1

Patofisiologi Psoriasis

Pendahuluan

Kondisi peradangan kulit kronis dengan kecenderungan genetis yang

signifikan dan karakteristik patogenik autoimun merupakan definisi dari psoriasis.

Insidennya bervariasi menurut wilayah dan sekitar 2% di seluruh dunia. Di

beberapa komunitas Afrika dan Asia, kondisi ini lebih jarang terjadi, dan pada

populasi Kaukasia dan Skandinavia, dapat mencapai 11% (Parisi et al., 2013).

Psoriasis vulgaris, yang sering dikenal sebagai psoriasis tipe plak, adalah

bentuk paling umum dari gejala dermatologis kondisi ini. Meskipun istilah

"psoriasis" dan "psoriasis vulgaris" dapat dipertukarkan dalam literatur ilmiah,

terdapat perbedaan yang signifikan antara berbagai subtipe klinis (Rendon and

Schäkel, 2019).

Gambar 1. Gejala klinis psoriasis. (A,B) Plak bersisik eritematosa pada permukaan
badan dan ekstensor tungkai adalah gejala utama psoriasis vulgaris.

Peradangan berkelanjutan yang mengakibatkan proliferasi keratinosit yang

tidak terkendali dan diferensiasi yang tidak sempurna adalah ciri khas psoriasis.

Infiltrat inflamasi pada histologi plak psoriasis terbentuk dari sel dendritik kulit,
 2

makrofag, limfosit T, dan neutrofil, serta dilapisi oleh akantosis (hiperplasia

epidermis). Neovaskularisasi adalah karakteristik lain yang nyata. Mekanisme

inflamasi yang terlibat dalam psoriasis plak dan varian klinis lainnya serupa,

tetapi masing-masing juga menunjukkan perbedaan yang berbeda yang

menjelaskan variasi fenotipe dan respons terapeutik (Sewon Kang, 2018).

Sitokin Utama dan Jenis Sel pada Psoriasis Tipe Plak

Timbulnya dan berkelanjutan peradangan psoriasis disebabkan oleh

gangguan pada respons imun kulit bawaan dan adaptif (Harden, Krueger and

Bowcock, 2015). Aktivasi sistem imun bawaan yang disebabkan oleh sinyal

bahaya endogen dan sitokin biasanya hidup berdampingan dengan kelanggengan

autoinflamasi pada beberapa pasien dan reaksi autoimun yang disebabkan oleh sel

T pada pasien lain. Karena tumpang tindih dan bahkan potensiasi dari kedua cara

tadi, psoriasis menunjukkan karakteristik penyakit autoimun dengan latar

belakang auto-inflamasi (Liang et al., 2017).

Gambar 2. Histopatologi Psoriasis. Histopatologi psoriasis. (A) Akantosis,

parakeratosis, dan infiltrat inflamasi kulit adalah ciri khas psoriasis vulgaris. (B) Infiltrat epidermis
yang sebagian besar bersifat neutrofilik menyertai perubahan akantotik dan menyebabkan
pembentukan pustula adalah ciri khas psoriasis pustular.

Lapisan terluar kulit yang kaya akan keratinosit adalah tempat di mana

tanda-tanda klinis utama psoriasis dapat terlihat. Namun, interaksi keratinosit

 3

dengan berbagai jenis sel yang berbeda (sel kekebalan bawaan dan adaptif,

vaskularisasi), yang mencakup lapisan kulit, membentuk perkembangan plak

psoriasis dan tidak hanya terbatas pada peradangan pada lapisan epidermis.

Psoriasis dapat dilihat sebagai memiliki dua fase: fase inisiasi yang dapat

disebabkan oleh trauma (fenomena Koebner), infeksi, atau pengobatan, dan fase

yang dikenal sebagai pemeliharaan yang ditandai dengan perburukan klinis yang

berkepanjangan (Di Meglio, Villanova and Nestle, 2014).

Sel dendritik secara luas terbukti memainkan peran penting dalam tahap

awal penyakit. Sel penyaji antigen profesional termasuk sel dendritik. Namun,

tidak jelas bagaimana mereka diaktifkan dalam psoriasis. Peptida antimikroba

(AMP), yang dilepaskan oleh keratinosit sebagai respons terhadap cedera dan

biasanya diekspresikan secara berlebihan pada kulit psoriasis, adalah salah satu

mekanisme yang disarankan. Protein LL37, -defensin, dan S100 adalah beberapa

AMP terkait psoriasis yang paling banyak diteliti (Morizane and Gallo, 2012).

Psoriasis telah dikaitkan dengan LL37, yang juga dikenal sebagai

cathelicidin. Ini dikeluarkan oleh keratinosit yang rusak dan kemudian bergabung

dengan bahan genetik diri dari sel yang rusak lainnya untuk membentuk

kompleks. TLR 9 pada sel dendritik plasmacytoid (pDC) diaktifkan ketika LL37

digabungkan ke DNA (Morizane et al., 2012). Produksi IFN tipe I (IFN- dan

IFN-) menandai aktivasi pDC, yang penting untuk inisiasi plak psoriatis.

Pematangan fenotipik sel dendritik myeloid (mDC) dibantu oleh pensinyalan IFN

tipe I, yang juga telah dikaitkan dengan diferensiasi dan fungsi Th1 dan Th17,

serta produksi IFN dan IL-17, masing-masing (Santini et al., 2011).

 4

LL37 yang terkait dengan RNA mengaktifkan pDCs melalui TLR7,

sedangkan kompleks LL37-DNA menstimulasi pDCs melalui TLR9. TLR8 juga

digunakan oleh kompleks LL37-RNA untuk mempengaruhi mDCs. Tumor

necrosis factor (TNF), interleukin (IL) -23, dan IL-12 disekresikan oleh mDC

yang teraktivasi ketika mereka bermigrasi ke kelenjar getah bening yang

mengering, di mana dua yang terakhir mengatur diferensiasi dan proliferasi subset

sel Th17 dan Th1. Lebih lanjut, ketika LL37-RNA diaktifkan, monosit slan+, yang

merupakan sel pro-inflamasi yang signifikan yang lazim pada lesi kulit psoriasis,

mengeluarkan sejumlah besar TNF-, IL-12, dan IL-23 (Hänsel et al., 2011).

Gambar 3. Patogenesis Psoriasis

Fase pemeliharaan peradangan psoriasis dipicu oleh respons imun adaptif

yang diaktifkan oleh berbagai subset sel T. Di epidermis, sitokin Th17 IL-17, IL-

21, dan IL-22 merangsang pertumbuhan keratinosit. Melalui TNF-, IL-17, dan

IFN-, lingkungan inflamasi merangsang pertumbuhan keratinosit. Selain itu,

dirangsang oleh LL37 dan DNA, keratinosit menghasilkan lebih banyak IFN tipe
 5

I. Selain itu, mereka secara aktif berkontribusi pada kaskade inflamasi dengan

mengeluarkan sitokin (IL-1, IL-6, dan TNF-), kemokin, dan AMP (Sewon Kang,

2018).

Konsep inisiasi penyakit TLR7/8 didukung oleh model tikus yang banyak

digunakan untuk peradangan yang menyerupai psoriasis yang bergantung pada

aksi imiquimod agonis TLR7/8. Respons terhadap imiquimod juga dihambat pada

tikus yang kekurangan IL-23 atau IL-17R, menyoroti peran sumbu IL-23/IL-17

dalam peradangan kulit dan patogenesis yang mirip dengan psoriasis (Ranith MK,

2020).

Jalur inflamasi TNF-IL-23-Th17 adalah yang membedakan psoriasis tipe

plak. Ada enam sitokin dalam keluarga IL-17: IL-17A-F. Sitokin-sitokin tersebut

merupakan regulator respons inflamasi yang vital dan dihasilkan oleh beberapa

jenis sel. IL-17A dan IL-17F, yang keduanya beroperasi melalui reseptor yang

sama tetapi memiliki potensi yang berbeda-beda, sekarang memediasi sebagian

besar sinyal yang signifikan secara klinis pada psoriasis. Heterodimer IL-17A dan

IL-17F memiliki efek perantara di antara keduanya, dengan IL-17A memiliki efek

yang lebih besar daripada IL-17F. Protein adaptor ACT1 tertarik ketika IL-17A

berikatan dengan kompleks reseptor trimernya, yang terdiri dari dua subunit IL-

17RA dan satu subunit IL-17RC (Matsuzaki and Umemura, 2018).

Sejumlah kinase intraseluler, seperti kinase yang diatur oleh sinyal

ekstraseluler (ERK), p38 MAPK, TGF-beta-activated Kinase 1 (TAK1), I-kappa B

kinase (IKK), dan glikogen sintase kinase 3 beta (GSK-3 beta), diaktivasi sebagai

hasil dari hubungan antara ACT1 dan kompleks reseptor IL-17. Kinase ini

mendorong transkripsi sitokin proinflamasi, kemokin, dan peptida antimikroba

 6

oleh NF-B, AP-1, dan C/EBP. Respons Th17 digerakkan oleh ACT1 dan NF-B,

sedangkan sitokin Th1 dan Th2 bekerja melalui jalur pensinyalan Janus kinase

(JAK) - STAT. Sebagai alternatif, IL-17A dapat diproduksi oleh sel T tanpa perlu

promosi IL-23 (Lee, Jacob et al., 2015).

Terapi klinis psoriasis plak dapat dilakukan dengan bantuan obat-obatan

yang berfokus pada TNF, IL-23, dan IL-17 serta jalur pensinyalan seperti

JAK/STAT. Namun, mekanisme autoimun alternatif mungkin dapat diterapkan

pada psoriasis tipe tertentu (Rendon and Schäkel, 2019).

Patofisologi Sesuai Jenis

Sistem kekebalan tubuh bawaan tampaknya lebih penting dalam bentuk

pustular psoriasis, sedangkan sumbu TNF-IL23-Th17 sangat penting dalam

psoriasis plak yang dimediasi oleh sel T. Subtipe psoriasis yang berbeda terkait

dengan berbagai patomekanisme (Liang et al., 2017).

Streptococcal superantigen dihipotesiskan untuk memfasilitasi

pertumbuhan limfosit T pada kulit pada psoriasis guttate. Ditemukan bahwa

protein keratin 17 pada manusia dan protein M streptokokus memiliki sejumlah

besar urutan kemiripan. Karena respons IFN- sel T CD8 (+) diinduksi oleh peptida

K17 dan M6 pada pasien dengan alel histokompatibilitas utama HLA-Cw6, maka

protein tersebut dapat meniru molekul yang mungkin terlibat (Riccardi, Levi-

Schaffer and Ekaterini Tiligada, 2018).

Peningkatan ekspresi transkrip IL-1, IL-36, dan IL-36, yang telah

ditemukan pada psoriasis pustular dibandingkan dengan psoriasis vulgaris,

merupakan karakteristik psoriasis pustular. Namun, pensinyalan IL-17 juga

 7

penting dalam psoriasis pustular, dan terapi anti-IL-17 efektif dalam mengobati

individu dengan psoriasis pustular umum tanpa mutasi IL-36R (Johnston et al.,

2017; Wilsmann‐Theis et al., 2018).

Peningkatan ekspresi TNF-, NF-B, IL-6, dan IL-8 pada kuku yang terkena

psoriasis mirip dengan penanda inflamasi yang diidentifikasi pada kulit psoriasis

lesi pada pasien dengan psoriasis kuku dan artritis psoriatik (PsA). Karena

jaringan sinovial pada artritis psoriatis mengekspresikan sitokin pro-inflamasi

seperti IL-1, IFN-, dan TNF, patofisiologi PsA dan psoriasis serupa. Ekspansi

klonal besar limfosit T CD8+ ditemukan menginfiltrasi sel dalam jaringan, cairan

sinovial, dan artritis psoriasis. Aktivator reseptor ligan nuclear factor kappa b

(RANKL), yang pada gilirannya mengaktifkan osteoklas, diinduksi oleh

pensinyalan IL-17A, yang berperan dalam patologi sendi, khususnya disintegrasi

tulang. IL-1 dan TNF- bekerja sama dengan milleu atau cairan lokal untuk

meningkatkan peradangan ((Boutet et al., 2018; Riccardi, Levi-Schaffer and

Ekaterini Tiligada, 2018).

Psoriasis dan Autoimun

Patomekanisme terkait autoimun yang jelas dapat dilihat pada psoriasis.

Memahami seberapa besar pengaruh sel T spesifik autoantigen terhadap

timbulnya, kronifikasi, dan perjalanan penyakit secara umum dapat dilakukan

melalui area terapan yang sangat penting ini.

Salah satu dari dua autoantigen sel T yang diteliti secara ekstensif pada

psoriasis adalah LL37. Dalam sebuah penelitian, dua pertiga individu dengan

psoriasis plak sedang hingga berat memiliki limfosit T CD4+ dan CD8+ yang
 8

spesifik untuk LL37. IFN- diproduksi oleh sel T spesifik LL37, dan sel T CD4+

juga memproduksi IL-17, IL-21, dan IL-22. Limfosit T spesifik LL37

berhubungan dengan aktivitas penyakit dan dapat diidentifikasi pada kulit atau

darah yang mengalami lesi (Lande et al., 2014).

Epidermotropisme, identifikasi autoantigen, dan peningkatan produksi

sitokin Th17 adalah aktivitas sel T CD8+ yang telah diaktifkan melalui LL37.

Ditemukan bahwa protein melanositik ADAMTSL5 adalah autoantigen yang

terbatas pada HLA-C * 06:02 yang dikenali oleh TCR sel T CD8+ yang

autoreaktif. Meskipun tidak mengecualikan target seluler lainnya, temuan ini

menegaskan melanosit sebagai sel target autoimun (Arakawa et al., 2015).

Antigen lipid yang diproduksi oleh fosfolipase A2 (PLA2) kelompok IVD

(PLA2G4D) dan keratin 17 yang berasal dari folikel rambut adalah dua

kemungkinan autoantigen tambahan. Sangat menarik untuk dicatat bahwa

individu HLA-Cw * 0602 adalah satu-satunya yang proliferasi sel T CD8+nya

diinduksi oleh paparan keratin 17 (Fuentes-Duculan et al., 2017; Yunusbaeva et

al., 2018).

Genetik

Terdapat faktor genetik pada psoriasis, yang didukung oleh pola agregasi

keluarga. Kerabat tingkat pertama dan kedua dari orang dengan psoriasis lebih

mungkin untuk mendapatkan kondisi tersebut, dan kembar monozigot memiliki

risiko dua hingga tiga kali lipat lebih tinggi daripada kembar dizigot. Untuk

psoriasis dan banyak penyakit yang dimediasi oleh kekebalan tubuh lainnya,

menunjukkan dengan tepat peran genetika dalam menentukan respons imun

 9

bawaan dan adaptif telah terbukti menantang. Variasi genetik terkait psoriasis

memengaruhi berbagai fungsi biologis, termasuk proses imunologis seperti

presentasi antigen, peradangan, dan biologi keratinosit (Riccardi et al., 2018).

Kehadiran Antigen

Setidaknya 60 lokus kromosom yang terkait dengan kerentanan psoriasis

telah diidentifikasi melalui studi hubungan genom pada keluarga yang terkena

psoriasis. Lokus yang paling terkenal adalah PSORS1, yang telah dikaitkan

dengan hingga 50% heritabilitas penyakit. PSORS1 membentang sekitar 220 kb

dan dipetakan ke HLA-Cw6 (C*06:02) pada kromosom 6p21 di dalam kompleks

histokompatibilitas utama (MHC), lebih khusus lagi pada daerah telomerik kelas I

(Elder, 2018).

HLA-B. Psoriasis onset awal dan akut secara substansial terkait dengan

HLA-Cw6. Lebih dari 60% pasien memiliki alel HLA-C*06:02, yang

meningkatkan kemungkinan mengembangkan psoriasis sembilan hingga 23 kali

lipat (Elder, 2018).

Namun, tidak ada hubungan antara psoriasis onset lambat atau psoriasis

pustular dan PSORS1 yang dapat dilihat, yang mungkin menunjukkan latar

belakang heterogenitas genetik yang terkait dengan berbagai fenotip klinis.

Sementara PSORS4 ditemukan di kompleks diferensiasi epidermis, PSORS2

mencakup gen CARD14 (Berki et al., 2015). Selain mendukung keterlibatan

penting PSORS1 sebagai faktor risiko, hasil dari beberapa studi asosiasi genom

luas (GWAS) pada psoriasis juga telah mengidentifikasi lebih dari 50

polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) yang terkait dengan kondisi tersebut.

 10

Hasil investigasi ini secara konsisten melibatkan variasi yang mempengaruhi

sistem imunologi dan adaptif (Tsoi et al., 2015).

Psoriasis memiliki hubungan yang tinggi dengan imunogenetik IL-23. IL-

23 adalah dimer yang terdiri dari subunit p19 yang identik dari IL-12 dan subunit

p40 dari IL-23. Th17, sel T pembunuh alami, sel T, dan sel limfoid bawaan

RORt+ adalah contoh sel imun bawaan yang mengekspresikan reseptor

heterodimer untuk IL-23, yang diekspresikan oleh sel imun bawaan dan adaptif.

JAK2/TYK2 dan STAT3 digunakan untuk mengirimkan sinyal IL-23R. SNP yang

memberikan risiko psoriasis telah ditemukan di area yang mengkode sitokin IL-23

(baik subunit p40 dan p19) dan IL-23R [107-109]. Selain itu, variasi ini telah

dikaitkan dengan ankylosing spondylitis, radang sendi psoriatis, dan penyakit

Crohn. Karena STAT3 terlibat dalam pensinyalan hilir IL-23, STAT3 sangat

penting untuk pertumbuhan sel T dan polarisasi sel Th17. Selain itu, STAT3

ditemukan dalam GWAS psoriasis, dan variasinya terkait dengan risiko psoriasis.

(Kopp et al., 2015).

Epigenetik

Upaya untuk mencari perubahan epigenetik telah dipicu oleh pencarian

heritabilitas yang hilang dari gen potensial psoriasis. Contoh mekanisme

epigenetik yang mengubah ekspresi gen tanpa mengubah urutan kromosom

termasuk RNA non-kode panjang (lncRNA), pembungkaman mikroRNA

(miRNA), dan metilasi sitosin dan guanin (CpG).

Karena tidak diterjemahkan menjadi protein, lncRNA memiliki panjang

setidaknya 200 nukleotida. Ketika plak psoriasis dibandingkan dengan kulit

 11

normal, setidaknya 971 lncRNA telah terbukti mengekspresikan dirinya secara

berbeda. Dari jumlah tersebut, tiga lncRNA yang diekspresikan secara berbeda di

CARD14, LCE3B / LCE3C, dan IL-23R, yang dekat dengan lokus kerentanan

psoriasis yang diketahui, dianggap mempengaruhi fungsinya (Gupta et al., 2016).

RNA kecil yang tidak mengkode yang disebut miRNA menempel pada

daerah komplementer dalam molekul mRNA untuk mengontrol tingkat ekspresi

gen pasca-transkripsi, biasanya menurunkan ekspresi. Lebih dari 250 miRNA

sekarang diekspresikan secara abnormal pada kulit psoriasis, dan sebagian besar

investigasi pada miRNA dalam kaitannya dengan psoriasis berfokus pada variasi

tipe plak. MiR-31, yang meningkat pada kulit psoriasis dan mengendalikan

pensinyalan NF-B serta sinyal penarik leukosit dan sinyal pengaktifan sel endotel

yang dihasilkan oleh keratinosit, telah diberi peran kunci (Paek et al., 2015).

OnkomiR yang disebut sebagai miR-21, yang berperan dalam peradangan,

telah ditemukan lebih tinggi pada kulit psoriasis. Peningkatan miR-21 telah

dikaitkan dengan ekspresi TNF-mRNA yang lebih tinggi dan telah terlokalisasi

tidak hanya pada epidermis tetapi juga pada infiltrat inflamasi kulit. Peningkatan

miRNA lainnya pada kulit psoriasis termasuk miR-221 dan miR-222 . Inhibitor

jaringan metaloprotease 3 (TIMP3) diregulasi dalam korelasi dengan ekspresi

miR-21, miR-221, dan miR-222 yang menyimpang (Guinea-Viniegra et al., 2014).

TIMP3 adalah anggota multifungsi dari keluarga matriks metaloprotease.

Menurut beberapa teori, peningkatan kadar miR ini menyebabkan aktivitas

matriks metaloprotease yang tidak terkendali, yang pada gilirannya memicu

peradangan (sebagian melalui pensinyalan yang diperantarai TNF) dan proliferasi

epidermis. Pasien dengan psoriasis terbukti memiliki kadar miR-210 yang tinggi,
 12

yang meningkatkan diferensiasi Th17 dan Th1 sambil menekan diferensiasi Th2

melalui penekanan STAT6 dan LYN (Wu et al., 2018).

Di antara yang lainnya, kadar serum miR-33, miR-126, dan miR-143 telah

disarankan sebagai biomarker penyakit yang potensial. Namun, penyelidikan

belum secara konsisten menunjukkan peningkatan kadar miRNA tertentu pada

pasien psoriasis hingga saat ini. Akibatnya, perubahan ekspresi miRNA lebih baik

dipahami dalam konteks pergeseran profil miRNA yang telah dikaitkan dengan

pengobatan psoriasis. Hasilnya, pola ekspresi miRNA dapat digunakan untuk

mengantisipasi respons terapi dan menyesuaikan terapi (Løvendorf et al., 2015;

Hawkes et al., 2016).

Mekanisme epigenetik lainnya, metilasi DNA terutama melibatkan

perubahan kovalen daerah sitosin dan guanin (CpG) dan dapat mengubah ekspresi

gen secara sementara atau diturunkan. Kecuali jika memblokir repressor

transkripsi, dalam hal ini mengaktifkan gen, metilasi CpG biasanya bersifat

terbatas. Ada sekitar 1100 situs CpG yang dimetilasi secara berbeda antara kulit

psoriasis dan kontrol. Dua belas dari situs-situs ini, yang meningkat sebagai akibat

dari berkurangnya pola metilasi, dikaitkan dengan gen yang mengendalikan

diferensiasi epidermis. Di bawah pengobatan anti-TNF, peningkatan metilasi

DNA tersebut kembali ke garis dasar, menunjukkan bahwa metilasi CpG pada

psoriasis bersifat dinamis. Pada signifikansi fungsional regulasi epigenetik pada

psoriasis, diperlukan penelitian lebih lanjut (Gudjonsson and Krueger, 2012).

Mikrobiom
 13

Penciptaan biofilm dan stimulasi produksi peptida antibakteri adalah dua

cara mikrobioma kulit secara aktif berkontribusi pada kontrol kekebalan dan

pertahanan patogen. Dermatitis atopik, psoriasis, dan akne vulgaris hanyalah

beberapa kondisi dermatologis yang memiliki mikrobioma kolonisasi yang

beragam jika dibandingkan dengan kulit yang sehat. Etiologi gangguan autoimun

diduga melibatkan aktivasi kekebalan abnormal yang disebabkan oleh bakteri

kulit. Sebagai contoh, ada banyak bukti bahwa penyakit autoimun seperti penyakit

radang usus dipengaruhi oleh mikrobiota yang berada dalam kondisi stabil (Byrd,

Belkaid and Segre, 2018).

Psoriasis tipe plak memiliki keragaman mikroba yang lebih besar secara

keseluruhan. Namun, psoriasis tipe plak memiliki konsentrasi yang lebih tinggi

dari filum Firmicutes dan Actinobacteria. Jika dibandingkan dengan pasien

psoriasis, kulit yang sehat diamati memiliki lebih banyak protozoa. Namun,

Proteobacteria ditemukan lebih banyak ditemukan pada biopsi kulit batang dari

lesi psoriasis (Alekseyenko et al., 2013).

Jumlah Corynebacterium, Propionibacterium, Staphylococcus, dan

Streptococcus meningkat pada kulit psoriasis, sedangkan Staphylococci terbukti

secara signifikan lebih rendah pada kulit psoriasis dibandingkan dengan kontrol

yang sehat pada penelitian yang berbeda (Alekseyenko et al., 2013).

Psoriasis telah dikaitkan dengan beberapa jamur dan virus, termasuk virus

papiloma manusia dan Malassezia dan Candida albicans. Malassezia sejauh ini

ditemukan sebagai jamur yang paling banyak ditemukan pada kulit sehat dan

psoriasis. Namun, dibandingkan dengan kontrol yang sehat, pasien psoriasis

mengalami penurunan tingkat kolonisasi Malassezia. Namun, untuk secara

 14

lengkap memahami fungsi khas mikrobioma dan interaksi antara berbagai filum

komensal dan patogen, penelitian lebih lanjut masih perlu dilakukan (Takemoto et

al., 2014).
 15

Referensi:

Alekseyenko, A.V., Perez-Perez, G.I., De Souza, A., Strober, B., Gao, Z., Bihan,

M., Li, K., Methé, B.A. and Blaser, M.J. (2013). Community

differentiation of the cutaneous microbiota in psoriasis. Microbiome,

1(1). doi:https://doi.org/10.1186/2049-2618-1-31.

Parisi, R., Symmons, D.P.M., Griffiths, C.E.M. and Ashcroft, D.M. (2013). Global

Epidemiology of Psoriasis: A Systematic Review of Incidence and

Prevalence. Journal of Investigative Dermatology, 133(2), pp.377–385.

doi:https://doi.org/10.1038/jid.2012.339.

Arakawa, A., Siewert, K., Stöhr, J., Besgen, P., Kim, S.-M., Rühl, G., Nickel, J.,

Vollmer, S., Thomas, P., Krebs, S., Pinkert, S., Spannagl, M., Held, K.,

Kammerbauer, C., Besch, R., Dornmair, K. and Prinz, J.C. (2015).

Melanocyte antigen triggers autoimmunity in human psoriasis. Journal of

Experimental Medicine, [online] 212(13), pp.2203–2212.

doi:https://doi.org/10.1084/jem.20151093.

Berki, D.M., Liu, L., Choon, S.-E., David Burden, A., Griffiths, C.E.M., Navarini,

A.A., Tan, E.S., Irvine, A.D., Ranki, A., Ogo, T., Petrof, G., Mahil, S.K.,

Duckworth, M., Allen, M.H., Vito, P., Trembath, R.C., McGrath, J.,

Smith, C.H., Capon, F. and Barker, J.N. (2015). Activating CARD14

Mutations Are Associated with Generalized Pustular Psoriasis but Rarely

Account for Familial Recurrence in Psoriasis Vulgaris. Journal of

Investigative Dermatology, 135(12), pp.2964–2970.

doi:https://doi.org/10.1038/jid.2015.288.
 16

‌Boutet, M.-A., Nerviani, A., Gallo Afflitto, G. and Pitzalis, C. (2018). Role of the

IL-23/IL-17 Axis in Psoriasis and Psoriatic Arthritis: The Clinical

Importance of Its Divergence in Skin and Joints. International journal of

molecular sciences, [online] 19(2), p.530.

doi:https://doi.org/10.3390/ijms19020530.

Byrd, A.L., Belkaid, Y. and Segre, J.A. (2018). The human skin

microbiome. Nature Reviews Microbiology, 16(3), pp.143–155.

doi:https://doi.org/10.1038/nrmicro.2017.157.

Di Meglio, P., Villanova, F. and Nestle, F.O. (2014). Psoriasis. Cold Spring

Harbor Perspectives in Medicine, [online] 4(8), pp.a015354–a015354.

doi:https://doi.org/10.1101/cshperspect.a015354.

Elder, J.T. (2018). Expanded Genome-Wide Association Study Meta-Analysis of

Psoriasis Expands the Catalog of Common Psoriasis-Associated Variants.

Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings, 19(2),

pp.S77–S78. doi:https://doi.org/10.1016/j.jisp.2018.09.005.

Fuentes-Duculan, J., Bonifacio, K.M., Hawkes, J.E., Kunjravia, N., Cueto, I., Li,

X., Gonzalez, J., Garcet, S. and Krueger, J.G. (2017). Autoantigens

ADAMTSL5 and LL37 are significantly upregulated in active Psoriasis

and localized with keratinocytes, dendritic cells and other leukocytes.

Experimental Dermatology, [online] 26(11), pp.1075–1082.

doi:https://doi.org/10.1111/exd.13378.

Gudjonsson, J.E. and Krueger, G. (2012). A Role for Epigenetics in Psoriasis:

Methylated Cytosine–Guanine Sites Differentiate Lesional from

Nonlesional Skin and from Normal Skin. Journal of Investigative

 17

Dermatology, 132(3), pp.506–508.

doi:https://doi.org/10.1038/jid.2011.364.

Guinea-Viniegra, J., María Jiménez, Schönthaler, H.B., Navarro, R., Yolanda

Núñez Delgado, M.J. Concha-Garzón, Tschachler, E., Obad, S., E.

Daudén and Wagner, E.F. (2014). Targeting miR-21 to Treat Psoriasis.

Science Translational Medicine, 6(225).

doi:https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3008089.

Gupta, R., Ahn, R.W., Lai, K., Mullins, E., Debbaneh, M., Dimon, M., Arron, S.T.

and Liao, W. (2016). Landscape of Long Noncoding RNAs in Psoriatic

and Healthy Skin. 136(3), pp.603–609.

doi:https://doi.org/10.1016/j.jid.2015.12.009.

Hänsel, A., Günther, C., Ingwersen, J., Starke, J., Schmitz, M., Bachmann, M.,

Meurer, M., Rieber, E.P. and Schäkel, K. (2011). Human slan (6-sulfo

LacNAc) dendritic cells are inflammatory dermal dendritic cells in

psoriasis and drive strong Th17/Th1 T-cell responses. Journal of Allergy

and Clinical Immunology, 127(3), pp.787-794.e9.

doi:https://doi.org/10.1016/j.jaci.2010.12.009.

‌Harden, J.L., Krueger, J.G. and Bowcock, A.M. (2015). The immunogenetics of

Psoriasis: A comprehensive review. Journal of Autoimmunity, 64, pp.66–

73. doi:https://doi.org/10.1016/j.jaut.2015.07.008.

Hawkes, J.E., Nguyen, G.H., Fujita, M., Florell, S.R., Callis Duffin, K., Krueger,

G.G. and O’Connell, R.M. (2016). microRNAs in Psoriasis. Journal of

Investigative Dermatology, 136(2), pp.365–371.

doi:https://doi.org/10.1038/jid.2015.409.
 18

Johnston, A., Xing, X., Wolterink, L., Barnes, D.H., Yin, Z., Reingold, L.,

Kahlenberg, J.M., Harms, P.W. and Gudjonsson, J.E. (2017). IL-1 and IL-

36 are dominant cytokines in generalized pustular psoriasis. Journal of

Allergy and Clinical Immunology, 140(1), pp.109–120.

doi:https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.08.056.

Kopp, T., Riedl, E., Bangert, C., Bowman, E.P., Greisenegger, E., Horowitz, A.,

Kittler, H., Blumenschein, W.M., McClanahan, T.K., Marbury, T.,

Zachariae, C., Xu, D., Hou, X.S., Mehta, A., Zandvliet, A.S.,

Montgomery, D., van Aarle, F. and Khalilieh, S. (2015). Clinical

improvement in psoriasis with specific targeting of interleukin-

23. Nature, [online] 521(7551), pp.222–226.

doi:https://doi.org/10.1038/nature14175.

Lande, R., Botti, E., Jandus, C., Dojcinovic, D., Fanelli, G., Conrad, C., Chamilos,

G., Feldmeyer, L., Marinari, B., Chon, S., Vence, L., Riccieri, V.,

Guillaume, P., Navarini, A.A., Romero, P., Costanzo, A., Piccolella, E.,

Gilliet, M. and Frasca, L. (2014). The antimicrobial peptide LL37 is a T-

cell autoantigen in psoriasis. Nature Communications, [online] 5(1),

p.5621. doi:https://doi.org/10.1038/ncomms6621.

Lee, Jacob S., Tato, Cristina M., Joyce-Shaikh, B., Gulen, Muhammet F., Cayatte,

C., Chen, Y., Blumenschein, Wendy M., Judo, M., Ayanoglu, G.,

McClanahan, Terrill K., Li, X. and Cua, Daniel J. (2015). Interleukin-23-

Independent IL-17 Production Regulates Intestinal Epithelial

Permeability. Immunity, 43(4), pp.727–738.

doi:https://doi.org/10.1016/j.immuni.2015.09.003.
 19

Liang, Y., Sarkar, M.K., Tsoi, L.C. and Gudjonsson, J.E. (2017). Psoriasis: a

mixed autoimmune and autoinflammatory disease. Current Opinion in

Immunology, [online] 49, pp.1–8.

doi:https://doi.org/10.1016/j.coi.2017.07.007.

Løvendorf, M.B., Mitsui, H., Zibert, J.R., Røpke, M.A., Hafner, M., Dyring‐

Andersen, B., Bonefeld, C.M., Krueger, J.G. and Skov, L. (2015). Laser

capture microdissection followed by next-generation sequencing

identifies disease-related microRNAs in psoriatic skin that reflect

systemic microRNA changes in psoriasis. Experimental Dermatology,

24(3), pp.187–193. doi:https://doi.org/10.1111/exd.12604.

‌Matsuzaki, G. and Umemura, M. (2018). Interleukin-17 family cytokines in

protective immunity against infections: role of hematopoietic cell-derived

and non-hematopoietic cell-derived interleukin-17s. Microbiology and

Immunology, 62(1), pp.1–13. doi:https://doi.org/10.1111/1348-

0421.12560.

Morizane, S. and Gallo, R.L. (2012). Antimicrobial peptides in the pathogenesis

of psoriasis. The Journal of Dermatology, 39(3), pp.225–230.

doi:https://doi.org/10.1111/j.1346-8138.2011.01483.x.

Morizane, S., Yamasaki, K., Mühleisen, B., Kotol, P.F., Murakami, M., Aoyama,

Y., Iwatsuki, K., Hata, T. and Gallo, R.L. (2012). Cathelicidin

Antimicrobial Peptide LL-37 in Psoriasis Enables Keratinocyte

Reactivity against TLR9 Ligands. Journal of Investigative Dermatology,

132(1), pp.135–143. doi:https://doi.org/10.1038/jid.2011.259.

 20

Paek, S.Y., Han, L., Weiland, M., Lu, C.-J., McKinnon, K., Zhou, L., Lim, H.W.,

Elder, J.T. and Mi, Q.-S. (2015). Emerging biomarkers in psoriatic

arthritis. IUBMB Life, [online] 67(12), pp.923–927.

doi:https://doi.org/10.1002/iub.1453.

Ramith, R and M K, J., K, A., K L, K. (2020). Evaluation of antioxidant and

diuretic activities of Clitoria ternatea leaf extracts in Wistar albino

rats. Journal of Applied Pharmaceutical Science.

doi:https://doi.org/10.7324/japs.2021.110118.

Rendon, A. and Schäkel, K. (2019). Psoriasis Pathogenesis and Treatment.

International Journal of Molecular Sciences, 20(6), p.1475.

doi:https://doi.org/10.3390/ijms20061475.

Riccardi, C., Levi-Schaffer, F. and Ekaterini Tiligada (2018).

Immunopharmacology and Inflammation. Springer.

Santini, S.M., Lapenta, C., Donati, S., Spadaro, F., Belardelli, F. and Ferrantini,

M. (2011). Interferon-α-Conditioned Human Monocytes Combine a Th1-

Orienting Attitude with the Induction of Autologous Th17 Responses:

Role of IL-23 and IL-12. PLoS ONE, 6(2), p.e17364.

doi:https://doi.org/10.1371/journal.pone.0017364.

Sewon Kang (2018). Fitzpatrick’s dermatology in general medicine. New York:

Mcgraw-Hill Education.

Takemoto, A., Cho, O., Morohoshi, Y., Sugita, T. and Muto, M. (2014). Molecular

characterization of the skin fungal microbiome in patients with

psoriasis. The Journal of Dermatology, [online] 42(2), pp.166–170.

doi:https://doi.org/10.1111/1346-8138.12739.
 21

Tsoi, L.C., Spain, S.L., Ellinghaus, E., Stuart, P.E., Capon, F., Knight, J., Tejasvi,

T., Kang, H.M., Allen, M.H., Lambert, S., Stoll, S.W., Weidinger, S.,

Gudjonsson, J.E., Koks, S., Kingo, K., Esko, T., Das, S., Metspalu, A.,

Weichenthal, M. and Enerback, C. (2015). Enhanced meta-analysis and

replication studies identify five new psoriasis susceptibility loci. Nature

Communications, 6(1). doi:https://doi.org/10.1038/ncomms8001.

Wilsmann‐Theis, D., Schnell, L., Ralser-Isselstein, V., Bieber, T., Schön, M.P.,

Hüffmeier, U. and Rotraut Mößner (2018). Successful treatment with

interleukin-17A antagonists of generalized pustular psoriasis in patients

without IL36RN mutations. Journal of Dermatology, 45(7), pp.850–854.

doi:https://doi.org/10.1111/1346-8138.14318.

Wu, R., Zeng, J., Yuan, J., Deng, X., Huang, Y., Chen, L., Zhang, P., Feng, H.,

Liu, Z., Wang, Z., Gao, X., Wu, H., Wang, H., Y, S., Zhao, M. and Lu, Q.

(2018). MicroRNA-210 overexpression promotes psoriasis-like

inflammation by inducing Th1 and Th17 cell differentiation. Journal of

Clinical Investigation, 128(6), pp.2551–2568.

doi:https://doi.org/10.1172/jci97426.

Yunusbaeva, M., Valiev, R., Bilalov, F., Sultanova, Z., Sharipova, L. and

Yunusbayev, B. (2018). Psoriasis patients demonstrate HLA-Cw*06:02

allele dosage-dependent T cell proliferation when treated with hair

follicle-derived keratin 17 protein. Scientific Reports, 8(1).

doi:https://doi.org/10.1038/s41598-018-24491-z.