OBAT GAGAL

JANTUNG
Dr. Muhamad Ibnu Sina
Bagian Farmakologi
Fakultas Kedokteran Universitas Malahayati
Patofisiologi Gagal Jantung
Gagal jantung adalah kegagalan pemompaan darah arteri dalam
jumlah yg cukup ke jaringan pada tekanan pengisian yg normal.
Keadaan ini selalu disertai oleh gejala klinis yg tdd penurunan
kapasitas fungsional dan kongesti paru dan vena sistemik.
Peningkatan preload (EDV) merupakan mekanisme primer utk
meningkatkan curah jantung (SV); dikenal sbg mekanisme Frank-
Starling. Bila ini gagal, terjadi aktivasi sistem neurohumoral(simpatis
dan sistem renin-angiotensin-aldosteron) utk mempertahankan aliran
darah arteri perifer.
Hypertrophic remodelling adalah mekanisme ketiga yang bertujuan
mengurangi stres tekanan terhadap myocard melalui pengurangan
volume ventrikel.
Pd sel otot jantung terjadi gangguan uptake Ca +2 pada sarcoplasmic
reticulum yg mengganggu proses kontraksi dan relaksasi.
 Penyebab Gagal Jantung
Infark miokard

Penyakit katup

Hipertensi Gagal Jantung

Kongenital

Kardiomiopati
 Mekanisme Kompensasi
Decreased Cardiac output

Sympathetic nervous system Renin-angiotensin system Antidiuretic hormone

Contractility Heart Vasoconstriction Circulating volume

rate

Arteriolar Venous

Maintain
blood
Venous return to heart
pressure
( Preload )

Cardiac
output
+ -
+ Peripheral edema
Sroke and pulmonary
volume congestion
Strategi Pengobatan Gagal Jantung
Mar 29, 2017 6

Prinsip Terapi
(Hemodynamic Therapy)
I. Mengurangi Preload (Venodilator) dilatasi
vena me pre me keluhan edema
II. Me kontraksi jantung
III. Mengurangi After Load (Arteridilator)
me beban ventr kiri untuk kontraksi
me curah jantung
IV. Memperbaiki denyut Jantung :
Irama
Kecepatan/frekwensi
Obat Gagal Jantung
1. Diuretik
- Furosemide
- Hydrochlorothiazide
2. Vasodilator
- Venodilator (Nitrat)
- Arteriol dilator (Hydralazine)
- Mixed vasodilator
a. ACE inhibitor (Captopril, Enalapril)
b. Angiotensin II reseptor bloker (Losartan)
3. Obat inotropik
- Agonis -adrenergik (Dobutamine, Dopamine)
- Phosphodiesterase inhibitor (Amrinone)
- Digitalis (Digoxin)
4. Penyekat beta/Beta bloker
- Carvedilol
5. Aldosteron antagonis
- Spironolactone
- Eplerenone
Mar 29, 2017 8

Mengurangi Preload
1) MORFIN IV
- Indikasi : Gagal jantung kiri akut (APE)
- Venodilatasi
- me tekanan kapiler paru
- me kecemasan

2) FUROSEMID IV
Efek : - Venodilatasi Langsung
- Diuresis
Me Left Ventricular
Filling Pressure
(5-15)

3) NITRAT : - IV
- SL
Hati-hati : Hipotensi
Mar 29, 2017 9

Meningkatkan Kontraksi (Inotropik)

1. Dobutamin
2. Dopamin
3. Digitalis / digoksin
Mar 29, 2017 10

Menurunkan After Load

1. ACE Inhibitor dan atau ARB
2. Nitrat (nitrogliserin)
Mar 29, 2017 11

Memperbaiki denyut jantung

Pada AF, irama jantung sebisa mugkin dikembalikan ke
irama sinus
Frekwensi jantung yang takikardi / bradikardi
dikembalikan ke frekwensi yang normal
Farmakoterapi Gagal Jantung
Gagal jantung adalah penyakit kronik yang
kebanyakan irreversible, gejala gagal jantung
akut episodik mudah terjadi.
Pengobatan terdahulu adalah dengan digitalis
dan diuretik, tetapi tak disertai penurunan
mortalitas.
Prinsip pengobatan gagal jantung sekarang
adalah
penurunan preload,
penurunan afterload,
penguatan kontraktilitas otot jantung.
Vasodilator adalah obat yang menurunkan
preload dan afterload sekaligus.
Diuretika
Berperan sentral dalam mengatasi gejala kongesti. Pd gagal jantung
terjadi retensi Na+ dan air, yg tingkatkan EDV, agar SV naik. Krn
kontraktilitas myocard lemah, EDV makin tinggi, timbulkan kongesti di
paru dan perifer. Peninggian EDV diikuti oleh aktivasi neurohumoral,
yg perparah gagal jantung.
Diuretik kurangi cairan ekstrasel dan preload, kurangi gejala
kongesti dan perbaiki kapasitas gerak badan, tetapi tak turunkan
mortalitas, kecuali dgn antagonis aldosteron. Kurangi konsumsi
garam, beri efek aditif.
Loop diuretics (furosemide, bumetanide, torsemide) adalah diuretika
kuat yg digunakan; pantau efeknya dengan timbang BB dan periksa
elektrolit.
Tujuan diuretik adalah utk pertahankan euvolemia.
K+-sparring diuretics (amiloride, triamterene) adalah diuretik lemah,
digunakan bersama loop diuretic utk kurangi hipokalemia.
Nephron sites of action of diuretics
Antagonis Aldosterone (AA)
Gagal jantung ditandai oleh aktivasi kuat sistem R-A-A, kadar
aldosterone naik lebih dari 20 kali lipat.
Peran aldosterone pd gagal jantung adalah: tingkatkan retensi Na+
dan air, perberat kongesti; tingkatkan ekskresi K+ dan Mg++,
timbulkan aritmia dan henti jantung; kurangi uptake NE, timbulkan
remodelling dan aritmia; kurangi sensitivitas baroreseptor, kurangi
aktivitas parasimpatis; tingkatkan proliferai fibroblas, timbulkan
remodelling dan disfungsi ventrikel; pengaruhi ekspresi kanal Na+,
tingkatkan eksitabilitas dan kontraktilitas sel otot jantung.
AA perbaiki survival gagal jantung berat (klas III dan IV NYHA)
melalui mekanisme di luar diuresis. Mulai dosis kecil, naikkan, dan
pantau K+. ACEI berefek aditif dengan AA.
Vasodilator
Hidralazine-isosorbide dinitrat dan antagonis R-A-A yg telah
dibuktikan perbaiki survival gagal jantung.
Efek farmakologi berbagai vasodilator adalah menurunkan preload
dan afterload dalam intensitas dan mekanisme kerja yang
berbeda.
Hidralazine memperlihatkan efek penurunan afterload yg kuat;
isosorbide dinitrat/nitrogliserin memperlihatkan efek penurunan
preload yang kuat; sehingga kombinasi keduanya bermanfaat
meningkatkan survival gagal jantung. Sedangkan prazosin (1-
blocker) tak beda dengan plasebo.
Enalapril, ACEI, turunkan mortalitas pada gagal jantung kls IV NYHA.
Kombinasi ACEI-AT1 receptor antagonist (ARB) turunkan mortalitas
pada gagal jantung ringan dan gagal jantung dengan disfungsi
ventrikel kiri asimptomatik.
Nitrovasodilators (nitroglycerin, isosorbide dinitrate,
isorbid mononitrates)
Terutama timbulkan dilatasi vena, turunkan ventricular flling
pressure turunkan preload. Dosis besar turunkan resistensi
pembuluh sistemik dan dan paru, vasodilatasi pembuluh
epicardialperbaiki oksigenisasitingkatkan fungsi ventrikel sistolik
dan diastolik.
Kurangi keluhan dan tingkatkan kemapuan gerak badan pada gagal
jantung kronik.
Pemberian berulang timbulkan toleransi; dapat dihindari bila dosis
pagi atau siang diganti dengan vasodilator lain. N-acetylcysteine
dapat kurangi toleransi nitrate pda gagal jantung.
Kombinasi hidralazine-isosorbide dinitrate turunkan mortalitas, bila
dibandingkan dengan plasebo atau prazosin. Hidralazine kurangi
toleransi thd nitrate melalui efek antioksidannya, yg tingkatkan NO
dari nitrate.
Dosis malam hari khusus bermanfaat utk gejala orthopnoe atau
paroxysmal nocturnal dyspnea.
Hydralazine
Timbulkan relaksasi langsug otot polos
arterioleturunkan resistensi vaskuler sistemik dan
pulmonerturunkan afterload ventrikel kiri dan
kanantingkatkan SV dan turunkan ventricular systolic
wall stress.
Perlihatkan efek inotropik positif langsung pd myocard.
Turunkan resistesi vaskuler ginjaltingkatkan aliran
darah ginjal. Hidralazine bermanfaat pd gagal jantung yg
disertai gagal ginjal, bila tak toleran thd ACEI.
Efeknya minimal thd venalebih efektif bila digabung
dengan nitrat organik. Kombinasi hidralazin-isosorbide
dinitrat yg ditambahkan pd gagal jantung kls III&IV kurangi
mortalitas. Kepatuhan jadi masalah krn obat diberikan 2-3
kali sehari.
Vasodilator IV (Nitroprusside, Nitroglycerin,
Nesiritide)
Gagal ventrikel kiri ditandai oleh penurunan kekuatan dan
peningkatan beban kontraktilitas myokard. Penurunan afterload
pulihkan SV yang sedang turun.
Na nitroprusside (prodrug) IV adalah vasodilator kuat yg efektif
turunkan ventricular filling pressure (preload) dan resistensi vaskuler
sistemik (afterload) Onset dan offsetnya cepat (2-5), dimetabolisir
jadi sianida dan NO (vasodilator kuat). Sianida kemudian
dimetabolisir jadi thiocyanat. Diindikasikan utk hipertensi berat dan
gagal jantung akut pada infark myokard. ES: hipotensi akut dan met-
Hb.
Nitroglycerine IV hasilkan NO, venodilator pada kecepatan infus
lambat. Diindikasikan utk acute coronary synd. dan gagal jantung kiri
karena AMI. Infus cepat juga timbulkan dilatasi arteri, tapi tak
menentu. ES: sakit kepala, toleransi, dan akohol daah tinggi.
Nesiritide adalah peptida, neurohormon endogen, yg timbulkan efek
diuretik, natriuretik, dan vasodilatasi kuat. Indikasi: sesak karena
gagal jantung. Tak punya efek inotropik dan kronotropik langsung.
Penghambat R-A-A (ACEI dan AT1 Receptor
Antagonists)
Sistem renin-angiotensin-aldosterone (R-A-A) berperan
sentral dalam patofisiologi gagal jantung.
Angiotensin II adalah vasokonstriktor kuat, mediator
retensi Na+ dan air melalui efeknya thd tekanan filtrasi
glomerular dan sekresi aldosterone. Angiotensin II
tingkatkan pengeluaran katekolamin simpatis dan
medulla adrenal, aritmogenik, hiperplasia vaskuler,
hipertrofi jantung, dan kematian myosit.
Berarti antagonis angiotensin II merupakan salah satu
kunci pengobatan gagal jantung.
Angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) tekan
produksi Ang II dan aldosterone, turunkan aktivitas
simpatis, dan perkuat efek diuretik pada gagal jantung.
Penghambat R-A-A (ACEI dan AT1 Receptor
Antagonists)
Setelah pengobatan kronik ACEI, kadar Ang II kembali ke
semula (Ang II escape), krn Ang II diproduksi melalui
enzim lain. Timbul dugaan ACEI bekerja dengan cara lain:
hambat kininase yg identik dgn ACE tingkatkan
bradykinin dan efeknya; tingkatkan NO, cyclic GMP, dan
eicosanoids (semuanya vasodilator); vasodilator ini
antagonisir efek Ang II thd pertumbuhan sel otot polos
vaskuler dan fibroblas jantung, dan produksi matriks sel
perbaiki hemodinamik dan timbulkan efek anti-
remodelling.
ACEI timbulkan vasodilatasi arteriol yg lebih besar dari
venuleturunkan preload dan naikkan SV dan CO.
AT1 receptor antagonist (ARB) naikkan aktivitas Ang II thd
reseptor AT2.
ACE-Inhibitor:
Mechanism of Action

Angiotensinogen Bradykininogen

Renin

Angiotensin I Bradykinin

ACE
Angiotensin II Bradykinin
(inactive)
Aldosterone

B.P
B.P.
ACE-Inhibitor:
Mechanism of Action

Angiotensinogen Bradykininogen

Renin ACE-I
Angiotensin I Bradykinin

ACE

Angiotensin II Bradykinin
(inactive)
Aldosterone

B.P
B.P.
ACEI (captopril, enalapril, ramipril, lisinopril,
quinapril, fosinopril, imidapril)
Dibuktikan efektif obati semua tingkat gagal
jantung, termasuk disfungsi ventrikel kiri yg
asimtomatik.
Mulai dengan dosis kecil guna hindari
hipotensi, perlahan naikkan dosis sambil pantau
TD, elektrolit dan kreatinin.
Perbaiki survival pd semua tingkat gagal jantung,
cegah disfungsi ventrikel dan mortalitas pasca
infark myokard.
ES: batuk, retensi ringan K+,dan perparah
gagal ginjal.
AT1 Receptor Antagonists (losartan, valsartan, telmisartan,
olmesartan, ibersartan, candesartan)

Diberikan bersama ACEI guna kurangi Ang II

escape. Mungkin juga kurangi efek samping
ACEI batuk dan angioedema.
Bersifat aditif dgn ACEI pd hipertensi dan gagal
jantung.
Rupakan alternatif pd hipertensi dan gagal
jantung, yg dgn ACEI timbulkan efek samping.
Berbagai uji klinik buktikan ARB perbaiki survival
dan kurangi hospitalisasi gagal jantung.
ARB juga bermanfaat utk gagal jantung diatolik.
 Adrenergic Receptor Antagonists
Gagal jantung selalu disertai hiperaktivasi
simpatis. Efek inotropik positif simpatomimetik
bermanfaat tingkatkan SV; efek kronotropik
positifnya timbulkan takikardi dan aritmia.
Dulu -blockers tak diindikasikan pd gagal
jantung krn kawatir efek inotropik negatif dan
kronotropik negatifgagal jantung lebih berat
dan bradikardia.
-blocker pd awal pemberian memang
kurangi kontraksi sistolik, tetapi setelah 2-4
bulan penggunaan fungsi sistolik pulih kembali,
bahkan lebih baik dari sebelum pengobatan.
 Adrenergic Receptor Antagonists
Diduga fungsi kontraksi sistolik yang membaik pd
pemberian kronik -blocker terjadi karena
pencegahan/melemahnya efek samping katekolamin
yang diperantarai oleh reseptor adrenergik pd myocard.
Pemberian - blocker (metoprolol, carvedilol, atau
bisoprolol) telah dibuktikan turunkan mortalitas gagal
jantung.
-blocker kurangi sudden death mungkin krn cegah
aritmia ventrikuler, cegah hipokalemia, atau efek anti
iskemik .
Mulai dengan dosis kecil (1/10 dosis target), naikkan
perlahan (tiap 2-4 minggu), dan perhatikan efeknya
dengan cermat.
Digitalis
Sudah lama digunakan utk gagal jantung tanpa dukungan uji klinik.
Uji klinik formal perlihatkan bahwa penghentian digitalis pada gagal
jantung perburuk gejala gagal jantung dan kurangi toleransi penderita
thd uji treadmill, tetapi tak ada perbedaan mortalitas dengan atau
tidak menggunakan digitalis.
Sekarang, digitalis hanya diindikasikan utk gagal jantung yg
masih bergejala dengan obat lain atau yang disertai fibrilasi
atrium. Usahakan kadar digoxin plasma <1ng/ml.
Efek toksik digoxin: ectopic beat dari AV dan ventrikel, AV-block
derajad satu, atau bradikardi pada fibrilasi atrium. Koreksi, bila ada
hipokalemia. Bradikardi ringan diatasi dengan sulfas atropin, yang
berat dengan pace-maker. Antibodi digoxin adalah antidote
keracunan digitalis.
Digitalis (digoxin, digitoxin)
Berkhasiat inotropik positif, kronotropik negatif, dan modulasi
simpatis, yg bermanfaat utk gagal jantung.
Hambat Na+-K+-ATPasehambat Na+-K+ exchange dan
tingkatkan Na+-Ca++ exchange tingkatkan Ca++
intraseltingkatkan kontraktilitas myokard.
Efek elektrofisiologi: dalam kadar terapi tekan aktifitas simpatis dan
tingkatkan tonus vagusperpanjang masa refrakter dan perlambat
konduksi AVbradikardi dan blokade AV. Dalam kadar tinggi
digitalis tingkatkan aktivitas simpatistingkatkan
otomatistastimbulkan aritmia atrium dan ventrikel.
Turunkan sympathetic outflow kurangi stres simpatis pada gala
jantung.
Kinetik: waktu paroh digoxin 36-48 jam, eliminasi oleh ginjal yg
paralel dengan GFR, gagal ginjal perpanjang t1/2kurangi dosis pd
gagal ginjal.
Mechanism of Cardiac Muscle Excitation,
Contraction & Relaxation

Figure 14-11: Excitation-contraction coupling and relaxation in cardiac muscle

Digitalis Glycosides (Digoxin, Digitoxin)

The role of digitalis has declined somewhat

because of safety concern
Recent studies have shown that digitals does
not affect mortality in CHF patients but causes
significant
Reduction in hospitalization
Reduction in symptoms of HF
 Digitalis (cont.)
Mechanism of Action

+ve inotropic effect by intracellular Ca &

enhancing actin-myosin cross bridge
formation (binds to the Na-K ATPase
inhibits Na pump intracellular Na Na-
Ca exchange
Vagotonic effect
Arrhythmogenic effect
Digitalis Toxicity
Narrow therapeutic to toxic ratio ( < 2 )
I. Non cardiac manifestations:
- Anorexia,nausea,vomitting
- Headache, Xanthopsia scotoma,
- Disorientation

II.Cardiac manifestation:
- Sinus bradicardia and arrest
- A-V block (usually 2nd degree
- Atrial tachycardia with A-V block
- Development of junctional rhythm in patient
with fibrillation
- Ventr,tachycardia/fibrillation
 Digitalis Toxicity
Treatment
Hold the medications
Observation
In case of A/V block or severe bradycardia atropine
followed by temporary PM if needed
In life threatening arrhythmia digoxin-specific fab
antibodies (Digibind)
Lidocaine and phenytoin could be used
Try to avoid D/C cardioversion in non life-threatening
arrhythmia
Obat Inotropik Parenteral (Dopamine, Dobutamine,
Inamrinone, Milrinone)
Dopamine dan dobutamine adalah penunjang
sementara gagal jantung lanjut.
Dopamine dosis kecil rangsang reseptor dopaminergik,
timbulkan vasodilatasi. Dosis sedang rangsang reseptor
adrenergik , hasilkan inotropik positif. Dosis tinggi
hasilkan vasokonstriksi.
Dobutamine adalah agonist 1&2, hasilkan inotropik
positif.
Kombinasi dopamine dan dobutamine dosis kecil-sedang
sering digunakan utk circulatory failure, guna tingkatkan
aliran darah ginjal dan timbulkan efek inotropik positif.
Infus lama timbulkan toleransi.
 Inamrinone dan milrinone adalah penghambat
fosfodiesterase selektif pd jantung, rangsang
kontraktilitas myokard, timbulkan vasodilatasi
arteri dan vena sama kuatnya, diikuti turunnya
resistensi sirkulasi paru dan beban ventrikel
kanan. CO naik karena kontraktilitas myokard
naik dan afterload turun.
Inamrinone timbulkan trombositopenia, milrinone
lebih disukai.
Mechanism of Action:
Dobutamine
Stimulation of cardiac adrenoceptors: inotropy >
chronotropy
peripheral vasodilatation
myocardial oxygen demand

Dopamine:
=Stimulation of peripheral postjunctional D1 and prejunctional D2
receptors
=Splanchnic and renal vasodilatation
 Therapeutic Use
Dobutamine: management of acute
-failure only - cardiac stimulants
Dopamine: restore renal blood in
acute failure

Agent 1 2 1 2 D1

Dopamine + ++ ++ ++
Dobutamine +/- ++ +
Adrenaline ++ ++ ++ ++

Note : D1: low dose vasodilate renal vessels

Adverse Effects
Dobutamine
Tolerance
Tachycardia
Dopamine
tachycardia
arrhythmias
peripheral vasoconstriction
Mar 29, 2017 45

Terapi Farmakologik (Resume)

1. (D) : Diuretik
- Mengurangi Beban Jantung
- Mengurangi kelebihan Cairan
2. (D) : Digoxin (Glikosida)
- Efek : inotropik Positip
3. (D) : Dilator :
- ACE Inhibitor
- AT1 receptor antagonis (ARB)
- Nitrat
- Direct Vasodilator (Hydralasin)
Mar 29, 2017 46

Terapi Farmakologik
4. (B) : Beta Blockers : Cardioselectif
- Bisoprolol
- Carvedilol
- Metroprolol
5. (A) : Aldosteron Antagonist :
- Spironolakton Dosis Rendah
- Hati-hati :
- Disfungsi renal
- Hiperkalemia
6. (I) : Inotropic Agent :
- Dopamin
- Dobutamin
- Digitalis
Mar 29, 2017 47

Terapi lain :
1) Pengobatan Aritmia :
Anti Aritmia
Pacu Jantung
2) Pengobatan Bedah
3) Transplantasi Jantung
Mar 29, 2017 48
Heart Failure: Prognosis

New York Heart Association

1 year
Classes Description
Survival Rate
Grade I Early failure, no symptoms >
with regular exercise or restrictions 95%
Grade II Ordinary activity results in mild symptoms,
80 - 90%
but comfortable at rest

Grade III Advanced failure, comfortable only at rest;

55 - 65%
increased physical restrictions

Grade IVSevere failure; 5 - 15%

patient has symptoms at rest

Heart failure is a chronic progressive disease

back