone atau MK-7 tanpa perubahan dosis antagonis.
Penurunan rasio normalisasi internasional di masing-masing
kelompok penelitian mengungkapkan bahwa secara molar, MK-7
adalah 3 sampai 4 kali lebih kuat dibandingkan phylloquinone
sebagai penangkal antagonis vitamin K (41).
Variasi antar individu dalam menanggapi vitamin K
dari makanan
Dari semua vitamin yang larut dalam lemak, vitamin K (sebagai
phylloquinone) memiliki rasio variasi intra-: antar-individu terbesar
untuk diet dan konsentrasi plasma puasa, bahkan setelah
memperhitungkan efek matriks makanan (42). Variabilitas intra-individu
yang tidak dapat diprediksi dalam bioavailabilitas phylloquinone telah
dicatat dalam sebagian besar studi penyerapan (5,11,12,14),
menunjukkan perlunya memperhitungkan faktor-faktor nondiet. Pria
dan wanita tampaknya tidak memiliki perbedaan yang signifikan dalam
bioavailabilitas vitamin K (6,7,11,12,14), sedangkan usia mungkin
merupakan faktor nondiet yang mempengaruhi respon (7,34). Dalam 2
penelitian residensial (7,34), nilai AUC phylloquinone plasma setelah
makanan yang diperkaya secara signifikan lebih tinggi pada orang
dewasa yang lebih tua dibandingkan dengan orang dewasa yang lebih
muda, namun efek usia ini menghilang ketika konsentrasi
phylloquinone plasma disesuaikan dengan konsentrasi TG yang lebih
tinggi pada orang yang lebih tua (7) . Tidak ada perbedaan antara orang
dewasa yang lebih muda dan lebih tua yang terlihat dalam respon
penanda fungsional persen ucOC terhadap intervensi pola makan (34).
Kisaran besar bioavailabilitas phylloquinone dari kangkung berlabel
isotop 1-14% (CV 100%) diharapkan mencerminkan variasi antarindividu
dalam kemampuan mencerna matriks tanaman (14). Di sisi lain, AUC
pelacak murni13Phylloquinone berlabel C juga menunjukkan variabilitas
yang tinggi
diambil dengan makanan standar yang sama (12). Kisaran
bioavailabilitas yang dilaporkan sebesar 2–26% untuk penyerapan
cincin bebas-D4berlabel phylloquinone sulit untuk ditafsirkan
karena rendahnya bioavailabilitas dalam penelitian ini yang
mungkin mencerminkan bentuk dosis yang diberikan atau tidak
adanya makanan uji (11). Belum ada penelitian yang meneliti
sumber variabilitas nondiet dalam respons terhadap asupan MK.
Shea dkk. (43) baru-baru ini melaporkan bahwa status vitamin K,
yang diperkirakan berdasarkan phylloquinone plasma dan persen
ucOC serum, tidak diwariskan secara signifikan tetapi dikaitkan
dengan faktor nongenetik, seperti TG, usia, dan status merokok.
Namun, hingga saat ini, hanya ada sedikit penelitian yang secara
sistematis mengeksplorasi hubungan antara polimorfisme genetik
individu dan ukuran biokimia status vitamin K.
Pengaruh polimorfisme apo E pada
metabolisme vitamin K
ApoE muncul sebagai 3 isoform (apoE2, E3, dan E4) yang berbeda
berdasarkan substitusi asam amino tunggal pada posisi 112 dan
158. Frekuensi alel dalam populasi adalah 60–70% untuk APOE3,15–
20% untukAPOE4,dan 5–10% untukAPOE2.
Variasi genetik diAPOEdiketahui mempengaruhi transportasi
lipoprotein dan serapan seluler baik in vivo dan in vitro.
Menggunakan laju penghilangan CR berlabel retinil ester sebagai
penanda TRL yang diturunkan dari usus, Weintraub et al. (44)
melaporkan bahwa tingkat pembersihan dari cepat ke lambat
mengikuti urutan alelE4 > E3 > E2dan yang lainnya telah
melaporkan penundaan izin masukE2pembawa (45,46). Asosiasi
denganAPOEgenotipe telah dilaporkan untuk konsentrasi
phylloquinone endogen dan persen penanda fungsional ucOC,
tetapi hasilnya kurang konsensus. Sebuah penelitian pada pasien
ginjal yang menjalani hemodialisis pemeliharaan melaporkan
bahwa phylloquinone plasma berhubungan denganAPOEgenotipe
dalam urutanE2 > E3 > E4 (47). Ini akan menjadi urutan yang
diprediksi jika phylloquinone puasa hanya bergantung pada tingkat
pembersihan TRL yang berasal dari usus. Sebuah penelitian
selanjutnya pada populasi pasien hemodialisis yang jauh lebih
besar tidak menunjukkan ketergantungan konsentrasi
phylloquinone puasa padaAPOEfenotipe, meskipun pasien dengan
APOE4alel memiliki persentase ucOC dalam sirkulasi yang jauh
lebih tinggi, menunjukkan status vitamin K pada tulang yang lebih
rendah (48).
Studi untuk mengetahui apakahAPOE-Hubungan vitamin K yang ada pada
populasi sehat juga terbukti kontradiktif. Dalam sebuah penelitian terhadap
orang dewasa lanjut usia yang sehat yang tinggal di Inggris atau Cina, Yan et
al. (49) melaporkan bahwa peserta dari Inggris dengan APOE4alel (E3/4 +
E4/4)memiliki konsentrasi phylloquinone puasa yang jauh lebih tinggi
dibandingkan dengan keduanyaE2/3 atau E3/3genotipe. Peserta Tiongkok
denganAPOE4juga menunjukkan tingkat ucOC yang jauh lebih rendah
(disesuaikan dengan total osteokalsin) dibandingkan mereka yang memiliki
keduanyaE2/3 atau E3/3,menunjukkan bioavailabilitas vitamin K yang lebih
tinggi untuk tulangAPOE4peserta (49). Temuan yang berlawanan dengan
penelitian Inggris-Cina (49) baru-baru ini dilaporkan dalam penelitian di AS
terhadap populasi yang lebih tua, terutama Kaukasia, di mana individu
dengan penyakitAPOE2/3 genotipe memiliki konsentrasi serum phylloquinone
yang lebih tinggi
dibandingkan dengan genotipe lain (50). Dalam penelitian ini,
tidak ada hubunganAPOEpolimorfisme dengan persen ucOC
(50).
Genotipe APOE dan pengiriman relatif vitamin K ke hati dan
tulang.Berdasarkan hubungan puasa phylloquinone dengan
APOEgenotipe pada pasien hemodialisis, Kohlmeier et al.
(39,47) mendalilkan bahwaAPOEgenotipe merupakan penentu
signifikan ketersediaan vitamin K untuk jaringan ekstrahepatik
seperti tulang. Dasar dari hipotesis ini adalah bahwa
pengiriman vitamin K ke tulang kurang efisien dibandingkan ke
hati, sebagaimana dibuktikan oleh fakta bahwa pada individu
sehat, protein koagulasi Gla hepatik sepenuhnya terdistribusi.
G-terkarboksilasi, sedangkan protein tulang Gla seperti
osteokalsin hanya sebagianG-terkarboksilasi. Hal ini
menunjukkan bahwa hati dan tulang mungkin bersaing untuk
mendapatkan jumlah vitamin K yang beredar yang dibawa oleh
lipoprotein. Postulat aslinya (39,47) adalah jikaAPOE4alel
mendorong penyerapan TRL-vitamin K di hati lebih cepat,
mungkin ada efek yang lebih kecil pada pengiriman dan oleh
karena itu ketersediaan vitamin K ke tulang, dengan efek
berlawanan padaAPOE2alel. Pada tingkat sel, terdapat bukti in
vitro bahwa apoE4 adalah isoform yang paling efektif dalam
merangsang [3Penyerapan TRL berlabel H]-phylloquinone ke
dalam osteoblas (33) dan kerusakan pengikatan apoE2 ke LDLR
telah dijelaskan dengan baik (51,52).
Hipotesis bahwaAPOE4genotipe mempercepat penyerapan
phylloquinone di hati didasarkan pada 2 asumsi, pertama
bahwa retinil ester adalah penanda TRL yang diturunkan dari
usus dan kedua bahwa konsentrasi phylloquinone saat puasa
hanya mencerminkan laju pembersihan TRL yang diturunkan
dari usus. Kedua asumsi ini patut dipertanyakan. Spesifisitas
tes pemuatan lemak vitamin A untuk mengukur pembersihan
TRL yang berasal dari usus (44) telah dipertanyakan, karena
seiring dengan berkembangnya lipemia postprandial,
peningkatan proporsi retinil ester dibawa oleh LDL (22).
Perpindahan serupa sebesar 30-40% phylloquinone yang
bersirkulasi ke LDL dan HDL juga terlihat pada fase
postprandial selanjutnya (16,21). Lebih jauh lagi, ketika apoB-48
dan apoB-100 digunakan sebagai penanda yang lebih spesifik
dari TRL yang berasal dari usus dan hati (Gambar. 1 dan 2),
Bergeron dan Havel (53) menemukan bahwa alih-alih
meningkatkan pembersihan CM, CR, dan VLDL,APOE4alel
mengganggu pembersihannya.
Beberapa penyelidik juga telah berusaha mencari tahu
apakah APOEpolimorfisme mempengaruhi kebutuhan dosis
antagonis vitamin K. Hipotesis kerja utama adalah jikaAPOE4
alel meningkatkan serapan vitamin K di hati (39,47), dosis
warfarin diharapkan lebih tinggi untukAPOE4pembawa
dibandingkan genotipe lainnya. Hasilnya beragam dan
seringkali bergantung pada populasi. Untuk APOE4alel,
beberapa penelitian menunjukkan peningkatan kebutuhan
dosis warfarin yang diharapkan (54,55), namun penelitian lain
menunjukkan kebutuhan yang lebih rendah (56,57). Untuk
APOE2alel, kebutuhan dosis warfarin yang lebih rendah telah
dilaporkan (58). Biasanya kontribusi dariAPOEpersyaratan dosis
genotipe terhadap warfarin kecil.
Metabolisme dan kebutuhan vitamin K 187
 Singkatnya, hasil dari efekAPOEgenotipe pada metabolisme
vitamin K menunjukkan bahwa hipotesis mekanisme yang
bergantung pada apoE yang menyebabkan hati dan tulang
bersaing satu sama lain untuk mendapatkan vitamin K yang
bersirkulasi terlalu sederhana. Yang perlu diperhatikan adalah bukti
yang bertentangan bahwa individu denganAPOE4alel memiliki
konsentrasi phylloquinone terendah (47) atau tertinggi (49).
Masalah penafsiran lainnya adalah efek dariAPOE4alel pada
pembersihan TRL yang diturunkan dari usus itu sendiri
bertentangan, bisa dipercepat (44) atau tertunda (53) sesuai
dengan cara pengukurannya. Asosiasi dariAPOE genotipe dengan
penanda fungsional seperti persen ucOC juga tidak konsisten.
Apapun peran modulasi apoE dalam pengiriman dan penyerapan
oleh tulang, beberapa penelitian telah menunjukkan korelasi antara
konsentrasi phylloquinone (59), MK-7 (41), dan TG (39,47) yang
bersirkulasi dan G-status karboksilasi osteokalsin. Meskipun studi
populasi yang lebih besar dapat membantu untuk memperjelas
pengaruh genetik apoE pada metabolisme vitamin K, studi rinci
yang mengukur pembersihan phylloquinone yang terikat TRL
dengan cara yang sama seperti yang telah dilakukan untuk vitamin
A juga diperlukan.
Interkonversi phylloquinone menjadi MK-4
Komplikasi potensial dari pertimbangan hubungan
metabolisme vitamin K dengan kebutuhan manusia adalah
jalur dimana phylloquinone dapat diubah dalam tubuh menjadi
MK-4. Meskipun keberadaan jalur ini telah diketahui sejak
tahun 1950an, biokimia dari transformasi ini masih sulit
dipahami. Kemajuan baru-baru ini adalah identifikasi
preniltransferase manusia baru (UBIAD1) yang Nakagawa dkk.
(60) mengusulkan tidak hanya mengkatalisis prenilasi
prekursor menadione ke MK-4 yang telah dijelaskan dengan
baik tetapi mungkin juga bertanggung jawab atas pembelahan
rantai samping awal phylloquinone atau MK lainnya. Sebelum
UBIAD1 terlibat dalam interkonversi ini, Thijssen dkk. (61) telah
menyajikan bukti bahwa menadione adalah metabolit fisiologis
manusia yang dapat diukur dalam urin. Ekskresi menadione
setiap hari berada pada urutan 5Mg, tapi ini meningkat ketika
dosis eksogen phylloquinone, MK-7, atau MK-4 diberikan
melalui rute oral tetapi tidak ketika diberikan melalui rute sc,
meskipun rute sc telah dilepaskan secara efisien ke dalam
kompartemen plasma. Sebelumnya telah ditunjukkan bahwa
konversi phylloquinone menjadi MK-4 dapat terjadi pada tikus
bebas kuman; Hal ini bersamaan dengan temuan manusia
mengenai ketergantungan pada rute oral dan kemunculan
menadione yang cepat dalam urin menunjukkan kemungkinan
bahwa pelepasan menadione mungkin terjadi selama
penyerapan usus di dalam enterosit (61). Tingkat konversi
menjadi MK-4 diperkirakan berkisar antara 5 hingga 25% dari
phylloquinone yang tertelan. Jika hal ini benar, jelas akan
berdampak pada pemahaman kita saat ini mengenai
kebutuhan manusia akan phylloquinone, yang sampai saat ini
selalu dipertimbangkan secara independen dari kemungkinan
konversi menjadi MK-4. Hal yang sama berlaku untuk MK
seperti MK-7, yang juga terbukti melepaskan menadione urin
(61).
188 Shearer dkk.
Siklus vitamin K-epoksida
Siklus vitamin K-epoksida sangat penting baik untuk fungsi
vitamin K maupun untuk konservasi simpanan vitamin K di sel
mikrosomal. Siklus ini mencakup glutamilG-langkah
karboksilasi protein yang bergantung pada vitamin K dan
pemulihan kofaktor vitamin K kuinol yang dioksidasi menjadi
metabolit vitamin K epoksida sebagai konsekuensi dariG-
karboksilasi (62,63). Ini melibatkan 2 protein membran integral
utama:G-glutamil karboksilase (GGCX) dan vitamin K epoksida
reduktase (VKOR). Bukti menunjukkan bahwa kedua enzim ini
merupakan bagian dari mekanisme terpadu untuk oksidasi dan
reduksi vitamin K yang terikat membran secara efisien (64).
Dalam konteks nutrisi, fakta bahwa sel memiliki mesin untuk
mendaur ulang vitamin K yang dikonsumsi secara efisienG-
karboksilasi dapat dianggap sebagai jalur penyelamatan lokal
untuk mempertahankan simpanan vitamin K yang terbatas. Hal
ini diilustrasikan secara klinis pada bayi yang lahir dengan cacat
VKOR yang sering mengalami koagulopati parah dan/atau
cacat tulang (65).
Protein VKOR mengandung 163 residu asam amino, dimana
subunit 1 (VKORC1) penting untuk aktivitas enzimatik VKOR
(66). Beberapa polimorfisme umum telah dilaporkan dalam
VKORC1gen dan telah dikaitkan dengan variabilitas antar
individu dalam dosis warfarin (67). Demikian pula,GGCXgen
menunjukkan polimorfisme umum yang dikaitkan dengan
variabilitas dosis warfarin, meskipun datanya kurang konsisten
dibandingkan denganVKORC1 (68–70). Ini diasumsikan bahwa
VKORC1DanGGCXpolimorfisme yang dilaporkan
mempengaruhi daur ulang vitamin K di hati juga cenderung
memiliki efek paralel pada jaringan ekstrahepatik. Memang,
VKORC1polimorfisme telah dikaitkan dengan risiko penyakit
pembuluh darah dan penanda fungsional vitamin K persen
ucOC dalam kohort Cina (71). ItuGGCX rs699664 polimorfisme
nukleotida tunggal yang menyebabkan penggantian nukleotida
tunggal glutamin menjadi arginin tidak terkait dengan
variabilitas warfarin tetapi telah diusulkan untuk meningkatkan
G-karboksilasi osteokalsin, menghasilkan BMD yang lebih
tinggi (72). Dalam sebuah penelitian terhadap lansia yang
tinggal di komunitas yang berpartisipasi dalam uji klinis acak
vitamin K, terdapat hubungan cross-sectional yang signifikan
antara ukuran status vitamin K (phylloquinone plasma dan/atau
persen ucOC) dan polimorfisme keduanya.VKORC1Dan GGCX (
73). Namun, tidak ada efek genotipe yang terdeteksi pada
respons terhadap suplementasi phylloquinone selama 3 tahun.
Hal ini mungkin sebagian merupakan konsekuensi dari
kesehatan peserta penelitian secara keseluruhan dan, oleh
karena itu, kurangnya respons fenotipik, yang merupakan
fenomena umum dalam uji klinis acak (74).
Katabolisme vitamin K
Manusia mengeluarkan phylloquinone dan MK melalui jalur degradasi
umum dimana rantai samping poliisoprenoid pertama-tama disingkat
menjadi 2 metabolit asam karboksilat utama dengan rantai samping 7
dan 5 karbon, masing-masing; metabolitnya kemudian terkonjugasi,
terutama dengan asam glukuronat, dan diekskresikan melalui empedu
dan urin (75,76). Secara enzimologis
Rincian jalur biokimia belum dipelajari secara rinci, namun dengan
analogi dengan isoprenoid serupa, rantai samping diperkirakan
dimetabolisme secara awal.v-hidroksilasi diikuti oleh pemendekan
rantai samping yang progresif melalui B-jalur oksidasi (76). Baru-
baru ini, pencarian polimorfisme genetik sitokrom P450 yang
mungkin mempengaruhi dosis warfarin mengarah pada penemuan
varian DNA (rs2108622; V433M) dari sitokrom P450 4F2 (CYP4F2)
yang menyebabkan peningkatan kebutuhan dosis warfarin pada
kelompok pasien Eropa-Amerika (77). Dalam hal respon dosis,
pasien dengan 2 alel TT memerlukan ~1 mg/hari lebih banyak
warfarin dibandingkan pasien dengan 2 alel CC (77). Berdasarkan
pengetahuan bahwa CYP4F2 berpartisipasi dalamv-hidroksilasi
tokoferol, Caldwell dkk. (77) berspekulasi bahwa CYP4F2 mungkin
juga menghidroksilasi rantai samping isoprenoid vitamin K.
Dukungan untuk hipotesis ini kemudian diperoleh oleh kelompok
Alan Rettie, yang menunjukkan bahwa CYP4F2 rekombinan dapat
mengkatalisis konversi phylloquinone menjadi metabolit
teroksidasi baru yang sementara diidentifikasi sebagai metabolit
sebelumnya. diprediksiv-produk hidroksilasi phylloquinone (78).
Signifikansi polimorfisme V433M ditunjukkan oleh temuan bahwa
mikrosom hati manusia yang diperoleh dari pembawa varian ini
memiliki penurunan kemampuan untuk mengoksidasi
phylloquinone dan menurunkan konsentrasi protein CYP4F2 (78).
Alasan mengapa operator tersebut CYP4F2Oleh karena itu, alel
V433M memerlukan dosis warfarin yang lebih tinggi dapat
dijelaskan dengan menggunakan kapasitasnya yang lebih rendah
untuk memetabolisme vitamin K, sehingga diduga menyebabkan
konsentrasi di hati lebih tinggi. Meskipun belum ada bukti
langsung, salah satu hasil prediksi yang relevan dengan kebutuhan
manusia adalah bahwa pembawa varian V433M ini harus
memerlukan asupan vitamin K yang lebih rendah dibandingkan
mereka yang bukan pembawa virus untuk mempertahankan status
vitamin K yang setara. Salah satu dampak demografis yang
mungkin terjadi dari polimorfisme ini terhadap kebutuhan vitamin
K adalah frekuensi alel minornyaCYP4F2~30% pada orang kulit
putih dan Asia tetapi hanya 7% pada orang kulit hitam (77).
Salah satu ciri penting metabolisme vitamin K dibandingkan
dengan vitamin larut lemak lainnya adalah bentuk makanan yang
paling melimpah, phylloquinone, tidak tertahan dengan baik di
dalam tubuh. Meskipun datanya terbatas, penelitian awal dengan [3
Phylloquinone berlabel H] menunjukkan hal ituw60–70% dosis
dalam kisaran 45–1000Mg phylloquinone diekskresikan dalam
waktu 5 hari (15). Kehilangan yang tinggi ini mungkin memberi arti
penting pada gen sepertiCYP4F2yang mempengaruhi kemampuan
hati untuk mengkatalisis sintesis awalv-produk hidroksilasi pada
jalur katabolik. Perkembangan metode terbaru untuk mengukur
konsentrasi endogen metabolit urin ini telah memungkinkan
pengukurannya dalam koleksi 24 jam sebagai respons terhadap
berbagai asupan diet phylloquinone di lingkungan perumahan
yang dikontrol pola makannya (79). Hasil penelitian menunjukkan
bahwa keluaran urin metabolit vitamin K menurun secara signifikan
w20% selama 15 hari pembatasan diet (11Mg/hari) dan meningkat
pesat pada diet kenyang (206 Mg/d). Keuntungan potensial dari
pengukuran ekskresi urin adalah bahwa jalur katabolik umum
terjadi pada semua vitamin K sehingga ekskresi 2 metabolit
terminal mewakili
pergantian dan hilangnya total kumpulan vitamin K dalam tubuh (79).
Dengan demikian, ini mewakili biomarker global metabolisme vitamin K
dengan peringatan bahwa sebagian besar vitamin K dari makanan
diekskresikan melalui empedu (15).
Sindrom defisiensi nutrisi dan kebutuhan
manusia
Meskipun banyak upaya dalam beberapa tahun terakhir untuk
menunjukkan peran pencegahan penyakit dari sejumlah besar protein
Gla yang ada dalam tubuh manusia, satu-satunya hasil penyakit yang
menjadi perhatian klinis yang dapat ditunjukkan secara khusus
berhubungan dengan kekurangan nutrisi vitamin K pada manusia. jika
tidak, individu yang sehat terjadi pada awal masa bayi. Ini adalah
kelainan perdarahan yang sebelumnya dikenal sebagai penyakit
hemoragik pada bayi baru lahir dan sekarang berganti nama menjadi
VKDB (80). Mungkin pada definisi kondisi yang disebabkan oleh
defisiensi akut ini perlu ditambahkan kasus defisiensi vitamin K yang
parah pada ibu selama kehamilan, yang jarang terjadi namun saat ini
cukup banyak ditandai dengan baik, yang mengakibatkan bayi
dilahirkan dengan kondisi yang dikenal sebagai chondrodysplasia
punctata (81,82 ). Yang kurang jelas adalah hubungan status vitamin K
dengan penyakit kronis seperti osteoporosis dan penyakit
kardiovaskular dimana penelitian vitamin K masing-masing berpusat
pada kemungkinan peran kesehatan dari osteocalcin dan MGP (31).
Baru-baru ini, terdapat ketertarikan pada kemungkinan peran status
osteokalsin dan vitamin K dalam homeostasis glukosa (31).
Defisiensi vitamin K mengalami pendarahan pada awal masa bayi
Terdapat rentang waktu yang sempit sejak lahir hingga usia 6 bulan
ketika bayi manusia dihadapkan pada risiko perdarahan yang kecil
namun berpotensi mengancam nyawa (80). Pada VKDB dengan onset
lambat, dengan puncak kejadian antara 3 dan 8 minggu, bayi biasanya
mengalami perdarahan intrakranial, yang dapat mengakibatkan
kematian atau kerusakan neurologis permanen. Risiko gizi terbesar
terjadi pada bayi yang mendapat ASI eksklusif. Greer dkk. (83)
mengukur asupan phylloquinone dalam kohort bayi yang diberi ASI
eksklusif di Amerika Utara selama 3 periode 24 jam berturut-turut pada
2, 12, dan 26 minggu dan melaporkan asupan harian rata-rata 0,55,
0,74, dan 0,56Mg, masing-masing, dan berkisar antara 0,1 hingga 2,1M
G. Jika dinyatakan per kilogram berat badan, rata-rata asupan harian
pada minggu ke-6 dan ke-12 adalah 9,3 dan 8,3Mg/kg, masing-masing,
yang mewakili sekitar sepersepuluh dari asupan orang dewasa sehat.
Bayi yang diberi susu formula terlindungi dari VKDB, karena kandungan
phylloquinone dalam susu formula biasanya 50 kali lipat lebih tinggi
dibandingkan ASI, sehingga memberikan rata-rata asupan harian
phylloquinone.w50 Mg phylloquinone (83). Greer dkk. (83) menemukan
bahwa perbedaan besar dalam asupan tercermin dalam phylloquinone
plasma, dengan konsentrasi rata-rata berkisar antara 0,29 hingga 0,53
nmol/L (0,13-0,24Mg/L) pada bayi yang diberi ASI dan 9,8 hingga 13,3
nmol/L (4,4–6,0Mg/L) pada bayi yang diberi susu formula. Walaupun
asupan phylloquinone yang umumnya rendah dan disesuaikan dengan
berat badan pada bayi yang diberi ASI menyebabkan prevalensi
VKDB yang jauh lebih tinggi pada bayi yang diberi ASI secara
berkelompok, pengetahuan tentang faktor pencetus yang memicu VKDB
pada masing-masing bayi masih kurang dipahami. Pada beberapa bayi,
patologi mendasar yang menyebabkan kolestasis dapat terjadi
Metabolisme dan kebutuhan vitamin K 189
malabsorpsi vitamin K dapat diidentifikasi, namun sebagian
besar tidak ditemukan faktor predisposisi (80).
Variasi geografis VKDB.Studi epidemiologi mengenai kejadian
VKDB tahap lanjut menunjukkan bahwa Tiongkok, Jepang, dan
negara-negara di Asia Tenggara seperti Thailand dan Vietnam
memiliki tingkat VKDB yang lebih tinggi dibandingkan negara lain
di dunia. Hal ini paling akurat dicontohkan dengan
membandingkan kejadian VKDB antara negara-negara yang telah
mempublikasikan data dari program pengawasan yang
representatif secara nasional seperti yang dilakukan di Inggris,
Belanda, Jerman, Swiss, Australia, Selandia Baru, dan Jepang (80). Di
negara lain seperti Thailand, Tiongkok, dan Vietnam, survei
regional juga menghasilkan data kejadian VKDB yang berharga.
Perlu kehati-hatian dalam membandingkan data kejadian karena
perbedaan metodologi dan definisi kasus. Jika kriteria
perbandingan internasional yang dapat diterima telah dipenuhi,
kejadian VKDB lanjut pada bayi yang tidak diberikan profilaksis
vitamin K telah terbukti menurun.w5 kasus/105kelahiran di negara-
negara Eropa Barat dibandingkan dengan 11 dan 72/105
kelahiran di Jepang dan Thailand, masing-masing (80).
Konsep kebutuhan vitamin K pada awal masa
bayi
AI untuk bayi usia 0–6 bulan didasarkan pada rata-rata asupan susu
harian sebesar 0,78 L dan rata-rata konsentrasi phylloquinone dalam ASI
sebesar 2,5Mgram/L (1). Ini memberikan AI 2.0Mg/d setelah
pembulatan. Kaitan lemah dalam perhitungan ini sebagai nilai AI yang
tepat terletak pada variasi yang cukup luas dalam konsentrasi
phylloquinone yang dilaporkan dalam ASI, dimana komponen terbesar
yang berkontribusi terhadap variabilitas kemungkinan besar disebabkan
oleh perbedaan metodologi daripada perbedaan antar populasi.
dipelajari. Oleh karena itu, data yang digunakan untuk penghitungan ini
(1) mencakup 4 penelitian individual dari 2 kelompok di AS, salah
satunya melaporkan konsentrasi rata-rata dalam ASI matur yang
berkisar antara 0,86 hingga 1,17Mg/hari (83), dan kelompok lain
melaporkan konsentrasi rata-rata yang jauh lebih tinggi dan berkisar
antara 2,31 hingga 3,15Mg/hari (84,85). Khususnya, kisaran nilai rata-
rata susu matang yang tidak tumpang tindih dan cukup ketat yang
dilaporkan oleh masing-masing laboratorium diperoleh dalam 4 titik
waktu serupa yang diambil dalam 6 bulan. Oleh karena itu, dengan
menggunakan nilai konsentrasi ASI yang lebih rendah, yang juga lebih
sesuai dengan nilai-nilai Eropa (86), perkiraan asupan vitamin K adalah w
0,5Mg/d dan menggunakan nilai yang lebih tinggi,w2.5Mg/d.
Secara umum disepakati bahwa status koagulasi vitamin K
pada bayi baru lahir yang sehat adalah rapuh. Kesimpulan ini
didasarkan pada analisis jaringan terhadap vitamin K dan uji
fungsional sensitif seperti PIVKA-II yang dapat mendeteksi
spesies faktor II yang mengalami undercarboxylated jauh
sebelum ada perubahan dalam uji koagulasi global seperti
waktu protrombin. Meskipun konsentrasi PIVKA-II yang
terdeteksi jarang terdeteksi pada orang dewasa yang sehat,
peningkatan konsentrasi cukup umum terjadi pada darah tali
pusat bayi baru lahir yang sehat. Prevalensi peningkatan
PIVKA-II dalam darah tali pusat bergantung pada sensitivitas
metode PIVKA-II dan populasi yang diteliti. Analisis dari
190 Shearer dkk.
Sampel darah yang dikumpulkan dari 693 pasangan tali pusat/ibu
di Thailand menunjukkan bahwa prevalensi PIVKA-II yang
terdeteksi pada sampel tali pusat adalah 16%, dimana 1,5%
diantaranya memiliki tingkat PIVKA-II yang diperkirakan
berhubungan dengan perpanjangan tali pusat yang signifikan
secara klinis. waktu protrombin (87). Menariknya, 12% ibu memiliki
PIVKA-II yang terdeteksi, namun tidak ada hubungan antara
keberadaan PIVKA-II pada bayi dan ibu (87). Dalam penelitian yang
sama di Thailand, bayi yang dikategorikan berisiko tinggi
berdasarkan berat lahir dan jenis persalinan memiliki median
konsentrasi PIVKA-II terdeteksi yang lebih tinggi dibandingkan bayi
yang dikategorikan risiko normal serta prevalensi konsentrasi
PIVKA-II yang lebih tinggi yang dianggap relevan secara klinis ( 87).
Analisis asupan makanan vitamin K pada subkelompok 106 ibu
menunjukkan bahwa ibu-ibu Thailand yang memiliki asupan
phylloquinone di bawah AS. AI untuk kehamilan (<90Mg/hari)
memiliki prevalensi defisiensi vitamin K subklinis fungsional yang
lebih tinggi yang diukur dengan PIVKA-II yang terdeteksi
dibandingkan ibu dengan asupan yang cukup (18,8 vs. 3,3%).
Median asupan phylloquinone pada ibu di Thailand yang diukur
dengan FFQ adalah 241Mg/hari dan sebanding dengan asupan
yang dilaporkan sebelumnya di AS dan Eropa (4).
Faktor risiko metabolik pada awal masa bayi.Konsentrasi
phylloquinone dalam darah tali pusat <0,1 nmol/L (<50 ng/L)
dan umumnya terlalu rendah untuk diukur secara akurat.
Namun, fakta bahwa rata-rata gradien konsentrasi
phylloquinone pada tali pusat ibu/bayi baru lahir berada dalam
kisaran 20:1 hingga 40:1 telah mengarah pada konsep
penghalang plasenta terhadap phylloquinone, yang cukup
tidak responsif terhadap suplementasi vitamin K ibu (17 ).
Informasi mengenai simpanan vitamin K di hati pada janin dan
bayi masih terbatas, namun perbedaan antara konsentrasi vitamin
K pada janin/neonatal dan orang dewasa jauh lebih kecil
dibandingkan dengan perbedaan 20 hingga 40 kali lipat antara
konsentrasi dalam darah. Dalam penelitian terbesar (88), median
konsentrasi phylloquinone di hati pada bayi cukup bulan adalah 2,2
pmol/g dibandingkan dengan median 12 pmol/g pada orang
dewasa. Konsentrasi dariw2-4 pmol/g terdeteksi pada usia
kehamilan 10 minggu, menunjukkan bahwa konsep penghalang
plasenta untuk phylloquinone mungkin berlebihan. Perbedaan
utama antara cadangan hati janin/neonatal dan orang dewasa
adalah bahwa MK rantai panjang (terutama MK 7-13) merupakan
mayoritas cadangan orang dewasa (w90%), jumlah tersebut tidak
ada, atau sangat sedikit, saat lahir dan berkembang secara
perlahan selama beberapa minggu (17). Penumpukan MK hati yang
lambat ini konsisten dengan kolonisasi usus neonatal oleh bakteri
penghasil MK, meskipun beberapa kontribusi makanan tidak dapat
dikesampingkan. Implikasi bahwa cadangan MK yang rendah di
hati mungkin menjadi faktor penyebab utama rapuhnya status
vitamin K neonatal adalah hal yang menarik tetapi saat ini tidak ada
bukti kuat.
Profilaksis vitamin K untuk bayi baru lahir.American Academy of
Pediatrics telah merekomendasikan pemberian parenteral dari
tumbuhan alami berupa phylloquinone untuk pencegahan VKDB
sejak tahun 1961 (89). Sebelum tahun 1961, satu-satunya
senyawa vitamin K yang tersedia untuk profilaksis vitamin K merupakan
turunan menadione yang larut dalam air yang dalam dosis besar atau
dalam kondisi keturunan tertentu terbukti berhubungan dengan anemia
hemolitik, hiperbilirubinemia, dan kernikterus (89). Tidak ada toksisitas
yang ditemukan untuk phylloquinone yang terjadi secara alami.
Penerapan profilaksis vitamin K secara rutin pada semua bayi baru lahir
memiliki sejarah yang tidak menentu (di beberapa negara lebih banyak
dibandingkan negara lain) yang mencakup masalah toksisitas turunan
menadione, ketidaktahuan akan kejadian VKDB yang mengarah pada
keyakinan bahwa profilaksis tidak diperlukan, dan konsekuensi
selanjutnya. kekhawatiran yang tidak berdasar mengenai hubungan
antara profilaksis phylloquinone intramuskular dan kanker anak di
kemudian hari (90).
Dalam 20 tahun terakhir, dan terutama dengan data
kejadian yang dikumpulkan dari surveilans aktif VKDB, terdapat
konsensus yang berkembang bahwa profilaksis vitamin K
diperlukan untuk semua bayi baru lahir. Konsensus ini berlaku
baik di negara maju maupun berkembang dan diperkuat oleh
kesimpulan komite ahli (91). Namun, masih terdapat
kekurangan konsensus mengenai rejimen dosis yang paling
efektif yang akan melindungi hampir semua bayi dari VKDB.
Secara umum disepakati bahwa injeksi 0,5-1,0 mg
phylloquinone (phytomenadione, fitonadione) memberikan
perlindungan terbaik terhadap VKDB lanjut, mungkin karena
otot bertindak sebagai depot dimana vitamin lipofilik keluar
secara perlahan selama beberapa minggu (92). Suntikan im
adalah cara yang paling umum dilakukan di AS, dan di banyak
negara bagian seperti New York, profilaksis im wajib dilakukan
(93). Di negara lain seperti Jerman dan Belanda, rezim lisan
lebih populer. Di Inggris, pilihan rezim profilaksis dibuat secara
lokal dan digambarkan sebagai sebuah kekacauan (94). Di
Inggris, terdapat juga perbedaan antar wilayah, dimana
wilayah timur laut baru-baru ini menerapkan kebijakan oral
katabolisme vitamin K. Meskipun terdapat perkembangan yang
menarik, kesenjangan pengetahuan mengenai metabolisme dan
fungsi vitamin K menghambat kemampuan untuk menetapkan
rekomendasi diet optimal untuk vitamin K.
Untuk menetapkan kebutuhan vitamin K dalam makanan, penting
untuk memiliki biomarker atau titik akhir klinis yang mencerminkan
konsekuensi kecukupan vitamin K. Jika dibandingkan secara global,
rekomendasi diet untuk vitamin K memiliki kisaran 2 kali lipat pada
orang dewasa (Tabel 1). Kisaran ini mencerminkan kurangnya
konsensus mengenai titik akhir atau biomarker kecukupan yang sesuai
untuk dijadikan dasar rekomendasi.
Peran vitamin K yang paling dipahami adalah sebagai kofaktor
enzim. Namun, asupan makanan phylloquinone diperlukan secara
penuh atau optimalG-karboksilasi protein Gla koagulasi atau
ekstrahepatik, masing-masing, belum ditentukan. Protein koagulasi
adalah protein Gla dengan karakteristik terbaik, dan meskipun
kejadian hemoragik merupakan tanda klasik dari defisiensi vitamin
K, defisiensi vitamin K sangat jarang terjadi pada populasi orang
dewasa (1). Selain itu, pengukuran koagulasi merupakan
pengukuran status vitamin K yang tidak sensitif dan memiliki nilai
terbatas dalam menetapkan rekomendasi diet (98). Meskipun
demikian, upaya pertama untuk menetapkan kebutuhan diet
didasarkan pada jumlah vitamin K yang diperlukan untuk
memulihkan koagulasi abnormal pada pasien pria lanjut usia yang
dirawat di rumah sakit (99). Hal ini memunculkan perkiraan awal
sebesar 0,75–1,0Mg/(kg $d),
Tabel 1. Referensi Diet Asupan vitamin K pada orang dewasa1
Asupan Referensi Diet (Mg/h,
kecuali dinyatakan lain) 19–
Negara 50 tahun [51 tahun
Inggris

yang mencakup dosis oral 1 mg saat lahir diikuti dengan dosis Wanita 1Mg/(kg$d) 1Mg/(kg$d)
harian 50 mg.Mg phylloquinone selama 3 bulan (95). Laki-laki 1Mg/(kg$d) 1Mg/(kg$d)
SIAPA/ Bosnia/

Kekhawatiran potensial lainnya dari beberapa rejimen Herzegovina/Polandia

Wanita 55 55
profilaksis, yang khususnya berlaku pada bayi prematur,
Laki-laki 65 65
adalah konsentrasi jaringan suprafisiologis yang sangat tinggi Belgium
sehingga serum dapat mencapai 100 kali lipat lebih tinggi dari Wanita 50–70 50–70
biasanya (96). Sebuah studi baru-baru ini memberikan bukti Laki-laki 50–70 50–70
bahwa kombinasi peningkatan konsentrasi vitamin K epoksida Selandia Baru/Australia
Wanita 60 60
serum dengan peningkatan ekskresi proporsional dari
Laki-laki 70 70
metabolit urin rantai samping 7-karbon bersama-sama dapat Jepang
mengindikasikan kelebihan metabolik dari daur ulang vitamin Wanita 60, 652 65
K dan jalur katabolik (97). Ini adalah contoh bagaimana Laki-laki 70 70
pengukuran spesifik metabolit vitamin K dapat membantu Jerman/Swiss/
Austria
menetapkan pedoman dosis optimal untuk pencegahan VKDB.
Wanita 60 65
Laki-laki 70 80
Konsep kebutuhan vitamin K pada orang dewasa Kroasia
Sebagaimana diulas di bagian lain dalam buku ini, vitamin K Wanita 65 65
merupakan faktor yang muncul dalam regulasi kalsifikasi di Laki-laki 65 65
AS/Kanada/
banyak jaringan, termasuk dinding pembuluh darah dan tulang
Montenegro/Albania
rawan (31), dan identifikasi terbaru dari enzim baru (UBIAD1) Wanita 90 90
yang terlibat dalam metabolisme vitamin K memberikan bukti Laki-laki 120 120
untuk hal ini. potensi peran fisiologis baru untuk vitamin K (60). 1Nilai dari database Mikronutrien Eurreca (109).
Enzim lain (CYP4F2) mungkin berperan dalam mengatur laju 260Mg/d untuk wanita, berusia 19–29 tahun, dan 65 tahunMg/hari untuk wanita $30 tahun (110).

Metabolisme dan kebutuhan vitamin K 191

yang di AS direvisi pada pertengahan tahun 1980an menjadi 75 hingga 90Mg/
d untuk wanita dan pria, masing-masing.
Dalam 2 dekade terakhir, terdapat peningkatan minat
terhadap protein Gla pada tulang, khususnya osteokalsin. Ada
banyak kontroversi mengenai peran vitamin K dalam
kesehatan tulang, karena asupan vitamin K dari makanan, dan
perubahan biomarker status vitamin K, merupakan indikasi
pola makan dan gaya hidup sehat (100). Studi observasional
yang melaporkan hubungan antara vitamin K dan kesehatan
tulang tidak mampu mengisolasi pengaruh vitamin K dari pola
makan sehat (101,102). Evaluasi kritis terhadap uji klinis acak,
sebagaimana diulas di bagian lain dalam buku ini, tidak
mendukung penggunaan hasil tulang, termasuk persen ucOC,
sebagai ukuran fisiologis yang dapat digunakan untuk
memperoleh kebutuhan vitamin K dalam makanan.
Kini diketahui bahwa protein yang bergantung pada vitamin
K dan vitamin K mempunyai peran fisiologis potensial di luar
koagulasi dan metabolisme tulang (31). Peran regulasi yang
diduga meliputi: proses kalsifikasi di banyak jaringan (31),
enzim kunci yang terlibat dalam metabolisme sphingolipid
(103), metabolisme energi dan peradangan (31), dan
pencegahan cedera oksidatif in vivo (104). Namun, peran
potensial vitamin K ini memerlukan konfirmasi dalam uji
respons dosis terkontrol, dengan validasi biomarker atau titik
akhir klinis yang sesuai untuk menentukan kebutuhan vitamin
K untuk kesehatan yang optimal.
Dalam konteks ini, AI untuk vitamin K ditetapkan pada angka 90 Mg/
h untuk wanita dan 120Mg/d untuk pria di AS dan Kanada pada tahun
2001 dan didasarkan pada median asupan phylloquinone yang
diperkirakan dari survei nasional (1). Pentingnya MK terhadap
kecukupan tidak diketahui dan sampai saat ini belum dipertimbangkan
dalam membentuk rekomendasi diet. Sejauh mana produksi MK
endogen berkontribusi terhadap kebutuhan harian vitamin K tidak
diketahui (17,18). Defisiensi vitamin K subklinis, seperti yang ditunjukkan
oleh pengukuran biokimia sensitif terhadap status vitamin K, dapat
terjadi dalam beberapa hari dengan membatasi asupan makanan
phylloquinone tanpa disertai perubahan pada flora usus atau status MK,
yang menunjukkan bahwa MK tidak digunakan dalam jumlah yang
cukup. untuk mempertahankanG-karboksilasi semua protein yang
bergantung pada vitamin K (34.105.106).
Kesimpulan dan arah masa depan
Satu dekade setelah Dewan Pangan dan Gizi AS (1)
mempertimbangkan kebutuhan vitamin K, wajar jika kita bertanya
sejauh mana pengetahuan kita tentang konsep nutrisi dan
metabolisme vitamin K telah meningkat. Pada saat itu, belum ada
penelitian mengenai isotop stabil vitamin K dan pengetahuan kita
tentang bioavailabilitas masih buruk. Sejak itu, ada sejumlah
penelitian yang menggunakan metodologi isotop stabil untuk
menilai bioavailabilitas phylloquinone dalam keadaan bebasnya
dan, yang lebih penting, ketika dimasukkan ke dalam matriks
tanaman. Ini masih merupakan area yang sulit untuk diteliti karena
rendahnya konsentrasi jaringan dan beragamnya bentuk molekul.
Terdapat kebutuhan yang jelas akan teknik isotop stabil dengan
sensitivitas yang ditingkatkan untuk dapat menjawab banyak
pertanyaan yang belum terselesaikan. Sebuah ilustrasi yang bagus
tentang keterbatasan penggunaan vitamin K yang tidak berlabel
192 Shearer dkk.
terletak pada pengangkutan lipoprotein dan serapan seluler,
karena tidak mungkin membedakan antara vitamer yang berasal
dari pemberian dosis awal dari simpanan yang sudah ada di dalam
tubuh dan di kemudian hari asupan baru dari sumber makanan.
Masalah interpretasi potensial mencakup masalah yang terkait
dengan dosis nonfisiologis, bagaimana bolus yang diberikan dapat
ditukar dengan kelompok yang sudah ada sebelumnya, dan
ketidakmampuan untuk mendeteksi kejadian metabolik seperti
yang diketahui pada interkonversi phylloquinone menjadi MK-4.
Namun demikian, beberapa kemajuan telah dicapai dalam
menggambarkan ciri-ciri tertentu dari cara pengangkutan vitamin K
dalam darah, termasuk identifikasi kemungkinan cara pengambilan
sel oleh tulang dan reseptor yang terlibat. Namun, perbedaan
nyata terlihat pada transpor plasma dan laju pembersihan berbagai
bentuk molekul vitamin K dan hal ini memerlukan penyelidikan
lebih lanjut dengan teknik isotop stabil.
Area lain untuk penelitian di masa depan adalah bukti bahwa
polimorfisme atau haplotipe umum pada gen kunci tertentu berimplikasi
pada metabolisme vitamin K (misalnya,APOE, VKOR, CYP4F2) mungkin
mempengaruhi kebutuhan nutrisi. Sejauh ini, sebagian besar bukti tersebut
bersifat tidak langsung melalui dampak terhadap kebutuhan dosis warfarin
dan untuk beberapa hal (misalnya,APOE),datanya tidak konsisten dan
seringkali kontradiktif.
VKDB pada masa bayi masih menjadi penyebab utama
perdarahan intrakranial bahkan di negara-negara maju (107) dan
alasan mengapa prevalensinya lebih tinggi di negara-negara Asia
tertentu belum dapat diatasi. Apakah kerentanan terhadap VKDB
ini berhubungan dengan rendahnya dosis warfarin yang
dibutuhkan oleh orang-orang keturunan Asia dan rendahnya dosis
warfarin?VKOR haplotipe yang diidentifikasi dalam populasi ini
(108) layak untuk dieksplorasi lebih lanjut. Hampir terdapat
konsensus universal mengenai perlunya profilaksis vitamin K untuk
mencegah VKDB, namun di banyak negara metode profilaksis
vitamin K dilakukan secara serampangan. Efektivitas rejimen
profilaksis vitamin K harus didasarkan pada prinsip nutrisi yang
baik, menyeimbangkan dosis yang kurang dengan overdosis dan
harus menjadi bagian dari diskusi mengenai kebutuhan vitamin K.
Peran baru vitamin K dalam mengurangi risiko penyakit kronis
tertentu telah diusulkan sejak tahun 2001. Namun, kurangnya
biomarker atau titik akhir klinis yang sesuai terus membatasi
kemampuan untuk menentukan asupan vitamin K yang optimal untuk
orang dewasa. Demikian pula, seiring dengan diperolehnya
pengetahuan baru mengenai peran berbagai bentuk vitamin K, jelas
bahwa rekomendasi di masa depan perlu mempertimbangkan
perbedaan dalam bioavailabilitasnya. Penerapan teknologi isotop stabil
untuk studi masa depan mengenai bioavailabilitas relatif phylloquinone
dan MK akan menjadi sangat penting.
Ucapan Terima Kasih
Penulis mengucapkan terima kasih kepada Renata Gorska atas keahlian seninya
dalam mempersiapkan gambar-gambar tersebut. Semua penulis telah membaca
dan menyetujui naskah akhir.
Daftar pustaka
1. Badan Pangan dan Gizi. Institut Kedokteran. Asupan referensi makanan
untuk vitamin A, vitamin K, arsenik, boron, kromium, tembaga,
 yodium, besi, mangan, molibdenum, nikel, silikon, vanadium, dan
seng. Washington, DC: Pers Akademi Nasional; 2001.
2. Ji Y, Li X, Tso P. Penyerapan asam lemak usus. Agen Metab Endokr
Imununol Med Chem. 2009;9:60–73.
3. Holst B, Williamson G. Nutrisi dan fitokimia: dari bioavailabilitas
hingga bioefikasi di luar antioksidan. Opini Saat Ini Bioteknologi.
2008;19:73–82.
4. Booth SL, Suttie JW. Asupan makanan dan kecukupan vitamin K. J Nutr.
1998;128:785–8.
5. Gijsbers BL, Jie KS, Vermeer C. Pengaruh komposisi makanan terhadap
penyerapan vitamin K pada sukarelawan manusia. Br J Nutr. 1996;76:223–9.
6. Garber AK, Binkley NC, Krueger DC, Suttie JW. Perbandingan
bioavailabilitas phylloquinone dari sumber makanan atau suplemen
pada subjek manusia. J Nutrisi. 1999;129:1201–3.
7. Booth SL, Lichtenstein AH, Dallal GE. Penyerapan phylloquinone dari minyak
yang diperkaya phylloquinone lebih besar dibandingkan dari sayuran pada
pria dan wanita yang lebih muda dan lebih tua. J Nutrisi. 2002;132:2609–12.
8. Dolnikowski GG, Sun Z, Grusak MA, Peterson JW, Booth SL. Penentuan
vitamin K (phylloquinone) yang dideuterasi dengan HPLC dan GC/MS
dalam serum manusia setelah konsumsi brokoli berlabel deuterium. J
Nutr Biokimia. 2002;13:168–74.
9. Erkkilä AT, Lichtenstein AH, Dolnikowski GG, Grusak MA, Jalbert SM, Aquino KA,
Peterson JW, Booth SL. Transportasi plasma vitamin K pada pria menggunakan
sawi berlabel deuterium. Metabolisme. 2004;53:215–21.
10. Fu X, Peterson JW, Hdeib M, Booth SL, Grusak MA, Lichtenstein AH,
Dolnikowski GG. Pengukuran phylloquinone berlabel deuterium
dalam plasma dengan kromatografi cair kinerja tinggi/spektrometri
massa. Kimia Anal. 2009;81:5421–5.
11. Jones KS, Bluck LJ, Wang LY, Pengecut WA. Metode isotop stabil
untuk pengukuran kinetika dan penyerapan vitamin K1
(phylloquinone) secara simultan. Nutrisi Klin Eur J. 2008;62:1273–81.
12. Jones KS, Bluck LJ, Wang LY, Stephen AM, Prynne CJ, Pengecut WA.
Pengaruh makanan yang berbeda terhadap penyerapan phylloquinone
berlabel isotop stabil. Br J Nutr. 2009;102:1195–202.
13. Kurilich AC, Britz SJ, Clevidence BA, Novotny JA. Pelabelan isotop dan
kuantifikasi LC-APCI-MS untuk menyelidiki penyerapan karotenoid dan
phylloquinone dari kangkung (Brassica oleracea). J Kimia Makanan
Pertanian. 2003;51:4877–83.
14. Novotny JA, Kurilich AC, Britz SJ, Baer DJ, Clevidence BA. Penyerapan dan
kinetika vitamin K pada subjek manusia setelah konsumsi phylloquinone
berlabel 13 dari kangkung. Br J Nutr. 2010;104:858–62.
15. Shearer MJ, McBurney A, Barkhan P. Studi tentang penyerapan dan
metabolisme phylloquinone (vitamin K1) pada manusia. Vitamin Horm.
1974;32:513–42.
16. Schurgers LJ, Vermeer C. Jalur transportasi lipoprotein diferensial vitamin
K pada subjek sehat. Biochim Biophys Acta. 2002;1570:27–32.
17. Pencukur MJ. Metabolisme dan nutrisi vitamin K. Pendeta Darah 1992;6:
92–104.
18. Suttie JW. Pentingnya menaquinones dalam nutrisi manusia. Annu
Rev Nutr. 1995;15:399–417.
19. Blomstrand R, Forsgren L. Vitamin K1–3H pada manusia. Penyerapannya
di usus dan transportasi getah bening di saluran toraks. Int Z
Vitaminforsch. 1968;38:45–64.
20. Shearer MJ, Barkhan P, Webster GR. Penyerapan dan ekskresi dosis oral
vitamin K1 tritiated pada manusia. Br J Hematol. 1970;18:297–308.
21. Lamon-Fava S, Sadowski JA, Davidson KW, O'Brien ME, McNamara JR,
Schaefer EJ. Lipoprotein plasma sebagai pembawa phylloquinone
(vitamin K1) pada manusia. Apakah J Clin Nutr. 1998;67:1226–31.
22. Krasinski SD, Cohn JS, Russell RM, Schaefer EJ. Metabolisme vitamin A
plasma postprandial pada manusia: penilaian ulang penggunaan retinil
ester plasma sebagai penanda kilomikron yang berasal dari usus dan
sisa-sisanya. Metabolisme. 1990;39:357–65.
23. Meydani M, Cohn JS, Macauley JB, McNamara JR, Blumberg JB, Schaefer EJ.
Perubahan postprandial dalam konsentrasi plasma alfa dan gamma-tokoferol
pada subjek manusia yang diberi makanan kaya lemak yang dilengkapi
dengan vitamin yang larut dalam lemak. J Nutrisi. 1989;119:1252–8.
24.Koper IKLAN. Penyerapan sisa kilomikron di hati. J Lipid Res.
1997;38:2173–92.
25. Kockx M, Jessup W, Kritharides L. Regulasi sekresi apolipoprotein E
endogen oleh makrofag. Biol Vaskular Trombus Arterioskler.
2008;28:1060–7.
26. Ji ZS, Fazio S, Lee YL, Mahley RW. Peran penangkapan sekresi untuk
apolipoprotein E dalam sisa metabolisme lipoprotein yang melibatkan
proteoglikan heparan sulfat permukaan sel. J Biol Kimia. 1994;269:2764–72.
27. Shimano H, Namba Y, Ohsuga J, Kawamura M, Yamamoto K, Shimada
M, Gotoda T, Harada K, Yazaki Y, Yamada N. Proses penangkapan kembali
sekresi apolipoprotein E dalam pengambilan sisa kilomikron di hati pada tikus
transgenik. J Clin Investasikan. 1994;93:2215.
28. Mahley RW, Husain MM. Katabolisme sisa kilomikron dan
kilomikron. Opini Lipidol. 1991;2:170.
29. Shearer MJ, Barkhan P. Studi tentang metabolit phylloquinone
(vitamin K 1) dalam urin manusia. Biochim Biophys Acta. 1973;297:
300–12.
30. Shearer MJ, Mallinson CN, Webster GR, Barkhan P. Pembersihan dari
plasma dan ekskresi melalui urin, feses dan empedu dari dosis intravena
vitamin K 1 tritiated pada manusia. Br J Hematol. 1972;22:579–88.
31. Stan SL. Peran vitamin K di luar koagulasi. Annu Rev Nutr.
2009;29:89–110.
32. Cranenburg EC, Koos R, Schurgers LJ, Magdeleyns EJ, Schoonbrood TH,
Landewe RB, Brandenburg VM, Bekers O, Vermeer C. Karakterisasi dan
nilai diagnostik potensial spesies matriks Gla protein (MGP) yang
bersirkulasi. Trombus Paling Haemost. 2010;104:811–22.
33. Newman P, Bonello F, Wierzbicki AS, Lumb P, Savidge GF, Shearer MJ.
Penyerapan phylloquinone (vitamin K1) yang ditularkan melalui
lipoprotein oleh osteoblas dan sel mirip osteoblas: peran proteoglikan
heparan sulfat dan apolipoprotein E. J Bone Miner Res. 2002;17: 426–33.
34. Booth SL, O'Brien-Morse ME, Dallal GE, Davidson KW, Gundberg CM.
Respon status vitamin K terhadap asupan berbeda dan sumber makanan
kaya phylloquinone: perbandingan orang dewasa muda dan tua. Apakah
J Clin Nutr. 1999;70:368–77.
35. Niemeier A, Kassem M, Toedter K, Wendt D, Ruether W, Beisiegel U,
Heeren J. Ekspresi LRP1 oleh osteoblas manusia: suatu mekanisme
pengiriman lipoprotein dan vitamin K1 ke tulang. J Tulang Penambang
Res. 2005;20:283–93.
36. Hussain MM, Goldberg IJ, Weisgraber KH, Mahley RW, Innerarity TL.
Penyerapan kilomikron oleh hati, namun tidak oleh sumsum tulang,
dimodulasi oleh aktivitas lipoprotein lipase. Biol Vaskular Trombus
Arterioskler. 1997;17:1407–13.
37. Hussain MM, Mahley RW, Boyles JK, Fainaru M, Brecht WJ, Lindquist PA.
Pembersihan sisa kilomikron-kilomikron oleh hati dan sumsum tulang
pada kelinci. Faktor-faktor yang mengubah serapan spesifik jaringan. J
Biol Kimia. 1989;264:9571–82.
38. Hussain MM, Mahley RW, Boyles JK, Lindquist PA, Brecht WJ, Innerarity
TL. Metabolisme kilomikron. Penyerapan kilomikron oleh sumsum tulang
pada spesies hewan yang berbeda. J Biol Kimia. 1989;264:17931–8.
39. Kohlmeier M, Salomon A, Saupe J, Shearer MJ. Transportasi vitamin K ke
tulang pada manusia. J Nutrisi. 1996;126:S1192–6.
40. Niemeier A, Niedzielska D, Secer R, Schilling A, Merkel M, Enrich C, Rensen PC,
Heeren J. Penyerapan lipoprotein postprandial ke dalam tulang in vivo:
berdampak pada fungsi osteoblas. Tulang. 2008;43:230–7.
41. Schurgers LJ, Teunissen KJ, Hamulyak K, Knapen MH, Vik H, Vermeer C.
Suplemen makanan yang mengandung vitamin K: perbandingan vitamin
K1 sintetis dan menaquinone-7 yang diturunkan dari natto. Darah.
2007;109:3279–83.
42. Booth SL, Tucker KL, McKeown NM, Davidson KW, Dallal GE, Sadowski JA.
Hubungan antara asupan makanan dan konsentrasi plasma puasa
vitamin yang larut dalam lemak pada manusia. J Nutrisi. 1997;127: 587–
92.
43. Shea MK, Benjamin EJ, Dupuis J, Massaro JM, Jacques PF, D'Agostino RB
Sr, Ordovas JM, O'Donnell CJ, Dawson-Hughes B, Vasan RS, dkk. Korelasi
genetik dan non-genetik dari vitamin K dan D. Eur J Clin Nutr.
2009;63:458–64.
44. Weintraub MS, Eisenberg S, Breslow JL. Pembersihan lemak makanan
pada subjek normal diatur oleh variasi genetik dalam apolipoprotein E. J
Clin Invest. 1987;80:1571–7.
Metabolisme dan kebutuhan vitamin K 193
 45. Boerwinkle E, Brown S, Sharrett AR, Heiss G, Patsch W. Polimorfisme
Apolipoprotein E mempengaruhi retinil palmitat postprandial tetapi tidak pada
konsentrasi trigliserida. Apakah J Hum Genet. 1994;54:341–60.
46. Cortner JA, Coates PM, Le NA, Cryer DR, Ragni MC, Faulkner A,
Langer T. Kinetika pembersihan sisa kilomikron pada subjek normal
dan hiperlipoproteinemia. J Lipid Res. 1987;28:195–206.
47. Saupe J, Shearer MJ, Kohlmeier M. Transportasi phylloquinone dan pengaruhnya
terhadap residu gamma-karboksiglutamat osteokalsin pada pasien yang menjalani
hemodialisis pemeliharaan. Apakah J Clin Nutr. 1993;58:204–8.
48. Pilkey RM, Morton AR, Boffa MB, Noordhof C, Day AG, Su Y, Miller
LM, Koschinsky ML, Booth SL. Defisiensi vitamin K subklinis pada
pasien hemodialisis. Apakah J Dis Ginjal. 2007;49:432–9.
49. Yan L, Zhou B, Nigdikar S, Wang X, Bennett J, Prentice A. Pengaruh
genotipe apolipoprotein E pada status vitamin K pada lansia sehat dari
Tiongkok dan Inggris. Br J Nutr. 2005;94:956–61.
50. Krosier M, Shea MK, Ordovas JM, Gundberg CM, Dawson-Hughes B, Booth SL.
Genotipe apolipoprotein E merupakan penentu serum vitamin K, tetapi bukan
BMD, pada pria dan wanita lanjut usia. J Tulang Penambang Res. 2005;20:S343.
51. Schneider WJ, Kovanen PT, Brown MS, Goldstein JL, Utermann G, Weber
W, Havel RJ, Kotite L, Kane JP, Innerarity TL, dkk. Disbetalipoproteinemia
familial. Ikatan abnormal apoprotein E mutan dengan reseptor
lipoprotein densitas rendah pada fibroblas manusia dan membran dari
hati dan adrenal tikus, kelinci, dan sapi. J Clin Investasikan.
1981;68:1075–85.
52. Weisgraber KH, Innerarity TL, Mahley RW. Aktivitas pengikatan reseptor
lipoprotein abnormal pada apoprotein E manusia karena pertukaran
sisteinearginin di satu tempat. J Biol Kimia. 1982;257:2518–21.
53. Bergeron N, Havel RJ. Respons postprandial yang berkepanjangan dari lipid dan
apolipoprotein dalam lipoprotein kaya trigliserida pada individu yang
mengekspresikan alel apolipoprotein epsilon 4. J Clin Investasikan. 1996;97:65–72.
54. Kimmel SE, Christie J, Kealey C, Chen Z, Harga M, Thorn CF,
Brensinger CM, Newcomb CW, Whitehead AS. Genotipe
apolipoprotein E dan dosis warfarin di antara orang Kaukasia dan
Afrika Amerika. Farmakogenomik J. 2008;8:53–60.
55. Dosis Kohnke H, Sorlin K, Granath G, Wadelius M. Warfarin terkait dengan
genotipe apolipoprotein E (APOE). Farmakol Klinik Eur J. 2005;61:381–8.
56. Visser LE, Trienekens PH, De Smet PA, Vulto AG, Hofman A, van
Duijn CM, Stricker BH. Pasien dengan alel ApoE epsilon4
memerlukan antikoagulan kumarin dosis rendah. Genomik
Farmakogenet. 2005;15:69–74.
57. Genotipe Sconce EA, Daly AK, Khan TI, Wynne HA, Kamali F. APOE
memberikan kontribusi kecil terhadap kebutuhan dosis warfarin.
Genomik Farmakogenet. 2006;16:609–11.
58. Shahin MH, Khalifa SI, Gong Y, Hammad LN, Sallam MT, El Shafey
M, Ali SS, Mohamed ME, Langaee T, Johnson JA. Faktor genetik dan
nongenetik berhubungan dengan kebutuhan dosis warfarin pada pasien
Mesir. Genomik Farmakogenet. 2011;21:130–5.
59. Sokoll LJ, Sadowski JA. Perbandingan indeks biokimia untuk menilai
status gizi vitamin K pada populasi orang dewasa yang sehat. Apakah J
Clin Nutr. 1996;63:566–73.
60. Nakagawa K, Hirota Y, Sawada N, Yuge N, Watanabe M, Uchino Y, Okuda
N, Shimomura Y, Suhara Y, Okano T. Identifikasi UBIAD1 sebagai enzim
biosintetik menaquinone-4 manusia yang baru. Alam. 2010; 468:117–21.
61. Thijssen HH, Vervoort LM, Schurgers LJ, Shearer MJ. Menadione adalah
metabolit vitamin K oral. Br J Nutr. 2006;95:260–6.
62. Oldenburg J, Marinova M, Muller-Reible C, Watzka M. Siklus vitamin
K. Vitamin Horm. 2008;78:35–62.
63. Tie JK, Stafford DW. Struktur dan fungsi vitamin K epoksida
reduktase. Vitamin Horm. 2008;78:103–30.
64. Wu S, Liu S, Davis CH, Stafford DW, Kulman JD, Pedersen LG. Model
hetero-dimer untuk aksi terpadu vitamin K karboksilase dan vitamin
K reduktase dalam siklus vitamin K. J Teori Biol. 2011;279: 143–9.
65. Oldenburg J, von Brederlow B, Fregin A, Rost S, Wolz W, Eberl W, Eber S,
Lenz E, Schwaab R, Brackmann HH, dkk. Defisiensi bawaan faktor
koagulasi yang bergantung pada vitamin K pada dua keluarga
194 Shearer dkk.
muncul sebagai cacat genetik dari kompleks vitamin K-epoksida-
reduktase. Trombus Paling Haemost. 2000;84:937–41.
66. Goodstadt L, Ponting CP. Vitamin K epoksida reduktase: homologi, situs
aktif dan mekanisme katalitik. Tren Ilmu Biokimia. 2004;29:289–92.
67. Rettie AE, Tai G. Farmokogenomik warfarin: mendekati pengobatan yang
dipersonalisasi. Interv Mol. 2006;6:223.
68. Shikata E, Ieiri I, Ishiguro S, Aono H, Inoue K, Koide T, Ohgi S,
Otsubo K. Asosiasi farmakokinetik (CYP2C9) dan farmakodinamik
(faktor II, VII, IX, dan X; protein S dan C; dan varian gen
gammaglutamyl carboxylase) dengan sensitivitas warfarin. Darah.
2004;103:2630–5.
69. Vecsler M, Loebstein R, Almog S, Kurnik D, Goldman B, Halkin H, Gak E.
Gabungan profil genetik komponen dan pengatur sistem karboksilasi gamma
yang bergantung pada vitamin K mempengaruhi sensitivitas individu terhadap
warfarin. Trombus Paling Haemost. 2006;95:205–11.
70. Wadelius M, Chen LY, Downes K, Ghori J, Hunt S, Eriksson N,
Wallerman O, Melhus H, Wadelius C, Bentley D, dkk. Polimorfisme
VKORC1 dan GGCX umum yang terkait dengan dosis warfarin.
Farmakogenomik J. 2005;5:262–70.
71. Wang Y, Zhang W, Zhang Y, Yang Y, Sun L, Hu S, Chen J, Zhang C, Zheng
Y, Zhen Y, dkk. Haplotipe VKORC1 berhubungan dengan penyakit
pembuluh darah arteri (stroke, penyakit jantung koroner, dan diseksi
aorta). Sirkulasi. 2006;113:1615–21.
72. Kinoshita H, Nakagawa K, Narusawa K, Goseki-Sone M, Fukushi-Irie
M, Mizoi L, Yoshida H, Okano T, Nakamura T, Suzuki T, dkk. Polimorfisme
nukleotida tunggal fungsional pada gen gamma-glutamil karboksilase
yang bergantung pada vitamin K (Arg325Gln) dikaitkan dengan
kepadatan mineral tulang pada wanita lanjut usia di Jepang. Tulang.
2007;40: 451–6.
73. Krosier MD, Peter I, Booth SL, Bennett G, Dawson-Hughes B,
Ordovas JM. Asosiasi variasi urutan gen vitamin K epoksida
reduktase dan gamma-glutamil karboksilase dengan ukuran
biokimia status vitamin K. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2009;
55:112–9.
74. Morris MC, Tangney CC. Potensi cacat desain pada uji coba acak
suplemen vitamin. JAMA. 2011;305:1348–9.
75. McBurney A, Shearer MJ, Barkhan P. Isolasi preparatif dan
karakterisasi aglikon urin vitamin K1 (phylloquinone pada manusia.
Biochem Med. 1980;24:250–67.
76. Shearer MJ, Newman P. Metabolisme dan biologi sel vitamin K.
Thromb Haemost. 2008;100:530–47.
77. Caldwell MD, Awad T, Johnson JA, Gage BF, Falkowski M, Gardina P, Hubbard J,
Turpaz Y, Langaee TY, Eby C, dkk. Varian genetik CYP4F2 mengubah dosis
warfarin yang dibutuhkan. Darah. 2008;111:4106–12.
78. McDonald MG, Rieder MJ, Nakano M, Hsia CK, Rettie AE. CYP4F2 adalah
vitamin K1 oksidase: penjelasan untuk perubahan dosis warfarin pada
pembawa varian V433M. Mol Farmakol. 2009;75:1337–46.
79. Harrington DJ, Booth SL, Kartu DJ, Shearer MJ. Ekskresi metabolit
vitamin K 5C- dan 7C-aglikon urin oleh orang dewasa muda
merespons perubahan asupan makanan phylloquinone dan
dihydrophylloquinone. J Nutrisi. 2007;137:1763–8.
80. Pencukur MJ. Perdarahan akibat kekurangan vitamin K (VKDB) pada masa bayi awal.
Pendeta Darah 2009;23:49–59.
81. Howe AM, Webster WS, Lipson AH, Halliday JL, Sheffield LJ. Sindrom
Binder karena kekurangan vitamin K prenatal: teori patogenesis.
Aust Dent J. 1992;37:453–60.
82. Irving MD, Chitty LS, Mansour S, Hall CM. Chondrodysplasia
punctata: tinjauan diagnostik klinis dan radiologis. Klinik Dismorfol.
2008;17:229–41.
83. Greer FR, Marshall S, Cherry J, Suttie JW. Status vitamin K ibu
menyusui, ASI, dan bayi menyusui. Pediatri. 1991;88:751–6.
84. Canfield LM, Hopkinson JM, Lima AF, Martin GS, Sugimoto K, Burr
J, Clark L, McGee DL. Kuantitas vitamin K dalam ASI. Lemak.
1990;25:406–11.
85. Canfield LM, Hopkinson JM, Lima AF, Silva B, Garza C. Vitamin K dalam
kolostrum dan ASI matang selama masa menyusui – sebuah studi
crosssectional. Apakah J Clin Nutr. 1991;53:730–5.
 86. von Kries R, Shearer M, McCarthy PT, Haug M, Harzer G, Gobel
U. Kandungan vitamin K1 ASI: pengaruh tahapan laktasi,
komposisi lipid, dan suplemen vitamin K1 yang diberikan pada
ibu. Res Pediatri. 1987;22:513–7.
87. Chuansumrit A, Plueksacheeva T, Hanpinitsak S, Sangwarn S,
Chatvutinun S, Suthutvoravut U, Herabutya Y, Shearer MJ. Prevalensi
defisiensi vitamin K subklinis pada bayi baru lahir di Thailand:
hubungannya dengan asupan phylloquinone ibu dan risiko persalinan.
Arch Dis Anak Janin Neonatal Ed. 2010;95:F104–8.
88. Shearer MJ, McCarthy PT, Crampton OE, Mattock MB. Penilaian status
vitamin K manusia dari pengukuran jaringan. Di dalam: Suttie JW, editor.
Kemajuan terkini dalam penelitian vitamin K. New York: Elsevier; 1988.
hal. 437–52.
89. Asosiasi Pediatri Amerika. Laporan Komite Gizi. Senyawa
vitamin K dan analognya yang larut dalam air. Pediatri.
1961;28:501–7.
90. Golding J, Greenwood R, Birmingham K, Mott M. Kanker masa kanak-kanak,
vitamin K intramuskular, dan petidin diberikan selama persalinan. BMJ.
1992;305:341–6.
91. SIAPA. Obat prioritas untuk ibu dan anak. Jenewa: WHO; 2011.
92. PM Loughnan, McDougall PN. Apakah vitamin K1 intramuskular bertindak sebagai
sediaan depot yang tidak diinginkan? J Pediatr Kesehatan Anak. 1996;32:251–4.
93. Tulchinsky TH, Patton MM, Randolph LA, Meyer MR, Linden JV. Mewajibkan
profilaksis vitamin K untuk bayi baru lahir di Negara Bagian New York. Am J
Kesehatan Masyarakat. 1993;83:1166–8.
94. Busfield A, McNinch A, Tripp J. Profilaksis vitamin K neonatal di
Inggris Raya dan Irlandia: dampak persepsi risiko dan perizinan
produk terhadap efektivitas. Anak Arch Dis. 2007;92:754–8.
95. Strehle EM, Howey C, Jones R. Evaluasi penerimaan profilaksis
vitamin K oral baru untuk bayi yang disusui. Acta Pediatr.
2010;99:379–83.
96. Profilaksis Clarke P. Vitamin K untuk bayi prematur. Pengembang Hum Awal. 2010;86
Tambahan 1:17–20.
97. Harrington DJ, Clarke P, Kartu DJ, Mitchell SJ, Shearer MJ. Ekskresi
metabolit vitamin K melalui urin pada bayi cukup bulan dan prematur:
hubungan dengan status vitamin K dan profilaksis. Res Pediatri. 2010;68:
508–12.
98. Booth SL, Al Rajabi A. Penentu status vitamin K pada manusia.
Vitamin Horm. 2008;78:1–22.
Lihat statistik publikasi
99. Frick PG, Riedler G, Brogli H. Respon dosis dan kebutuhan harian minimal
vitamin K pada manusia. J Aplikasi Fisiol. 1967;23:387–9.
100. Erkkilä AT, Booth SL, Hu FB, Jacques PF, Manson JE, Rexrode KM,
Stampfer MJ, Lichtenstein AH. Asupan phylloquinone sebagai penanda
risiko penyakit jantung koroner tetapi bukan stroke pada wanita. Nutrisi
Klin Eur J. 2005;59:196–204.
101. Booth SL, Broe K, Gagnon D, Tucker K, Hannan M, McLean R, Dawson-
Hughes B, Wilson P, Cupples L, Kiel D. Asupan vitamin K dan kepadatan
mineral tulang pada wanita dan pria. Apakah J Clin Nutr. 2003;77: 512–6.
102. Booth SL, Broe KE, Peterson JW, Cheng DM, Dawson-Hughes B,
Gundberg CM, Cupples LA, Wilson PW, Kiel DP. Hubungan antara
ukuran biokimia vitamin K dan kepadatan mineral tulang pada pria
dan wanita. J Clin Endokrinol Metab. 2004;89:4904–9.
103. Denisova NA, Booth SL. Metabolisme vitamin K dan sphingolipid: bukti
hingga saat ini. Nutr Rev.2005;63:111–21.
104. Li J, Lin JC, Wang H, Peterson JW, Furie BC, Furie B, Booth SL, Volpe JJ,
Rosenberg PA. Peran baru vitamin K dalam mencegah cedera oksidatif
pada perkembangan oligodendrosit dan neuron. J Ilmu Saraf. 2003;23:
5816–26.
105. Booth SL, Lichtenstein AH, O'Brien-Morse M, McKeown NM, Wood RJ,
Saltzman E, Gundberg CM. Efek bentuk vitamin K terhidrogenasi pada
pembentukan dan resorpsi tulang. Apakah J Clin Nutr. 2001;74:783–90.
106. Booth SL, Martini L, Peterson JW, Saltzman E, Dallal GE, Wood RJ. Penipisan dan
kepenuhan phylloquinone makanan pada wanita yang lebih tua. J Nutrisi.
2003;133:2565–9.
107. Visser DY, Jansen NJ, Ijland MM, de Koning TJ, van Hasselt PM. Perdarahan intrakranial
karena kekurangan vitamin K: keuntungan menggunakan registrasi perawatan
intensif pediatrik. Obat Perawatan Intensif. 2011;37:1014–20.
108. Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, Nickerson DA, Eby CS, McLeod HL, Blough
DK, Thummel KE, Veenstra DL, Rettie AE. Pengaruh haplotipe VKORC1
pada regulasi transkripsional dan dosis warfarin. N Engl J Med.
2005;352:2285–93.
109. Basis Data Mikronutrien Selaras Rekomendasi Mikronutrien Eropa
(Eurreca). Nutri-RecQuest. http://www.serbianfood.info/eurreca/ Terakhir
diakses: 2 Februari 2012.
110. Kamao M, Suhara Y, Tsugawa N, Uwano M, Yamaguchi N, Uenishi K, Ishida H,
Sasaki S, Okano T. Kandungan vitamin K dalam makanan dan asupan vitamin K
dari makanan pada wanita muda Jepang. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo).
2007;53:464–70.
Metabolisme dan kebutuhan vitamin K 195