Subscribe to DeepL Pro to translate larger documents.

Visit www.DeepL.com/pro for more information.

www.impactjournals.com/oncotarget/ Oncotarget, 2017, Vol. 8, (No. 6), hal: 10662-10674

Ulasan
FoxO1: wawasan baru mengenai mekanisme molekulernya dalam
pengaturan diferensiasi otot rangka dan spesifikasi jenis
serat
Meng Xu1,*, Xiaoling Chen1,*, Daiwen Chen1
, Bing Yu1
dan Zhiqing Huang1

1
Laboratorium Utama untuk Nutrisi Ketahanan Penyakit Hewan Kementerian Pendidikan China, Institut Nutrisi Hewan, Universitas
Pertanian Sichuan, Chengdu, Sichuan, P. R. China
* Para
penulis ini memiliki kontribusi yang sama untuk karya ini
Korespondensi dengan: Zhiqing Huang, email: zqhuang@sicau.edu.cn
Kata kunci: FoxO1; otot rangka; diferensiasi; spesifikasi jenis serat; mekanisme molekuler
Diterima: 27 September 2016 Diterima: 19 Oktober 2016 Dipublikasikan: 25 Oktober 2016

ABSTRAK
FoxO1, anggota keluarga forkhead transcription factor forkhead box protein O
(FoxO), sebagian besar diekspresikan di sebagian besar jenis otot. FoxO1
adalah pengatur utama pertumbuhan otot, metabolisme, proliferasi dan diferensiasi
sel. Dalam dua dekade terakhir, banyak penelitian telah mengindikasikan bahwa
FoxO1 adalah pengatur negatif diferensiasi otot rangka sementara pendapat yang
berlawanan menganggap bahwa FoxO1 sangat penting untuk fusi mioblas. FoxO1
diekspresikan jauh lebih tinggi pada otot yang diperkaya serat kedutan cepat
dibandingkan dengan otot yang lambat dan juga terkait erat dengan spesifikasi jenis
serat otot. Dalam ulasan ini, kami merangkum mekanisme molekuler FoxO1 dalam
regulasi diferensiasi otot rangka dan spesifikasi jenis serat.

fungsi otot. Meskipun spesifikasi jenis serat bervariasi di

PENDAHULUAN antara spesies yang berbeda, berdasarkan ekspresi isoform
MyHC tertentu, pada serat otot rangka mamalia dewasa
Otot rangka adalah jaringan yang paling banyak
umumnya diklasifikasikan sebagai jenis
terdapat dalam tubuh mamalia, sekitar 40-50% dari massa
tubuh. Selain peran utamanya dalam postur dan
pergerakan, otot rangka menjalankan sejumlah fungsi
penting, seperti pengaturan metabolisme energi dan
glukosa [1, 2]. Khususnya, diferensiasi dan komposisi
jenis serat otot rangka sangat penting untuk fungsi-fungsi
ini. Selama perkembangan otot rangka, mioblas yang
berasal dari diferensiasi miotom berkembang di
sepanjang jalur miogenik melalui proliferasi sel,
diferensiasi terminal, dan fusi menjadi serat miofibril
berinti banyak [3]. Faktor transkripsi spesifik otot, MyoD
dan keluarga myocyte enhancer factor 2 (MEF2), yang
merupakan protein yang menghasilkan pemrograman
ulang ekspresi gen yang terlibat dalam diferensiasi otot,
mengatur miogenesis rangka [4, 5]. Selain itu, otot
rangka adalah jaringan yang sangat kontraktil dan
dinamis dengan plastisitas yang mencolok. Komposisi
subtipe serat otot yang beragam yang ditentukan oleh
aktivitas metabolik dan isoform rantai berat miosin
(MyHC) tertentu sangat relevan dengan plastisitas dan

www.impactjournals.com/oncotarget 10662 Oncotarget

 I (serat otot oksidatif lambat), tipe IIa (serat otot
oksidatif cepat), tipe IIx/d (serat otot menengah), dan
tipe IIb (serat otot glikolitik cepat) [6]. Baik
diferensiasi otot rangka maupun komposisi jenis serat
diatur sebagai respons terhadap perubahan lingkungan,
aktivitas fisik, atau kondisi patologis [7]. Beberapa
faktor transkripsi terlibat dalam dua program ini dengan
mempengaruhi perubahan ekspresi gen tertentu yang
spesifik.
Pada mamalia, faktor transkripsi keluarga
forkhead box protein O (FoxO) terdiri dari empat
anggota: FoxO1 (FKHR), FoxO3 (FKHRL1), FoxO4
(AFX),
dan FoxO6, di mana protein-protein tersebut
memainkan peran yang cukup besar dalam beragam
fungsi fisiologis seluler. Sebagai faktor transkripsi,
mereka dapat menjalankan fungsinya melalui
pengikatan ke promotor gen hilir atau penambatan ke
situs target melalui interaksi protein-protein dengan
faktor transkripsi lainnya [8]. Anggota keluarga
FoxO telah terbukti mengatur berbagai fungsi seluler,
termasuk proliferasi, kelangsungan hidup, siklus sel,
metabolisme, dan atrofi otot [9-12]. Selain itu,
protein FoxO juga telah terlibat dalam diferensiasi sel
myoblast, preadiposit, dan sel endotel [13]. Tikus
yang kehilangan FoxO1 mati selama perkembangan
embrio, sementara tikus yang kehilangan FoxO3 atau
FoxO4 dapat bertahan hidup [14-17], yang
menunjukkan bahwa FoxO1 mungkin merupakan
faktor terpenting dalam kehidupan mamalia di antara
keluarga ini. Kemampuan FoxO sebagian besar
adalah

www.impactjournals.com/oncotarget 10663 Oncotarget

 Tabel 1: Fungsi FoxO1 pada tahap diferensiasi mioblas yang berbeda
Fungsi pada diferensiasi
myoblast
Cetakan Menghambat Diperlukan Kesimpulan Tahun Referensi
myoblasts diferensiasi untuk fusi
awal myoblast myoblast

Tikus mioblas
primer Ya. FoxO1 diperlukan untuk fusi mioblas primer tikus 2003 [21]

Bentuk aktif mutan FoxO1 menghambat diferensiasi

sel C2C12 sedangkan mutan FoxO1 yang tidak aktif
Myoblast C2C12 Ya. dapat memulihkan sebagian penghambatan diferensiasi 2003 [33]
sel C2C12 yang diatur oleh wortmannin

Inaktivasi pensinyalan Rho / ROCK sangat penting

Myoblast C2C12 Ya. untuk 2004 [49]
fusi myoblast dan translokasi nuklir FoxO1
Lingkaran umpan balik negatif antara FoxO1a dan
Myoblast C2C12 Ya. cGKI 2005 [76]
menyempurnakan kemajuan proses fusi sel otot
Interaksi antara FoxO1 dan Notch1 menghambat
diferensiasi myoblast dengan mendorong pembersihan
Myoblast C2C12 Ya. corepressor dan merekrut koaktivator Csl, memimpin 2007 [25]
aktivasi keluarga Hes, yang dianggap sebagai represor
diferensiasi myoblast
C2C12-RasV12/
C2C12- Pengecualian nuklir FoxO1 diperlukan untuk
RasV12C40 Ya. diferensiasi mioblas C2C12- RasV12C40 2008 [43]
myoblasts
FoxO1 secara negatif mengatur diferensiasi myoblast
Myoblast C2C12 Ya. melalui degradasi komponen jalur mTOR 2008 [52]
Penghambatan aktivitas transkripsi FoxO1 atau
Myoblast L6 Ya. pengecualian nuklir FoxO1 menekan diferensiasi sel 2011 [22]
L6-mIRS1
PAX3 / FOXO1A dan PAX7 / FOXO1A menekan
Myoblast C2C12 Ya. miogenesis melalui penghambatan aktivitas transkripsi 2013 [70]
gen target MyoD
Protein fusi PAX3-FOXO1 menghambat diferensiasi
Sel sel rhabdomyosarcoma melalui peningkatan regulasi
Rhabdomyosarco- Ya. JARID2
2014 [74]
ma
Insulin memicu eksklusi nuklir FoxO1 dan degradasi
Myoblast C2C12 Ya. protein untuk membalikkan miogenesis yang dihambat 2014 [35]
oleh FoxO1

tergantung pada modifikasi pasca transkripsi [18], seperti Di sini, kami merangkum kemajuan terbaru tentang
fosforilasi [19]. FoxO1 terfosforilasi akan dikeluarkan peran FoxO1 dalam regulasi otot rangka
dari nukleus dan dengan demikian kehilangan
kapasitasnya untuk mengikat elemen pengatur target
[20]. Penelitian sebelumnya telah mengungkapkan
bahwa FoxO1 memprovokasi fusi myotube dari myoblas
tikus primer [21, 22]. Tetapi penelitian yang lebih baru
mendukung FoxO1 sebagai penghambat diferensiasi otot
[9, 13, 19]. Selain itu, FoxO1 diyakini berperan dalam
spesifikasi jenis serat otot rangka [23-26]. Tikus
transgenik FoxO1 menunjukkan penurunan yang
signifikan pada massa otot rangka dan gangguan fungsi
otot rangka, disertai dengan berkurangnya ekspresi gen
serat lambat [23, 24]. Secara timbal balik, penghapusan
bersyarat FoxO1 pada otot soleus menghasilkan
pengurangan serat lambat dan peningkatan pembentukan
serat cepat [25]. Temuan ini menyajikan peran
kontroversial FoxO1 dalam komposisi jenis serat otot.
www.impactjournals.com/oncotarget 10664 Oncotarget
 diferensiasi dan spesifikasi jenis serat. Mekanisme
molekuler yang bertanggung jawab atas regulasi
FoxO1 dalam dua proses ini akan dijelaskan secara
rinci dalam ulasan ini.

REGULASI HULU FOXO1 DALAM

DIFERENSIASI OTOT RANGKA

Ada banyak penelitian yang menunjukkan

bahwa FoxO1 diekspresikan secara luas di berbagai
jaringan, seperti hati, lemak, dan otot rangka [27, 28],
terutama diekspresikan secara luas di sel punca dan
otot rangka orang dewasa [27, 29]. Fungsinya pada
diferensiasi otot telah dilaporkan dalam banyak
penelitian (Tabel 1). Beberapa sinyal, termasuk jalur
phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) / Akt, insulin,
insulin reseptor substrat-1 (IRS-1) dan pensinyalan
Rho / ROCK, telah terbukti memediasi aktivitas
transkripsi FoxO1 melalui jalur fosforilasi.

www.impactjournals.com/oncotarget 10665 Oncotarget

 peristiwa eksklusi nuklir yang dimediasi selama
diferensiasi miogenik (Gambar 1).
Jalur Akt
Dalam garis sel yang sudah mapan, aktivasi FoxO1
menginduksi penghentian siklus sel yang diikuti oleh
apoptosis. Namun, aktivasi jalur PI3K / Akt
menghilangkan efeknya melalui fosforilasi FoxO1 [30-
32]. Selanjutnya, FoxO1 terfosforilasi diangkut keluar
dari nukleus ke sitoplasma dan kehilangan fungsi
pengaturan. Mutan FoxO1 yang memperoleh fungsi
menghambat diferensiasi mioblas dalam sel C2C12 dan
memblokir fusi myotube yang diinduksi oleh Akt yang
aktif secara konstitutif, sedangkan
FoxO1 dominan-negatif menyebabkan peningkatan yang
sedikit tetapi mencolok dalam ekspresi penanda
diferensiasi, myogenin dan MyHC [33]. Selain itu,
bentuk FoxO1 yang tidak aktif dapat dapat sebagian
tetapi tidak sepenuhnya menyelamatkan represi
diferensiasi yang dimediasi oleh wortmannin,
penghambat spesifik jalur PI3K / Akt, untuk memblokir
kemampuan PI3K / Akt untuk memfosforilasi FoxO1
[33, 34]. Data ini mengungkapkan FoxO1 sebagai
efektor utama jalur PI3K / Akt dalam diferensiasi otot
rangka. Selain itu, FoxO1 yang tidak aktif tidak dapat
sepenuhnya membalikkan penekanan diferensiasi yang
disebabkan oleh wortmannin yang dapat menjelaskan
beberapa efektor hilir jalur PI3K / Akt dalam proses
diferensiasi [33].

Gambar 1: Jalur pensinyalan FoxO1 yang terlibat dalam diferensiasi otot rangka. Sinyal hulu FoxO1 termasuk IGF,
insulin dan IRS mengatur aktivitas transkripsi FoxO1 melalui fosforilasi FoxO1 dengan cara yang bergantung pada PI3K-Akt. FoxO1
terfosforilasi akan dikeluarkan dari nukleus dan dengan demikian kehilangan kapasitasnya untuk mengikat elemen pengatur target. Selain
itu, sinyal lain, seperti pensinyalan cGKI dan Rho / ROCK, secara langsung memediasi aktivitas transkripsi FoxO1 melalui fosforilasi.
Myostatin, MEF2C, MyoD dan mTOR adalah faktor hilir FoxO1. FoxO1 secara negatif mengatur diferensiasi awal myoblast dengan
meningkatkan myostatin dan menghambat MEF2C, MyoD dan mTOR. Kemudian penurunan MEF2C, MyoD dan mTOR menunda
diferensiasi awal mioblas. Selain itu, hubungan antara FoxO1, mTOR, IGF-II dan jalur PI3K / Akt menyajikan loop umpan balik yang
lebih disukai dapat menyempurnakan regulasi diferensiasi otot. Selain itu, FoxO1 dapat menghambat langkah awal diferensiasi myoblast
melalui interaksi dengan pensinyalan Notch dan mempromosikan pembersihan corepressor dan merekrut koaktivator Csl, memimpin
aktivasi keluarga Hes, yang dianggap sebagai penekan diferensiasi myoblast. Khususnya, meskipun FoxO1 menekan proses diferensiasi
otot awal, FoxO1 diperlukan untuk fusi diferensiasi terminal mioblas menjadi miotube. Namun, mekanisme molekuler di mana FoxO1
diperlukan untuk fusi myotube masih kurang dipahami.
www.impactjournals.com/oncotarget 10666 Oncotarget
 Insulin MyHC pada sel L6, yang menunjukkan bahwa diferensiasi
miogenik ditekan oleh bentuk mutan dominan-negatif FoxO1
ini [22]. Selain itu, ekspresi konstitutif IRS-1 dapat
Sebuah studi yang dilakukan oleh Wu dkk. [35] menghambat fusi mioblas, disertai dengan tidak termasuk
mengungkapkan bahwa ekspresi berlebih dari FoxO1 FoxO1
secara dramatis menghambat diferensiasi mioblas
C2C12. Studi sebelumnya menunjukkan insulin dan IGF-
I sebagai pengatur penting lokalisasi subseluler FoxO1
dan potensiator kuat diferensiasi miogenik melalui cara
yang bergantung pada PI3K-Akt [36]. FoxO1
menghambat pembentukan sel yang positif terhadap
insulin [37] dan pengobatan insulin secara signifikan
memulihkan diferensiasi miogenik yang disebabkan oleh
FoxO1 [35]. Selain itu, pengobatan dengan LiCl,
stimulator kuat miogenesis dan aktivator pensinyalan Wnt
yang bekerja sama dengan insulin untuk meningkatkan
miogenesis [38, 39], secara paralel secara signifikan
memulihkan fungsi penghambatan FoxO1 pada
diferensiasi miogenik [40]. Aplikasi insulin dan LiCl
secara simultan dapat dengan jelas mengatasi efek
penghambatan yang disebabkan oleh FoxO1 aktif dan
meningkatkan diferensiasi mioblas secara sinergis [35,
40].
Selain itu, pengecualian nuklir FoxO1 memblokir
peran regulasi transkripsi pada gen targetnya [41].
FoxO1 terletak di sitoplasma dan nukleus dalam mioblas
yang berproliferasi, sementara itu diekspor ke nukleus
dan tidak lagi diangkut ke nukleus ketika mioblas
menyatu untuk membentuk miotube berinti banyak.
Serangkaian penelitian mengungkapkan bahwa
pengecualian nuklir FoxO1 merupakan langkah penting
untuk diferensiasi miogenik awal [42, 43]. Insulin secara
dramatis mengurangi tingkat nuklir FoxO1 dan stabilitas
protein FoxO1 [44, 45], menunjukkan bahwa insulin
memicu eksklusi nuklir FoxO1 dan degradasi protein
untuk membalikkan miogenesis yang dihambat oleh
FoxO1. Secara keseluruhan, FoxO1 menekan diferensiasi
otot dengan secara langsung mengurangi ekspresi
penanda diferensiasi dan menekan aktivitas promotor gen
miogenik, termasuk MyoD dan MEF2C, sedangkan
represi ini dapat sepenuhnya dihilangkan dengan LiCl
dan insulin [35, 46]. Data ini sepenuhnya menunjukkan
bahwa aktivitas transkripsi FoxO1 ditekan oleh insulin
dan pensinyalan IGF.

IRS-1

Di sisi lain, dibandingkan dengan proposisi bahwa

FoxO1 secara negatif mengatur diferensiasi sel otot,
pengamatan yang bertentangan menyatakan bahwa
akumulasi nuklir FoxO1 diperlukan untuk fusi sel otot.
Sebuah studi yang dilakukan oleh Hakuno dkk. [22]
melaporkan bahwa ekspresi mutan FoxO1 dominan-
negatif, yang kekurangan 256 residu N-terminus
termasuk situs fosforilasi Akt dan domain aktivasi
transkripsi, menghasilkan ekspresi penanda miogenik
yang menurun secara signifikan termasuk myogenin dan

www.impactjournals.com/oncotarget 10667 Oncotarget

 dari inti sel ke sitosol. Lokalisasi sitosol ini MEKANISME FOXO1 DALAM
berkorelasi dengan fosforilasi FoxO1 dengan cara PENGATURAN DIFERENSIASI OTOT
yang bergantung pada PI3k - Akt. Patut dicatat RANGKA
bahwa FoxO1 terlokalisasi dalam nukleus selama
diferensiasi mioblas, di mana ia ada dalam bentuk Meskipun penelitian di atas percaya bahwa FoxO1
aktif [22]. Hasil ini menunjukkan bahwa sangat penting untuk diferensiasi miogenik terminal,
penghambatan aktivitas transkripsi FoxO1 atau tidak lebih banyak penelitian yang disebutkan di bawah ini
termasuk FoxO1 dari inti sel setidaknya merupakan mendukung FoxO1 sebagai regulator negatif
salah satu alasan mengapa diferensiasi sel L6-mIRS1
ditekan, yang menunjukkan bahwa aktivitas
transkripsi FoxO1 diperlukan untuk fusi sel L6.
Dengan demikian, sebuah pola di mana
penghambatan diferensiasi miogenik setidaknya
sebagian disebabkan oleh pengecualian FoxO1 dari
inti oleh ekspresi berlebih IRS-1 berspekulasi.

Pensinyalan Rho/ROCK

Rho GTPase adalah sakelar molekuler yang

memodulasi berbagai fungsi sel yang bergantung
pada sitoskeleton [47]. Rho dan efektornya, Rho-
associated kinase ROCK, juga memainkan peran
penting dalam diferensiasi otot rangka. Baik Rho dan
ROCK tinggi dalam proliferasi mioblas tetapi
menurun selama diferensiasi. Beberapa laporan telah
menunjukkan Rho sebagai pengatur negatif
diferensiasi otot. Sebagai contoh, tidak ada miotube
berinti banyak yang diamati pada mioblas L6 tikus
yang ditransfusikan dengan mutan Rho aktif bahkan
dalam kondisi diferensiasi [48]. Selain itu, aktivasi
konstitutif Rho atau ROCK menghasilkan cacat pada
fusi mioblas tetapi tidak membatalkan ekspresi
penanda diferensiasi awal, MyoD dan myogenin [49],
sehubungan dengan retensi sitoplasma FoxO1. Selain
itu, inaktivasi ROCK diperlukan untuk akumulasi
nuklir FoxO1 sebelum dimulainya diferensiasi
terminal mioblas dan kemudian sangat mendorong
fusi mioblas. Hasil ini lebih lanjut didukung oleh
pengamatan bahwa FoxO1 terlokalisasi di dalam
nukleus selama diferensiasi terminal mioblas [21,
22]. Dengan demikian, pengamatan ini secara
berlimpah mengungkapkan bahwa Rho dan ROCK
dapat secara negatif mengatur fusi myoblast tetapi
tidak pada langkah-langkah diferensiasi sebelumnya
dan akumulasi nuklir FoxO1 diperlukan untuk fusi
myoblast. Khususnya, FoxO1 adalah substrat
langsung dari ROCK dan ROCK secara langsung
memfosforilasi FoxO1 dalam sel C2C12, yang
menyebabkan FoxO1 keluar dari nukleus. Dengan
demikian, tampaknya regulasi pensinyalan Rho /
ROCK yang menurun sangat penting untuk
translokasi nuklir FoxO1 dan fusi myoblast secara in
vitro, memberikan peran regulasi baru dari
pensinyalan Rho / ROCK yang mengatur lokalisasi
FoxO1 dalam diferensiasi miogenik.

www.impactjournals.com/oncotarget 10668 Oncotarget

 diferensiasi sel otot pada tahap awal (Tabel 1). Sebagai
contoh, Hribal dkk. [33] menunjukkan bahwa
diferensiasi mioblas C2C12 terkait erat dengan
peningkatan fosforilasi FoxO1 dan diferensiasi tersebut
tampaknya memerlukan penghambatan FoxO1, mirip
dengan apa yang telah diungkapkan dalam timosit [50]
dan adiposit [51]. Temuan yang saling bertentangan ini
cukup menunjukkan bahwa FoxO1 memiliki peran ganda
dalam diferensiasi otot sesuai dengan langkah program
diferensiasi (Gambar 1). Di sini, kami akan menyatakan
jalur molekuler yang mungkin untuk FoxO1 yang
memediasi diferensiasi otot rangka.
Jalur mTOR
Hasil dari Wu dkk. [52] mengkonfirmasi bahwa
mutan aktif FoxO1 memblokir diferensiasi mioblas
C2C12 pada tahap awal miogenesis dan menunjukkan
bahwa loop regulasi antara FoxO1 dan jalur mammalian
target rapamycin (mTOR) dalam jalur diferensiasi
miogenik. mTOR, pengatur proses seluler yang paling
penting termasuk pertumbuhan, kelangsungan hidup,
proliferasi dan diferensiasi, telah ditemukan sangat
penting untuk diferensiasi mioblas C2C12 dengan
mengatur ekspresi IGF-II [53-56]. Produksi autokrin
IGF-II, yang secara kritis berperan dalam diferensiasi
otot rangka serta regenerasi otot dewasa, diregulasi oleh
jalur mTOR pada tingkat transkripsi. Selain itu, sebagai
mediator utama pensinyalan miogenik, jalur PI3K / AkT
adalah hilir dari sinyal IGF-II [53]. Karena FoxO1 adalah
target hilir dari pensinyalan PI3K / AkT [30], loop
regulasi IGF-II-PI3K / Akt-FoxO1-mTOR tampaknya
menjadi mediator utama diferensiasi otot rangka.
FoxO1 dapat mengurangi produksi IGF-II yang
bergantung pada nutrisi dan akibatnya memutus proses
miogenesis yang bergantung pada aksi autokrin IGF-II
melalui penurunan kadar protein mTOR. Aktivasi mutan
FoxO1 yang dapat diinduksi menginduksi degradasi
komponen jalur mTOR yang bergantung pada proteasom
yang diperlukan untuk diferensiasi, termasuk mTOR,
raptor, S6 proteinkinase 1 dan tuberous sclerosis
complex 2, dan kemudian melemahkan ekspresi IGF-II
pada tingkat aktivasi transkripsi [53]. Selain itu, ketika
FoxO1 aktif menghambat diferensiasi miosit, pengobatan
IGF-II eksogen dapat sepenuhnya menyelamatkan
penghambatan proses miogenesis dari FoxO1 [53].
Dengan demikian, FoxO1 tampaknya mengerahkan
fungsi penghambatan pada diferensiasi otot dengan
mengurangi ekspresi IGF-II melalui degradasi mTOR
yang telah diidentifikasi sebagai pengatur kritis
transkripsi IGF-II. Oleh karena itu, degradasi komponen
jalur mTOR oleh FoxO1 menyediakan mekanisme
pengaturan yang spesifik untuk proses diferensiasi.
Secara keseluruhan, hubungan antara FoxO1, mTOR,
IGF-II dan jalur PI3K / Akt menyajikan loop umpan
balik yang lebih disukai dapat menyempurnakan regulasi
diferensiasi otot.
www.impactjournals.com/oncotarget
Jalur takik
Studi oleh Kitamura dan rekannya telah
melaporkan bahwa FoxO1 diperlukan untuk efek
penghambatan Notch pada diferensiasi mioblas dan
kemampuan untuk mengontrol miogenesis FoxO1
dimediasi melalui interaksi dengan Notch [25]. Beberapa
laporan telah membuktikan bahwa pensinyalan Notch
aktif menghambat diferensiasi mioblas C2C12 dan
10T/2, mirip dengan efek FoxO1 aktif pada diferensiasi
seluler, melalui penekanan transkripsi MyoD [25, 57-59].
Selain itu, ablasi FoxO1 mensimulasikan ablasi Notch1
pada tikus [15, 60]. Data ini menunjukkan bahwa FoxO1
dan Notch1 tidak hanya memiliki kesamaan fungsi
tertentu tetapi juga mungkin memiliki korelasi lebih
lanjut pada diferensiasi otot. Csl adalah protein pengikat
DNA dan efektor hilir Notch yang teridentifikasi [61].
Selain itu, Hes1, efektor prototipe lain dari Notch dan
juga gen target hilir Csl [62], telah dianggap sebagai
penekan diferensiasi myoblast dengan menekan tingkat
transkripsi MyoD [53]. Kitamura d k k . [25]
menunjukkan bahwa dengan mempromosikan
pembersihan corepressor dan merekrut koaktivator Csl,
FoxO1 secara fisik dan fungsional berinteraksi dengan
Notch, menghasilkan aktivasi Hes1, sehingga
menghambat kemajuan miogenik. Dalam penelitian ini,
umpan Notch1 sebagian menyelamatkan penghambatan
FoxO1 dari diferensiasi mioblas. Demikian juga, FoxO1
small interfering RNA (siRNA) juga menyelamatkan
efek penghambatan Notch1 pada diferensiasi mioblas
dan ekspresi miosin. Selain itu, penulis juga menemukan
bahwa protein pengikat DNA Csl berikatan dengan
FoxO1 melalui domain terminal N FoxO1 berinteraksi
dengan terminal N Csl dan kemudian berikatan dengan
urutan konsensus di promotor Hes1 [25, 61]. Karena
promotor Hes1 tidak mengandung situs pengikatan
garpu, FoxO1 tidak dapat mengikatnya secara langsung
tetapi melalui pengikatan elemen Csl Hes1 dalam
membedakan sel C2C12. Secara keseluruhan, FoxO1
berfungsi untuk menekan diferensiasi otot melalui
pengikatan konstitutif ke situs pengikatan Csl di
promotor Hes1. FoxO1 dan Notch1 yang aktif masing-
masing meningkatkan aktivitas promotor dan ekspresi
Hes1, sementara FoxO1 siRNA menghambat
peningkatan ini. Dada ini menunjukkan bahwa FoxO1
diperlukan untuk interaksi Csl / Notch. Sementara itu,
dalam penelitian ini, para penulis juga menunjukkan
bahwa baik FoxO1 dan Notch1 yang mengikat promotor
Hes1 bergantung pada Csl. Ikatan Notch1 ke promotor
Hes1 bergantung pada FoxO1 dan diferensiasi myoblast
yang dihambat oleh ekspresi berlebih Notch1
diselamatkan dengan menghambat FoxO1. Selain itu,
analisis ekspresi menemukan bahwa ekspresi berlebih
dari Notch1 atau FoxO1 menurunkan ekspresi MyoD,
sementara umpan Notch1 atau siRNA FoxO1 sebagian
menyelamatkan penurunan ekspresi MyoD [25]. Dengan
demikian, temuan ini menyajikan mekanisme di mana
10669 Oncotarget
 FoxO1-Notch-Csl bertemu secara sinergis untuk
menekan proses diferensiasi myoblast secara in vivo.

www.impactjournals.com/oncotarget 10670 Oncotarget

 Myostatin
Myostatin, faktor yang disekresikan yang termasuk
dalam superfamili transforming growth factor (TGF)-β,
memainkan peran penting dalam memodulasi
pembentukan tipe otot rangka [63], pertumbuhan dan
diferensiasi sel [64]. Myostatin diekspresikan secara
istimewa dalam otot rangka [63]. Telah dilaporkan
sebagai pengatur negatif yang kuat untuk proliferasi dan
diferensiasi mioblas [64, 65]. Hilangnya fungsi myostatin
menyebabkan pertumbuhan otot yang berat karena
hiperplasia [66]. Sebaliknya, peningkatan ekspresi
myostatin menyebabkan penyusutan otot cachectic [67].
Sebuah penelitian sebelumnya mengungkapkan bahwa
myostatin menekan diferensiasi myoblast melalui
penurunan ekspresi dan aktivitas MyoD [64], sedangkan
ekspresi MyoD meningkat pada otot tikus myostatin-/- .
Allen dkk. [68] menunjukkan bahwa myostatin
merupakan target tambahan dari FoxO1, karena FoxO1
dapat secara langsung mengikat dan meningkatkan
aktivitas promotor myostatin untuk meningkatkan
ekspresi mRNA myostatin. Pengobatan TGF-β sangat
mempotensiasi penghambatan diferensiasi mioblas yang
dimediasi oleh FoxO1 [68]. Bersama-sama, hasil ini
menunjukkan bahwa FoxO1 dapat menekan diferensiasi
miogenik melalui stimulasi ekspresi myostatin.
MyoD
Liu dkk. [69] mengungkapkan bahwa memblokir
ekspresi FoxO1 melalui oligonukleotida RNA
meningkatkan faktor miogenik tingkat MyoD dan massa
otot rangka tikus sambil menurunkan ekspresi regulator
negatif otot myostatin baik dalam garis sel C2C12 dan
model in vivo. Faktor transkripsi chimeric PAX3 /
FOXO1 dan PAX7 / FOXO1 menekan diferensiasi
miogenik, mirip dengan efek versi dominan-negatif dari
konstruksi Pax3 atau Pax7 pada diferensiasi terminal sel
satelit, melalui penghambatan aktivasi transkripsi gen
target MyoD, termasuk myogenin, muscle creatine
kinase (MCK) dan p21 sementara aktivitas transkripsi
MyoD tidak terganggu [70]. Selain itu,
m e m b u n g k a m gen fusi PAX3-FOXO1 mendorong
diferensiasi miogenik pada garis sel
Rhabdomyosarcomas (RMS) [71]. Lebih lanjut, PAX3-
FOXO1 transgenik pada tikus mengganggu miogenesis
normal pada somit yang sedang berkembang [72]. Selain
itu, JARID2 diperlukan untuk miosit jantung dan
diferensiasi garis sel RMS [73, 74]. Knockdown JARID2
menghasilkan penurunan proliferasi sel dan
memfasilitasi diferensiasi miogenik [74]. Walters
d k k . [74] melaporkan bahwa JARID2 adalah target
transkripsi langsung dari protein fusi PAX3-FOXO1.
Ekspresi berlebih konstitutif dari PAX3-FOXO1
menyebabkan peningkatan kadar RNA dan protein
JARID2.
www.impactjournals.com/oncotarget
cGKI
Protein kinase I (cGKI) yang bergantung pada
GMP siklik, yang mengatur renovasi sitoskeleton dengan
memfosforilasi fosfoprotein yang dirangsang vasodilator
dan mengurangi aktivitasnya [75], merupakan target
transkripsi langsung yang ditunjukkan oleh FoxO1a [76].
Selain itu, fusi sel yang berlebihan diamati pada mioblas
primer cGKI-/- [76]. Selain itu, cGKI adalah pengatur
aktivitas FoxO1a yang teridentifikasi dan juga
mendorong re-lokalisasi FoxO1a keluar dari nukleus
selama fusi sel otot. Dalam proses diferensiasi sel otot,
FoxO1a secara langsung mengaktifkan transkripsi cGKI.
Pada gilirannya, cGKI mengurangi fungsi FoxO1a dalam
mengarahkan fusi sel otot dengan memfosforilasi
FoxO1a, sehingga menghapuskan kemampuan
pengikatan FoxO1a ke elemen responsnya [76]. Hasil ini
menunjukkan loop umpan balik negatif antara FoxO1a
dan cGKI menyempurnakan kemajuan proses fusi sel
otot.
Di sisi lain, Bois dan Grosveld [21] menemukan
bahwa FoxO1 terutama didistribusikan dalam sitoplasma
dalam mioblas primer tikus yang berkembang biak,
sementara berada di nukleus melalui translokasi nukleus
dari sitoplasma ke nukleus pada mioblas yang
terdiferensiasi melalui peristiwa eksklusi nukleus yang
tidak bergantung pada Akt tetapi dimediasi oleh
fosforilasi, yang menunjukkan bahwa kinase lain
mengarahkan aktivitas transkripsi FoxO1a selama
diferensiasi miogenik. Memang, Rho-associated kinase
ROCK dan cGKI yang disebutkan di atas telah terbukti
menjadi mediator untuk aktivitas transkripsi FoxO1.
Selain itu, hasil ini konsisten dengan penemuan bahwa
FoxO1 terlokalisasi dalam nukleus selama diferensiasi
mioblas [22]. Fosforilasi FoxO1 tampaknya menurunkan
kemampuan diferensiasi terminal myoblast primer dan
FoxO1 defosforilasi aktif-dominan secara signifikan
mengatur laju dan tingkat pembentukan myotube [21,
22]. Tetapi ekspresi mutan FoxO1 dominan-negatif
membatasi fusi myotube [21]. Lebih lanjut, menghambat
aktivitas transkripsi FoxO1 menekan fusi myoblast tanpa
mempengaruhi kelangsungan hidup sel, sedangkan
aktivasi FoxO1 tidak berpengaruh pada indeks apoptosis
myoblast primer [21]. Perlu dicatat bahwa peran FoxO1
yang sangat diperlukan dalam pembentukan myotube
adalah setelah inisiasi diferensiasi.
Jadi, sebuah pertanyaan muncul di hadapan kami.
Apa fungsi tepat yang dimainkan FoxO1 dalam
diferensiasi otot? Dalam proses diferensiasi mioblas,
MyoD sebagai penanda awal diferensiasi, mengaktifkan
ekspresi gen spesifik miogenik untuk memulai program
miogenik. Setelah tahap diferensiasi miogenik
selanjutnya, fusi mioblas mulai membentuk miotube
berinti banyak dan ini merupakan langkah penting yang
memicu diferensiasi terminal dalam serangkaian
peristiwa ini. Diambil bersama-sama dengan pengamatan
yang disebutkan sebelumnya, FoxO1 terkait erat dan
10671 Oncotarget
 selektif dengan diferensiasi mioblas, sesuai
d e n g a n langkah program diferensiasi [21].
Juga perlu dicatat, FoxO1 diperlukan untuk
diferensiasi terminal myoblast

www.impactjournals.com/oncotarget 10672 Oncotarget

 fusi ke dalam myotube, tetapi pada tahap awal atau C2C12. Temuan ini tampaknya menunjukkan bahwa FoxO1
tengah, FoxO1 menghambat proses diferensiasi (Gambar dapat secara negatif mengatur pembentukan serat tipe I
1). Meskipun banyak penelitian telah menguraikan peran
ganda FoxO1 dalam berbagai tahap diferensiasi mioblas,
mekanisme molekuler FoxO1 untuk fusi myotube masih
kurang dipahami.

PERAN FOXO1 DALAM SPESIFIKASI

JENIS SERAT OTOT RANGKA

Otot rangka terdiri dari serat otot khusus yang

heterogen yang berbeda dalam sifat biokimia dan
metabolisme. Keragaman serat otot inilah yang
memungkinkan berbagai jenis otot untuk melakukan
berbagai fungsi. Jumlah total serat otot tidak berubah-
ubah sebelum penetasan atau kelahiran hewan,
sedangkan pembentukan jenis serat otot dapat diatur
selama perkembangan otot dan untungnya komposisi
jenis serat otot dapat diubah sepanjang hidup hewan [77].
Karakteristik yang mencolok dari myofiber adalah
kemampuannya untuk merombak dan bertransformasi
dari jenis lain sebagai respons terhadap tuntutan
lingkungan. Pergantian tipe serat terjadi secara berurutan
dan dapat dibalik: I ↔ IIa ↔ IIx/d ↔ IIb [78]. Banyak
gen dan jalur pensinyalan yang telah dilaporkan
berpartisipasi dalam spesifikasi jenis serat otot dan
transisi dalam mengembangkan embrio atau otot dewasa.
Studi terbaru melaporkan bahwa FoxO1
memainkan peran penting dalam spesifikasi jenis otot
rangka. Studi Kamei dkk. [23] menunjukkan bahwa tikus
transgenik yang secara khusus mengekspresikan FoxO1
secara berlebihan pada otot rangka menggunakan
promotor α-aktin otot rangka memiliki berat badan yang
lebih rendah daripada tikus kontrol tipe liar dan secara
signifikan mengurangi massa otot dan ukuran serat tipe I
dan tipe II. Data ini menunjukkan bahwa FoxO1
mungkin terlibat dalam pemecahan serat otot. Sementara
itu, telah dilaporkan bahwa ekspresi berlebih transgenik
FoxO1 pada tikus menyebabkan penurunan ekspresi gen
yang berhubungan dengan serat tipe I dan menunjukkan
penurunan yang nyata dalam jumlah serat tipe I
sedangkan gen isoform serat tipe II tidak berubah,
disertai dengan penurunan regulasi kemampuan anti-
kelelahan otot [23]. Juga dilaporkan bahwa dalam
kondisi terkontrol, FoxO1 terkait erat dengan distribusi
jenis serat otot dan diekspresikan jauh lebih tinggi pada
otot yang diperkaya serat kedu t a n cepat daripada otot
yang lambat [79-81]. Selain itu, sebuah penelitian yang
dilakukan oleh Yuan dkk. [79] menunjukkan bahwa
program latihan renang ketahanan menginduksi transisi
jenis serat cepat ke lambat, disertai dengan penurunan
ekspresi FoxO1 pada otot cepat dan lambat, yang
menunjukkan bahwa konversi ini dapat terjadi akibat
penekanan ekspresi FoxO1. Dengan demikian, penelitian
ini mengungkapkan bentuk aktif konstitutif FoxO1
mengubah komposisi jenis serat otot, disertai dengan
transisi serat kedutan lambat ke cepat pada mioblas
www.impactjournals.com/oncotarget 10673 Oncotarget
 tetapi secara positif mengatur tipe II. Namun, temuan dilakukan oleh Lin dkk. [87] menunjukkan bahwa
kontras yang dilakukan oleh Kitamura dkk. [25] PGC1α diekspresikan secara kaya pada serat tipe I dan
mendukung bahwa penghapusan bersyarat FoxO1 mendorong pembentukan serat otot kedutan lambat.
pada otot rangka menggunakan transgenik myogenin- Pada tikus transgenik PGC1α, otot yang kaya tipe-II
FoxO1 chimeric menurunkan serat kedutan lambat menunjukkan kemampuan antifatigue yang lebih merah
dan mengurangi ekspresi gen serat tipe I sementara dan lebih baik daripada tikus kontrol dan gen yang
gen serat tipe II meningkat. Data ini menunjukkan terkait dengan metabolisme oksidatif mitokondria
bahwa ablasi bersyarat FoxO1 menurunkan diaktifkan secara luas. Selain itu, peralihan tipe serat dari
pembentukan serat otot yang mengandung myogenin glikolitik ke oksidatif
dan mengubah distribusi jenis serat yang
meningkatkan serat yang mengandung MyoD, karena
myogenin adalah faktor myogenik utama dalam serat
lambat sedangkan MyoD dalam serat cepat [82].
Peralihan jenis serat pada tikus myogenin-FoxO1 ini
dapat menjelaskan efek penghambatan FoxO1 pada
ekspresi MyoD [25]. Ketika efek penghambatan
dihilangkan, pembentukan serat cepat
meningkat, berpotensi mengorbankan serat lambat.

MEKANISME FOXO1 DALAM

PENGATURAN SPESIFIKASI JENIS
SERAT OTOT RANGKA

FoxO1 mengatur spesifikasi jenis serat otot

rangka melalui pengaturan pembentukan serat lambat
dan cepat melalui atau dalam hubungannya dengan
beberapa faktor dan jalur pensinyalan, seperti
PGC1α, MEF2C, CaMK, dan jalur kalsineurin
(Gambar 2).

PGC1α

Peroxisome proliferator-activated receptor-γ

coactivator-1 (PGC1α), yang turut mengaktifkan
PPARγ di otot [1, 83] dan merupakan koaktivator
transkripsional metabolik yang diperlukan untuk
metabolisme oksidatif, biogenesis mitokondria, dan
pembentukan serat kedutan lambat, merupakan
koaktivator langsung FoxO1 [1, 84-86]. Beberapa
laporan menunjukkan bahwa insulin menurunkan
aktivitas promotor PGC1α basal dan ekspresi
berlebih Akt yang mirip dengan efek insulin [33].
FoxO1 dapat secara langsung mengikat tiga urutan
respons insulin (IRS) yang ditujukan pada promotor
PGC1α untuk meningkatkan aktivitas promotor
PGC1α dalam sel HepG2 hati [84]. Namun, insulin
dan Akt menonaktifkan FoxO1 dan menghambat
aktivitas promotor PGC1α yang ditingkatkan FoxO1
secara langsung melalui fosforilasi situs Akt yang
diduga di FoxO1, yang selanjutnya menekan
kapasitas penggabungan FoxO1 ke promotor PGC1α
di hati.
Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa
PGC1α diekspresikan secara melimpah di otot rangka
[87] dan secara luar biasa diinduksi oleh latihan
ketahanan [88]. Khususnya, sebuah penelitian yang
www.impactjournals.com/oncotarget 10674 Oncotarget
 Serat tipe I diamati pada tikus PGC1α transgenik [87,
88]. Telah diketahui secara luas bahwa serat tipe I lebih
bergantung pada metabolisme oksidatif daripada tipe II,
dan skenario ini mungkin disebabkan oleh protein
miofibrilar tertentu dan kandungan mitokondria yang
jauh lebih tinggi p a d a serat tipe I daripada tipe II [89].
Mengingat bahwa PGC1α memiliki potensi untuk
diferensiasi serat tipe I dan mengontrol peralihan tipe
serat glikolitik ke oksidatif, FoxO1 mungkin tersirat
dalam perkembangan ini. FoxO1 dan PGC1α
menunjukkan aksi yang beragam pada jenis serat otot
yang berbeda. Tingkat mRNA FoxO1 meningkat pada
otot soleus dan plantaris, sedangkan tingkat mRNA
PGC1α menurun pada soleus tetapi tidak pada otot
plantaris di bawah kondisi bongkar muat tungkai
belakang [90]. Selain itu, aktivitas enzim oksidatif dan
persentase serat tipe I berkurang dan persentase serat
glikolitik meningkat pada otot soleus, tetapi tidak p a d a
otot plantaris selama pembongkaran tungkai belakang
[90]. Data ini cukup menunjukkan bahwa FoxO1 dan
PGC1α mempengaruhi serat lambat lebih efisien
daripada serat cepat. Sayangnya, hingga saat ini, kami
belum menemukan penelitian yang memverifikasi bahwa
FoxO1 secara langsung berinteraksi secara fisik dengan
PGC1α dalam otot rangka. Namun, Kamei dkk. [23]
menunjukkan bahwa FoxO1 memiliki fungsi yang tidak
sesuai dengan PGC1α pada gen serat tipe otot rangka:
ekspresi gen serat tipe I, termasuk troponin I (lambat)
dan mioglobin, menurun pada tikus transgenik FoxO1,
sedangkan meningkat pada tikus transgenik PGC1α. Data
ini menunjukkan bahwa, meskipun FoxO1 dapat
memfasilitasi ekspresi PGC1α di
Gambar 2: Mekanisme FoxO1 dalam regulasi ekspresi gen serat otot rangka lambat. FoxO1 menurunkan regulasi
kalsineurin (CaN), CaMK dan ekspresi MEF2C, yang menyebabkan penurunan MEF2C yang dapat meningkatkan aktivasi transkripsi
www.impactjournals.com/oncotarget
Pada otot, penurunan gen serat tipe I yang dimediasi oleh
FoxO1 mungkin tidak secara langsung terkait dengan
ekspresi gen PGC1α, tetapi melalui protein FoxO1
berinteraksi dengan protein PGC1α untuk menghambat
fungsi-fungsi tertentu PGC1α [86]. Bagaimanapun,
FoxO1 itu sendiri adalah faktor transkripsi.
MEF2C dan CaMK
Pengatur utama perkembangan otot, faktor
transkripsi MEF2C, diekspresikan secara istimewa pada
miofiber oksidatif yang lambat dan aktif secara selektif
pada serat oksidatif yang lambat [91, 92]. Beberapa
laporan menunjukkan bahwa ekspresi berlebih dari
bentuk aktif MEF2C pada tikus transgenik mendorong
pembentukan serat lambat dan meningkatkan daya tahan
berlari melalui respons terhadap jalur pensinyalan yang
bergantung pada kalsium yang merangsang transformasi
serat glikolitik yang cepat menjadi serat oksidatif yang
lambat [93], sedangkan inaktivasi MEF2C
mengakibatkan penurunan serat tipe I yang parah dan
hilangnya transformasi serat [5, 94]. Selain itu, telah
disarankan secara meyakinkan bahwa MEF2C adalah
aktivator transkripsi hulu yang diperlukan untuk identitas
miofiber dan troponin pada otot rangka [95]. Selain
MEF2C, sinyal yang dihasilkan oleh CaMK (calmodulin-
dependent kinase), molekul hilir pensinyalan kalsium,
juga memfasilitasi ekspresi gen serat tipe I. CaMK
meningkatkan fungsi pengaktifan MEF2C [92].
Meskipun sepengetahuan kami, FoxO1 belum terbukti
terlibat langsung dalam penentuan komposisi tipe serat
melalui MEF2C dan CaMK,
10675 Oncotarget
 gen serat lambat, untuk menghambat ekspresi gen serat lambat. Selain itu, PGC1α menginduksi peralihan tipe serat dari serat glikolitik ke
serat oksidatif. FoxO1 dapat berinteraksi dengan PGC1α untuk menghambat fungsi tertentu dari PGC1α, menghambat ekspresi gen serat
lambat.

www.impactjournals.com/oncotarget 10676 Oncotarget

 Secara kebetulan, tingkat ekspresi MEF2C dan CaMK
berkurang secara signifikan pada otot rangka tikus KESIMPULAN
transgenik FoxO1, yang menunjukkan bahwa
downregulasi gen serat tipe I yang ditekan oleh FoxO1 FoxO1 adalah faktor transkripsi penting yang
mungkin, sebagian, berkontribusi pada FoxO1 yang memainkan peran penting dalam diferensiasi otot rangka dan
menghambat ekspresi MEF2C dan CaMK.

Jalur kalsineurin

Sebuah studi yang dilakukan Yuan dkk. [79]

menemukan bahwa ekspresi berlebih dari FoxO1
menginduksi pembentukan serat kedutan cepat dan
mengubah proporsi komposisi jenis serat otot, bersama
dengan penurunan kapasitas oksidatif otot dan
transformasi jenis serat oksidatif lambat ke glikolitik
cepat pada miotube C2C12. Pengobatan dengan
resveratrol, yang menghambat aktivitas FoxO1 endogen,
menyebabkan peningkatan gen terkait serat tipe I
troponin (lambat) dan mioglobin [79] dan mencegah
atrofi otot yang diinduksi TNF-α [96], sedangkan mutan
FoxO1 yang aktif secara konstitutif secara signifikan
memblokir peningkatan ekspresi yang diinduksi oleh
resveratrol dari kedua gen ini. Yang paling menarik,
penambahan resveratrol juga dapat memblokir transisi
serat kedutan lambat ke cepat yang diinduksi FoxO1.
Secara umum diketahui bahwa jalur kalsineurin
adalah jalur regulasi utama yang merangsang ekspresi
gen selektif serat lambat dan pembentukan serat kedutan
lambat [97]. Beberapa laporan menunjukkan bahwa
protein FoxO1 menurunkan aktivitas kalsineurin fosfatase
dalam kardiomiosit [16, 98]. Pada gilirannya, ekspresi
berlebihan kalsineurin menghambat kadar protein faktor
FoxO dan menghalangi atrofi myotube [99]. Selain itu,
serat oksidatif kedutan lambat menunjukkan resistensi
yang lebih besar daripada serat glikolitik kedutan cepat.
Mengingat fungsi kalsineurin pada pembentukan serat
oksidatif kedutan lambat dan keterkaitan antara FoxO1
dan kalsineurin yang disebutkan sebelumnya, FoxO1
mungkin tersirat dalam jalur kalsineurin yang
mengendalikan konversi serat otot. Secara kebetulan,
Yuan dkk. [79] mengungkapkan bahwa mutan FoxO1
yang aktif secara konstitutif menyebabkan penurunan
yang signifikan dari aktivitas kalsineurin fosfatase
endogen dan bahkan secara signifikan menurunkan
tingkat mRNA MCIP1.4 (protein pengatur kalsineurin
yang berinteraksi dengan kalsineurin, isoform ekson 4),
sebuah target jalur kalsineurin. Namun, tingkat mRNA
MCIP1.4 pada mioblas yang terinfeksi FoxO1 meningkat
secara mencolok dengan penambahan resveratrol,
menunjukkan bahwa penghambatan FoxO1 dapat
membalikkan efek negatif pada target ekspresi jalur
kalsineurin. Singkatnya, hasil ini menunjukkan bahwa
FoxO1 mempromosikan peralihan tipe serat lambat ke
cepat dan mengurangi kapasitas oksidatif otot
setidaknya, sebagian, melalui penekanan jalur
kalsineurin.

www.impactjournals.com/oncotarget 10677 Oncotarget

 kerusakan otot yang diinduksi oleh olahraga. Biochem
spesifikasi jenis serat. Meskipun efek penghambatan
FoxO1 pada tahap awal diferensiasi otot rangka Biophys Res Commun. 2015; 466: 289-
294.
dengan memengaruhi beberapa pensinyalan termasuk
jalur mTOR, jalur Notch, myostatin, MyoD, dan 8. H.H. Zhao, R.E. Herrera, E. Coronado-Heinsohn, M.C.
cGKI telah diketahui, mekanisme yang tepat tentang
bagaimana FoxO1 sangat penting untuk fusi myoblast
ke dalam myotube sebagian besar masih belum
diketahui. Selain itu, FoxO1 terkait erat dengan
spesifikasi jenis serat otot. FoxO1 dapat secara
negatif mengatur pembentukan serat tipe I melalui
penghambatan ekspresi MEF2C, CaMK dan
kalsineurin atau dengan menekan fungsi tertentu dari
PGC1α, sehingga mengontrol spesifikasi jenis serat
otot. Ulasan ini telah menyoroti mekanisme
molekuler FoxO1 dalam regulasi diferensiasi otot
rangka dan spesifikasi jenis serat. Pemahaman
tentang mekanisme molekuler FoxO1 pada otot dapat
mengembangkan pendekatan terapeutik baru yang
dapat digunakan untuk mencegah miopati, seperti
atrofi otot, meskipun masih banyak tantangan yang
harus ditaklukkan.

UCAPAN TERIMA KASIH

Penelitian ini didukung oleh Yayasan Ilmu
Pengetahuan Alam Nasional Tiongkok (No. 31472110).

KONFLIK KEPENTINGAN
Tidak ada yang menyatakan.

REFERENSI
1. P. de Lange, M. Moreno, E. Silvestri, A. Lombardi, F.
Goglia, A. Lanni. Penghematan bahan bakar pada otot
rangka yang kekurangan makanan: jalur pensinyalan
dan mekanisme pengaturan. FASEB J. 2007; 21:
3431-3441.
2. A. Eijkelenboom, B.M. Burgering. FOXO: integrator
pensinyalan untuk pemeliharaan homeostasis. Ulasan
alam. Nat Rev Mol Cell Biol. 2013; 14: 83 - 97.
3. M. Buckingham. Pembentukan otot rangka pada
vertebrata. Curr Opin Genet Dev. 2001; 11: 440-448.
4. GT Pipes, EE Creemers, EN Olson. Keluarga
koaktivator transkripsi miokardin: pengatur serbaguna
pertumbuhan sel, migrasi, dan miogenesis. Genes
Dev. 2006; 20: 1545-1556.
5. M.J. Potthoff, E.N. Olson. MEF2: pengatur pusat dari
program pengembangan yang beragam. Pengembangan.
2007; 134:
4131-4140.
6. D. Pette, RS Staron. Isoform miosin, jenis serat otot,
dan transisi. Microsc Res Tech. 2000; 50: 500-509.
7. K. Lee, E. Ochi, H. Song, K. Nakazato. Aktivasi
protein kinase yang diaktifkan AMP menginduksi
ekspresi FoxO1, FoxO3a, dan myostatin setelah
www.impactjournals.com/oncotarget 10678 Oncotarget
 Yang, J.H. Ludes-Meyers, K.J. Seybold-Tilson, Z. Nawaz,
D. Yee, GF Barr, SG Diab. Homolog kepala garpu pada
rhabdomyosarcoma berfungsi sebagai protein yang
berinteraksi dengan reseptor nuklir bifungsional dengan
fungsi koaktivator dan korepresor. J Biol Chem. 2001;
276: 27907-
27912.
9. D. Gross, A. van den Heuvel, M. Birnbaum. Peran FoxO
dalam pengaturan metabolisme. Onkogen. 2008; 27: 2320-
2336.
10. G. Milan, V. Romanello, F. Pescatore, A. Armani, J.H.
Paik, L. Frasson, A. Seydel, J. Zhao, R. Abraham, A.L.
Goldberg, B. Blauw, R.A. DePinho, M. Sandri. Regulasi
autophagy dan sistem ubiquitin-proteasome oleh jaringan
transkripsi FoxO selama atrofi otot. Nat Commun. 2015;
6: 6670.
11. Z.Q. Zou, J. Xu, L. Li, Y.S. Han. Regulasi SENCR yang
menurun mendorong proliferasi dan migrasi sel otot polos
pada tikus db / db melalui regulasi FoxO1 dan TRPC6.
Farmakoter Biomed. 2015; 74: 35-41.
12. D. Lee, AL Goldberg. Protein SIRT1, dengan memblokir
aktivitas faktor transkripsi FoxO1 dan FoxO3,
menghambat atrofi otot dan meningkatkan pertumbuhan
otot. J Biol Chem. 2013; 288: 30515-30526.
13. DN Gross, M. Wan, MJ Birnbaum. Peran FOXO dalam
pengaturan metabolisme. Curr Diab Rep. 2009; 9: 208-
214.
14. DH Castrillon, L. Miao, R. Kollipara, J.W. Horner, R.A.
DePinho. Penekanan aktivasi folikel ovarium pada tikus
oleh faktor transkripsi Foxo3a. Sains. 2003; 301: 215-
218.
15. T. Hosaka, WH Biggs, D. Tieu, AD Boyer, NM Varki,
WK Cavenee, KC Arden. Gangguan pada anggota
keluarga faktor transkripsi forkhead (FOXO) pada tikus
mengungkapkan diversifikasi fungsional mereka. Proc
Natl Acad Sci USA. 2004; 101: 2975-2980.
16. Y.G. Ni, K. Berenji, N. Wang, M. Oh, N. Sachan, A. Dey,
J. Cheng, G. Lu, DJ Morris, DH Faktor transkripsi Foxo
menumpulkan hipertrofi jantung dengan menghambat
pensinyalan kalsineurin. Sirkulasi. 2006; 114: 1159-1168.
17. K. Maize. Protein FoxO dalam sistem saraf. Sel Anal
Pathol. 2015; 569392.
18. P. Urbanek, LO Klotz. Regulasi posttranscriptional
ekspresi FOXO: mikroRNA dan seterusnya. Br J
Pharmacol. 2016; doi: 10.1111 / bph.13471.
19. D. Accili, K.C. Arden. FoxOs di persimpangan
metabolisme seluler, diferensiasi, dan transformasi. Cell.
2004; 117: 421-426.
20. M. Kortylewski, F. Feld, KD Krüger, G. Bahrenberg, RA
Roth, HG Joost, PC Heinrich, I. Behrmann, A. Barthel.
Akt memodulasi ekspresi gen yang dimediasi STAT3
melalui mekanisme yang bergantung pada FKHR
(FOXO1a). J Biol Chem. 2003;278: 5242-5249.
21. PR Bois, GC Grosveld. FKHR (FOXO1a) diperlukan
untuk fusi myotube mioblas tikus primer. EMBO J.
www.impactjournals.com/oncotarget
2003; 22: 1147-1157.
22. F. Hakuno, Y. Yamauchi, G. Kaneko, Y. Yoneyama,
J. Nakae, K. Chida, T. Kadowaki, K. Yamanouchi, M.
Nishihara, S. Takahashi. Ekspresi konstitutif substrat
reseptor insulin (IRS) -1 menghambat diferensiasi
miogenik melalui pengecualian nuklir Foxo1 dalam
mioblas L6. PLoS One. 2011; 6: e25655.
23. Y. Kamei, S. Miura, M. Suzuki, Y. Kai, J. Mizukami, T.
Taniguchi, K. Mochida, T. Hata, J. Matsuda, H.
Aburatani. Tikus transgenik otot rangka FOXO1 (FKHR)
memiliki massa otot rangka yang lebih sedikit, gen serat
Tipe I (kedutan lambat/otot merah) yang diatur ke bawah,
dan kontrol glikemik yang terganggu. J Biol Chem. 2004;
279: 41114-41123.
24. L. Lin, K. Chen, W. Abdel Khalek, J.L. Ward, 3rd, H.
Yang, B. Chabi, C. Wrutniak-Cabello, Q. Tong. Regulasi
kapasitas oksidatif otot rangka dan massa otot oleh SIRT3.
PLoS One. 2014; 9: e85636.
25. T. Kitamura, Y.I. Kitamura, Y. Funahashi, C.J. Shawber,
D.H. Castrillon, R. Kollipara, R.A. DePinho, J. Kitajewski,
D. Accili. Jalur Foxo/Notch mengontrol diferensiasi
miogenik dan spesifikasi jenis serat. J Clin Invest. 2007;
117: 2477-2485.
26. AM Sanchez, RB Candau, H. Bernardi. Faktor transkripsi
FoxO: peran mereka dalam pemeliharaan homeostasis otot
rangka. Cell Mol Life Sci. 2014; 71: 1657-1671.
27. WJ Pang, TY Yu, L. Bai, YJ Yang, GS Yang. Ekspresi
jaringan FoxO1 babi dan regulasi negatifnya selama
diferensiasi preadiposit primer. Mol Biol Rep. 2009; 36:
165-176.
28. A. Yamashita, Y. Hatazawa, Y. Hirose, Y. Ono, Y.
Kamei. FOXO1 menunda regenerasi otot rangka dan
menekan proliferasi mioblas. Biosci Bioteknologi
Biokimia. 2016; 80: 1531-1535.
29. P. Levinger, MK Caldow, JR Bartlett, JM Peake, C.
Smith, D. Cameron-Smith, I. Levinger. Tingkat FoxO1
dan IL-15 pada otot rangka, serum dan cairan sinovial
pada orang dengan osteoartritis lutut: studi kontrol kasus.
Osteoporos Int. 2016; 27: 2137-2143.
30. T.N. Stitt, D. Drujan, B.A. Clarke, F. Panaro, Y. Timofeyva,
W.O. Kline, M. Gonzalez, G.D. Yancopoulos, D.J. Glass.
Jalur IGF-1 / PI3K / Akt mencegah ekspresi ligase
ubiquitin yang diinduksi atrofi otot dengan menghambat
faktor transkripsi FOXO. Mol Cell. 2004; 14: 395-403.
31. A. Wagatsuma, M. Shiozuka, Y. Takayama, T. Hoshino,
K. Mabuchi, R. Matsuda. Efek penuaan pada ekspresi
ligase ubiquitin E3 spesifik otot dan regulasi faktor
transkripsi Foxo yang bergantung pada Akt pada otot
rangka. Mol Cell Biochem. 2016; 412: 59-72.
32. X. Li, H. Liu, H. Wang, L. Sun, F. Ding, W. Sun, C. Han,
J. Wang. Follistatin dapat mendorong proliferasi mioblas
primer bebek dengan mengaktifkan pensinyalan PI3K /
Akt / mTOR. Biosci Rep. 2014; 34: 609-620.
33. M.L. Hribal, J. Nakae, T. Kitamura, J.R. Shutter, D.
10679 Oncotarget
 Accili. Regulasi diferensiasi mioblas yang bergantung FKHR (Foxo1) untuk degradasi proteasomal. Proc Natl Acad
pada faktor pertumbuhan mirip insulin oleh faktor Sci U S A. 2003; 100: 11285-11290.
transkripsi kepala garpu Foxo. J Cell Biol. 2003; 162: 535- 46. W.H. Biggs, J . Meisenhelder, T . Hunter, W .K.
541.
34. S. Wilton, I. Skerjanc. Faktor-faktor dalam serum
mengatur perkembangan otot dalam sel P19. In Vitro Cell
Dev Biol Anim. 1999; 35: 175-177.
35. Y.J. Wu, Y.H. Fang, H.C. Chi, L.C. Chang, S.Y. Chung,
WC Huang, XW Wang, KW Lee, SL Chen. Insulin dan
LiCl secara sinergis menyelamatkan diferensiasi miogenik
dari myoblas yang diekspresikan berlebihan FoxO1. PLoS
One. 2014; 9: e88450.
36. A. Pirskanen, JC Kiefer, SD Hauschka. IGF, insulin, Shh,
bFGF, dan TGF-1 berinteraksi secara sinergis untuk
mendorong miogenesis somite secara in vitro. Dev Biol.
2000; 224: 189-203.
37. R. Bouchi, KS Foo, H. Hua, K. Tsuchiya, Y. Ohmura,
PR Sandoval, LE Ratner, D. Egli, RL Leibel, D. Accili.
Penghambatan FOXO1 menghasilkan sel penghasil insulin
fungsional dalam kultur organoid usus manusia. Nat
Commun. 2014; 5: 4242.
38. A. Rochat, A. Fernandez, M. Vandromme, JP Moles, T.
Bouschet, G. Carnac, NJ Lamb. Jalur insulin dan wnt1
bekerja sama untuk menginduksi aktivasi sel cadangan
dalam diferensiasi dan hipertrofi myotube. Mol Biol Cell.
2004; 15: 4544-
4555.
39. K. Okada, AT Naito, T. Higo, A. Nakagawa, M.
Shibamoto, T. Sakai, A. Hashimoto, Y. Kuramoto, T.
Sumida, S. Nomura, M. Ito, T. Yamaguchi, T. Oka dkk.
Pensinyalan Wnt / beta-Catenin Berkontribusi pada
Miopati Rangka pada Gagal Jantung Melalui Interaksi
Langsung Dengan Kotak Garpu O. Circ Jantung Gagal.
2015; 8: 799-808.
40. A. Litwiniuk, B. Pijet, M. Pijet-Kucicka, M. Gajewska,
B. Pajk, A. Orzechowski. FOXO1 dan GSK-3 Adalah
Target Utama Myogenesis yang Dimediasi Insulin dalam
Sel Otot C2C12, PLoS One. 2016; 11: e0146726.
41. J. Nakae, V. Barr, D. Accili. Regulasi diferensial ekspresi
gen oleh insulin dan reseptor IGF-1 berkorelasi dengan
fosforilasi residu asam amino tunggal dalam faktor
transkripsi forkhead FKHR. EMBO J. 2000; 19: 989-996.
42. C. De Alvaro, I. Nieto-Vazquez, J.M. Rojas, M. Lorenzo.
Pengecualian nuklir dari Forkhead Box O dan Elk1 dan
aktivasi faktor nuklir-B diperlukan untuk diferensiasi
mioblas C2C12-RasV12C40. Endokrinologi. 2008; 149:
793-801.
43. S.D Gopinath, A, E Webb, A. Brunet, TA Rando. FOXO3
mendorong ketenangan pada sel punca otot dewasa selama
proses pembaharuan diri. Laporan sel punca. 2014; 2: 414-
426.
44. DR Calnan, A. Brunet. Kode FoxO. Oncogene. 2008; 27:
2276-2288.
45. H. Matsuzaki, H. Daitoku, M. Hatta, K. Tanaka, A.
Fukamizu. Fosforilasi yang diinduksi insulin dari target

www.impactjournals.com/oncotarget 10680 Oncotarget

 Cavenee, K.C. Arden. Fosforilasi yang dimediasi 397-409.
protein kinase B / Akt mendorong eksklusi nuklir dari 59. K. Kuroda, S. Tani, K. Tamura, S. Minoguchi, H. Kurooka,
faktor transkripsi heliks bersayap FKHR1. Proc Natl T. Honjo. Pensinyalan Notch yang diinduksi Delta yang
Acad Sci US dimediasi oleh RBP-J menghambat ekspresi MyoD dan
A. 1999; 96: 7421-7426. miogenesis. J Biol Chem. 1999; 274: 7238-7244.
47. S. Etienne-Manneville, A. Hall. Rho GTPase dalam 60. L.T. Krebs, Y. Xue, C.R. Norton, J.R. Shutter, M. Maguire,
biologi sel. Nature. 2002; 420: 629-635.
48. M. Meriane, P. Roux, M. Primig, P. Fort, C. Gauthier-
Rouviere. Aktivitas kritis Rac1 dan Cdc42Hs dalam
miogenesis rangka: efek antagonis dari jalur JNK dan
p38. Mol Biol Cell. 2000; 11: 2513-2528.
49. T. Nishiyama, I. Kii, A. Kudo. Inaktivasi pensinyalan
Rho / ROCK sangat penting untuk akumulasi nuklir
FKHR dan fusi mioblas. J Biol Chem. 2004; 279:
47311-
47319.
50. H. Leenders, S. Whitfield, C. Benoist, D. Mathis.
Peran anggota keluarga transkripsi forkhead, FKHR,
dalam diferensiasi timosit. Eur J Immunol. 2000; 30:
2980-
2990.
51. J. Nakae, T. Kitamura, Y. Kitamura, W.H. Biggs,
K.C. Arden, D. Accili. Faktor transkripsi forkhead
Foxo1 mengatur diferensiasi adiposit. Dev Cell. 2003;
4: 119-
129.
52. AL Wu, JH Kim, C. Zhang, TG Unterman, J. Chen.
Protein kotak garpu O1 secara negatif mengatur
diferensiasi miosit rangka melalui degradasi target
mamalia dari komponen jalur rapamycin.
Endokrinologi. 2008; 149: 1407-1414.
53. E. Erbay, I.-H. Park, PD Nuzzi, CJ Schoenherr, J.
Chen. Transkripsi IGF-II dalam miogenesis rangka
dikendalikan oleh mTOR dan nutrisi. J Cell Biol.
2003; 163: 931-936.
54. E. Erbay, J. Chen. Target mamalia rapamycin
mengatur miogenesis C2C12 melalui mekanisme
independen kinase. J Biol Chem. 2001; 276: 36079-
36082.
55. L. Shu, X. Zhang, P.J. Houghton. Diferensiasi
miogenik bergantung pada fungsi kinase dan urutan
terminal N dari target mamalia rapamycin. J Biol
Chem. 2002; 277: 16726-16732.
56. A.E. Webb, A. Brunet. Faktor transkripsi FOXO:
regulator utama kontrol kualitas seluler. Trends
Biochem Sci. 2014; 39: 159-169.
57. E. Hirsinger, P. Malapert, J. Dubrulle, MC Delfini, D.
Duprez, D. Henrique, D. Ish-Horowicz, O. Pourquié.
Pensinyalan takik bertindak dalam sel miogenik
unggas postmitotik untuk mengontrol aktivasi MyoD.
Perkembangan. 2001; 128: 107-
116.
58. IM Conboy, TA Rando. Regulasi pensinyalan Notch
mengontrol aktivasi sel satelit dan penentuan nasib sel
dalam miogenesis pascakelahiran. Dev Cell. 2002; 3:

www.impactjournals.com/oncotarget 10681 Oncotarget

 JP Sundberg, D. Gallahan, V. Closson, J. Kitajewski, rangka ektopik pada tabung saraf yang sedang berkembang.
R. Callahan. Pensinyalan takik sangat penting untuk Transgenic Res. 2006; 15: 595-614.
pembuluh darah
morfogenesis pada tikus. Genes Dev. 2000; 14: 1343-1352.
61. E.C. Lai. Menjaga jalur yang baik: represi transkripsi gen
target jalur Notch oleh protein CSL. EMBO Rep. 2002; 3:
840-845.
62. DA Ross, PK Rao, T. Kadesch. Peran ganda untuk gen
target Notch Hes-1 dalam diferensiasi preadiposit 3T3-L1.
Mol Cell Biol. 2004; 24: 3505-3513.
63. A. Hennebry, C. Berry, V. Siriett, P. O'Callaghan, L. Chau,
T. Watson, M. Sharma, R. Kambadur. Myostatin mengatur
komposisi jenis serat otot rangka dengan mengatur
ekspresi gen MEF2 dan MyoD. Am J Fisiol Fisiol Sel.
2009; 296: C525-C534.
64. B. Langley, M. Thomas, A. Bishop, M. Sharma, S. Gilmour,
R. Kambadur. Myostatin menghambat diferensiasi
mioblas dengan menurunkan ekspresi MyoD. J Biol
Chem. 2002; 277: 49831-49840.
65. R. Vivar, C. Humeres, C. Munoz, P. Boza, S. Bolivar, F.
Tapia, S. Lavandero, M. Chiong, G. Diaz-Araya. FoxO1
memediasi diferensiasi miofibroblas jantung yang
bergantung pada TGF-beta1. Biochim Biophys Acta.
2016; 1863: 128-
138.
66. AC McPherron, AM Lawler, SJ Lee. Regulasi massa otot
rangka pada tikus oleh anggota superfamili TGF-beta
baru. Nature. 1997; 387: 83-90.
67. TA Zimmers, MV Davies, LG Koniaris, P. Haynes,
AF Esquela, KN Tomkinson, AC McPherron, NM
Wolfman, SJ Lee. Induksi cachexia pada tikus dengan
myostatin yang diberikan secara sistemik. Sains. 2002;
296:
1486-1488.
68. DL Allen, TG Unterman. Regulasi ekspresi myostatin dan
diferensiasi mioblas oleh faktor transkripsi FoxO dan
SMAD. Am J Fisiol Fisiol Sel. 2007; 292: C188-C199.
69. C. Liu, Z. Yang, C. Liu, R. Wang, P. Tien, R. Dale, L.
Sun. Pengaruh penargetan oligonukleotida RNA Foxo-1
terhadap pertumbuhan otot pada tikus cachexia normal
dan kanker. Cancer Gene Ther. 2007; 14: 945-952.
70. F. Calhabeu, S. Hayashi, J. Morgan, F. Relaix, P. Zammit.
Protein terkait rhabdomyosarcoma alveolar PAX3 /
FOXO1A dan PAX7 / FOXO1A menekan aktivitas
transkripsi gen target MyoD pada sel punca otot.
Onkogen. 2013; 32: 651-662.
71. K. Kikuchi, K. Tsuchiya, O. Otabe, T. Gotoh, S. Tamura,
Y. Katsumi, S. Yagyu, S. Tsubai-Shimizu, M. Miyachi, T.
Iehara. Efek PAX3-FKHR pada fenotipe ganas pada
rhabdomyosarcoma alveolar. Biochem Biophys Res
Commun. 2008; 365: 568-574.
72. F.G. Finckenstein, E. Davicioni, K.G. Osborn, W.K.
Cavenee, K.C. Arden, M.J. Anderson. Tikus transgenik
yang mengekspresikan PAX3-FKHR memiliki beberapa
cacat dalam perkembangan otot, termasuk miogenesis

www.impactjournals.com/oncotarget 10682 Oncotarget

 73. J. Jung, T.G. Kim, G.E. Lyons, H.R.C. Kim, Y. Lee. Yoon,
Jumonji mengatur proliferasi kardiomiosit melalui F. Oriente, Y. Kitamura, J. Altomonte, H. Dong, D. Accili.
interaksi dengan protein retinoblastoma. J Biol Chem.
2005; 280: 30916-30923.
74. Z.S. Walters, B. Villarejo-Balcells, D. Olmos, T.W. Buist,
E. Missiaglia, R. Allen, B. Al-Lazikani, MD Garrett,
J. Blagg, J. Shipley. JARID2 adalah target langsung
dari protein fusi PAX3-FOXO1 dan menghambat
diferensiasi miogenik sel rhabdomyosarcoma.
Onkogen. 2014; 33: 1148-
1157.
75. T. Gudi, JC Chen, DE Casteel, TM Seasholtz, GR
Boss, RB Pilz. protein kinase yang bergantung pada
cGMP menghambat transkripsi yang bergantung pada
elemen respons serum dengan menghambat aktivasi
dan fungsi rho. J Biol Chem. 2002; 277: 37382-37393.
76. PR Bois, VF Brochard, AV Salin-Cantegrel, JL
Cleveland, GC Grosveld. Interaksi kinase I yang
bergantung pada GMP yang bergantung pada FoxO1a-
siklik mengatur fusi mioblas. Mol Cell Biol. 2005; 25:
7645 - 7656.
77. B. Picard, L. Lefaucheur, C. Berri, MJ Duclos.
Ontogenesis serat otot pada spesies hewan ternak.
Reprod Nutr Dev. 2002; 42: 415-431.
78. D. Pette, RS Staron. Isoform miosin, jenis serat otot,
dan transisi. Microsc Res Tech. 2000; 50: 500-509.
79. Y. Yuan, X.E. Shi, Y.G. Liu, G.S. Yang. FoxO1
mengatur spesifikasi tipe serat otot dan menghambat
pensinyalan kalsineurin selama diferensiasi mioblas
C2C12. Mol Cell Biochem. 2011; 348: 77-87.
80. M. Azad, N. Khaledi, M. Hedayati. Pengaruh latihan
eksentrik akut dan kronis pada ekspresi mRNA
FOXO1 sebagai faktor transisi tipe serat pada otot
rangka tikus. Gene. 2016; 584: 180-184.
81. X.E. Shi, Z.Y. Song, Q.M. Yang, Y.G. Liu, G.S. Yang.
Korelasi faktor transkripsi kotak garpu O1 dan
isoform rantai berat myosin pada otot rangka babi.
Genet Mol Res. 2014; 13: 10231-10240.
82. SM Hughes, JM Taylor, SJ Tapscott, CM Gurley, WJ
Carter, CA Peterson. Akumulasi selektif mRNA MyoD
dan myogenin pada otot rangka orang dewasa y a n g
cepat dan lambat dikendalikan oleh persarafan dan
hormon. Perkembangan. 1993; 118: 1137-1147.
83. E. Castillero, N. Alamdari, Z. Aversa, A. Gurav, PO
Hasselgren. PPARbeta / delta mengatur aktivasi
FOXO1 yang diinduksi glukokortikoid dan sepsis dan
pengecilan otot. PLoS One. 2013; 8: e59726.
84. H. Daitoku, K. Yamagata, H. Matsuzaki, M. Hatta, A.
Fukamizu. Regulasi aktivitas promotor PGC-1 oleh
protein kinase B dan faktor transkripsi forkhead
FKHR. Diabetes. 2003; 52: 642-649.
85. C. Kang, L. Li Ji. Peran pensinyalan PGC-1 dalam
kesehatan dan penyakit otot rangka. Ann NY Acad
Sci. 2012; 127: 110-117.
86. P. Puigserver, J. Rhee, J. Donovan, C.J. Walkey, J.C.

www.impactjournals.com/oncotarget 10683 Oncotarget

 Glukoneogenesis hati yang diatur oleh insulin melalui
interaksi FOXO1- PGC1. Nature. 2003; 423: 550-555.
87. J. Lin, H. Wu, P.T. Tarr, C.Y. Zhang, Z. Wu, O. Boss,
LF Michael, P. Puigserver, E. Isotani, EN Olson. Ko-
aktivator transkripsi PGC1 mendorong pembentukan serat
otot kedutan lambat. Nature. 2002; 418: 797-801.
88. A.P. Russell, J. Feilchenfeldt, S. Schreiber, M. Praz, A.
Crettenand, C. Gobelet, C.A. Meier, D.R. Bell, A. Kralli,
J.-P. Giacobino. Latihan ketahanan pada manusia
menyebabkan peningkatan spesifik jenis serat pada tingkat
reseptor yang diaktifkan oleh peroksisom proliferator-
koaktivator-1 dan reseptor yang diaktifkan oleh peroksisom
proliferator pada otot rangka. Diabetes. 2003; 52: 2874-
2881.
89. MW Berchtold, H. Brinkmeier, M. Müntener. Ion kalsium
dalam otot rangka: peran pentingnya untuk fungsi otot,
plastisitas, dan penyakit. Physiol Rev. 2000; 80: 1215-
1265.
90. F. Nagatomo, H. Fujino, H. Kondo, H. Kondo, H. Suzuki,
M. Kouzaki, I. Takeda, A. Ishihara. Tingkat mRNA PGC1
dan FOXO1 dan karakteristik serat otot soleus dan
plantaris pada tikus setelah pembongkaran tungkai
belakang. Histol Histopathol. 2011; 26: 1545-1553.
91. H. Wu, E.N. Olson. Aktivasi faktor transkripsi MEF2 pada
otot rangka dari tikus miotonik. J Clin Invest. 2002; 109:
1327-1333.
92. H. Wu, F.J. Naya, T.A. McKinsey, B. Mercer, J.M. Shelton,
E.R. Chin, A.R. Simard, R.N. Michel, R. Bassel-Duby,
E.N. Olson. MEF2 merespons beberapa kalsium yang diatur
sinyal dalam kontrol jenis serat otot rangka. EMBO
J. 2000; 19: 1963-1973.
93. H. Wu, B. Rothermel, S. Kanatous, P. Rosenberg, F.J. Naya,
J.M. Shelton, K.A. Hutcheson, J.M. DiMaio, E.N. Olson,
R. Bassel-Duby. Aktivasi MEF2 oleh aktivitas otot
dimediasi melalui jalur yang bergantung pada kalsineurin.
EMBO
J. 2001; 20: 6414-6423.
www.impactjournals.com/oncotarget
94. M.J. Potthoff, H. Wu, M.A. Arnold, J.M. Shelton, J. Backs,
J. McAnally, JA Richardson, R. Bassel-Duby, EN Olson.
Degradasi histone deacetylase dan aktivasi MEF2
mendorong pembentukan serat otot kedutan lambat. J Clin
Invest. 2007; 117: 2459-2467.
95. R. Bassel-Duby, EN Olson. Jalur pensinyalan dalam
renovasi otot rangka. Annu Rev Biochem. 2006; 75: 19-
37.
96. D.T. Wang, Y. Yin, Y.J. Yang, P.J. Lv, Y. Shi, L. Lu, L.B.
Wei. Resveratrol mencegah atrofi otot yang diinduksi
TNF-alfa melalui regulasi pensinyalan Akt / mTOR /
FoxO1 dalam miotube C2C12. Int Immunopharmacol.
2014; 19: 206-
213.
97. FJ Naya, B. Mercer, J. Shelton, JA Richardson, RS
Williams, EN Olson. Stimulasi ekspresi gen serat otot
rangka yang lambat oleh kalsineurin in vivo. J Biol Chem.
2000; 275: 4545-4548.
98. Y.G. Ni, N. Wang, D.J. Cao, N. Sachan, D.J. Morris,
RD Gerard, M. Kuro-o, BA Rothermel, JA Hill. Faktor
transkripsi FoxO mengaktifkan Akt dan melemahkan
sinyal insulin di jantung dengan menghambat protein
fosfatase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007; 104: 20517-
20522.
99. E. Lara-Pezzi, N. Winn, A. Paul, K. McCullagh, E.
Slominsky, MP Santini, F. Mourkioti, P. Sarathchandra,
S. Fukushima, K. Suzuki. Varian kalsineurin yang terjadi
secara alamiah menghambat aktivitas FoxO dan
meningkatkan regenerasi otot rangka. J Cell Biol. 2007;
179: 1205-1218.
10684 Oncotarget