Anggota kelompok :
Hanifa Nurul Fitri 1411011008
Ulfa Ismirza 1411011012
Annisa Widya Fikma 1411011019
Ira Winda Fajrin 1411011021
Widya Elisa 1411011033
Eka Rismawati 1411011037
Arman Syah Goli 1411011044
Indah Widya Wati 1411011045
Hivzil Indra 1411011054
Helsa Kurnia 1411011060
Lola Hifzil Furqoni 1411011066
Stivany Marly 1411011074
Yumi Rahmatika 1411012007
Yasherly Febriana 1411012032
Rizka Afdhila 1411012056
Sistem Penghantaran Obat
melalui Paru – Paru
(Drug Delivery System to the Lungs )
Pendahuluan
Pulmonary drug delivery system
atau sistem penghantaran obat pulmonar
(melalui paru paru) merupakan rute yang
potensial untuk menghantarkan obat secara lokal
ke paru-paru dan juga secara sistemik.
Penghantaran obat melalui paru-
paru ini memiliki keunggulan yaitu bekerja
cepat dan langsung pada saluran
pernapasan.
Metode ini biasanya digunakan
dalam proses perawatan penyakit saluran
pernafasan yang akut maupun kronis,
misalnya pada penyakit asma.
(Ashish, K, Hiralal, C, Prajkata, U, Dheeraj, B, Dinesh, K.2012)
The History of Inhaled Drug Therapy
• Terapi inhalasi diterapkan di India pada
4000 tahun yang lalu, dimana penderita
Awalnya batuk menghirup daun Atropa belladona.
(Hans, 2002)
Sejarah
• Perkembangan dalam pemberian obat antiasma adalah munculnya
Metered Dose Inhaler pada tahun 1956, yang mengakibatkan peningkatan
besar dalam terapi antiasma.
• Kekuatan propelen untuk mengionisasi cairan direalisasikan pada akhir
abad ke 9
• Pada tahun 1940 an diperkenalkan sistem yang menggunakan propelen
yaitu perangkat nonmeter yang dirancang untuk menyemprotkan
insektisida
• pressurized metered-dose inhaler (pMDI) untuk pengiriman obat asma
berasal dari industri kosmetik AS
• Pada thaun 1954 philip meshburg menemukan dan mematenkan katup
matering yang cenderung digunakan pada industri wewangian
• Pada tahun 1955 uji klinis awal dilakukan
• Pada awal 1956 Medihaler-Iso and Medihaler Epi mulai di publikasikan
(Hans, 2002)
Komponen MDI
METERED-DOSE
INHALER DESIGN
Newman, 2005
Newman, 2005
• Container
Kontainer pMDI harus dapat menahan tekanan
tinggi yang dihasilkan oleh propelan, harus terbuat dari
bahan inert, dan harus cukup kuat. Beberapa contoh
bahan yang telah digunakan sebagai wadah MDI;
Stainless steel, Aluminium . Aluminium sekarang lebih
disukai, karena bila dibandingkan dengan kaca,
aluminium lebih ringan,dan lebih kompak.
Newman, 2005
• Formulation
Obat-obatan dalam pMDIs umumnya berbentuk suspensi partikulat
atau larutan. Surfaktan (biasanya sorbitan trioleat, asam oleat, dalam
konsentrasi berkisar antara 0,1% sampai 2%) digunakan pada CFC pMDI untuk
mengurangi agregasi partikel dan melumasi katup. Namun, surfaktan ini hampir
tidak larut dalam HFA-134a dan HFA-227. Umumnya pMDI hanya mengeluarkan
obat sekali keluar sekitar 100-200 gr obat
• Metering valve
Katup yang berkerut ke wadah adalah komponen paling penting dari pMDI, dan
memiliki volume mulai dari 25 L sampai 100 L. Meskipun ada banyak desain
katup metering, semuanya beroperasi pada prinsip dasar yang sama.
Newman, 2005
• Propelan
Propelan pada pMDI adalah gas terkompresi cair yang berada
dalam fase gas pada tekanan atmosfir, namun membentuk
cairan saat dikompres.syaratnya : tidak beracun, compatible
dengan obat obat yang diformulasikan , dan memiliki titik
didih serta kerapatan yang sesuai. Contoh :
Chlorofluorocarbons (CFC)
• Aktuator
Tabung pMDI dipasang ke aktuator plastik untuk digunakan
oleh pasien. Perancangan aktuator penting, terutama karena
ukuran partikel aerosol ditentukan sebagian oleh diameter
nosel, yang berkisar antara 0,14 mm dan 0,6 mm.
Newman, 2005
Keuntungan MDI
Waktu terapi cepat
Mudah dibawa (ringan)
Reproducible omitted doses
Resiko kontaminasi bakteri yang
lebih rendah
Kemampuan pengiriman
multidosis
(Gardenhire,2013; Medscape)
Kekurangan MDI
Deposisi obat Oropharyngeal
tinggi
Reaksi terhadap propelan pada
sebagian pasien
Kemungkinan mudah terbakar
karena propelan HFA yang baru
Pasien membutuhkan aktuasi yang
benar dan koordinasi inhalasi
(Gardenhire,2013; Medscape)
Langkah-langkah Penggunaan Metered
Dose Inhaler (MDI)
1. Kocok inhaler dengan baik
2. Lepaskan tutup (cap)
(Al-Worafi, 2015)
4. Jika menggunakan teknik "mulut tertutup", pegang inhaler
secara tegak dan letakkan corong/mouthpiece di antara bibir
Anda. Berhati-hatilah untuk tidak menghalangi dengan lidah
atau gigi Anda.
Jika menggunakan teknik "open-mouth", buka mulut Anda
lebar-lebar dan tahan inhaler tegak 1-2 inci dari mulut Anda,
pastikan inhaler benar ditujukan (pada mulut).
(Al-Worafi, 2015)
5. Tekan ke bawah pada inhaler saat Anda memulai inhalasi
secara lambat dan dalam
(Al-Worafi, 2015)
7. Tahan napas Anda selama 10 detik (gunakan
jari Anda untuk menghitung sampai 10
pelan-pelan). Jika 10 detik membuat Anda
merasa tidak nyaman, usahakan menahan
napas setidaknya selama 4 detik
8. Buang napas perlahan
9. Tunggu setidaknya 30-60 detik sebelum
menghirup obat berikutnya.
(Al-Worafi, 2015)
KESALAHAN YANG PALING UMUM
DALAM PENGGUNAAN MDI
– Saunders (35) menemukan bahwa 14 dari 46 pasien yang diteliti tidak
menggunakan inhaler mereka dengan benar, dan 11 dari mereka tidak
mencapai efek terapeutik maksimum. Kesalahan paling umum adalah
ketidakmampuan untuk berkoordinasi inhalasi dengan MDI aktuasi,
menghirup terlalu cepat, dan menghembuskan tanpa menahan
napas.(bisgard, 2001)
– Dengan menahan nafas setelah menghirup MDI maka akan
menurunkan kesalahan penggunaan MDI(sanchis, 2016)
Formulation and Evaluation
Metered dose inhaler
1. As Solution
2. As Suspension
Warren, 1995
As solution
1. Aktuator bisa dipakai dengan diameter kecil
sehingga bentuk fisik yang keluar juga akan
kecil
2. Deposisi obat pada paru lebih besar
3. Tidak mempengaruhi penguapan propelan,
tidak seperti pada as suspension yang
menggunakan fraksi volatil
Warren, 1995
As suspension
Menggunakan propelan bukan CFC sehingga
ozon terlindungi
Solution use CFC as propelan, pemakaian CFC
telah dibatasi dengan tujuan melindungi ozon
Steckel, 2004
Formulation as Solution
Micelar
solubilisation
Soya
Propelan PhospatidylCholi
ne(SPC)
“Surfactant “
Warren, 1995
Formulation as Suspension
Menstabilkan
suspensi
Steckel, 2004
Propelan
Skema Proses Penyiapan MDI as
Suspension
Steckel, 2004
Evaluasi
1. Aerodynamic Particle Size Distribution (APSD)
• - Menggunakan a Multi Stage Liquid Impinger (MSLI)
Apparatus
• Dipasang filter dengan diameter 53 mm
• MDI diisi dengan 20 ml metanol:air (7.5 : 2.5)
• Flow rate diatur = 301/min dengan flow meter type
• Induction port terhubung dengan mouthpiece of MDI
• MDI dikocok 5s lalu diaktuasi (4 kali)
• Induction port, mouthpiece dan filter dibilas dengan
campuran metanol dan air
• Dianalisis dengan HPLCC
• APSD = log probability distribution
Steckel, 2004
2. Fine Particle Fraction (FFP)
Dari hasil APSD diambil data persentasi massa
obat yang kecil dari 5mikrometer
Steckel, 2004
3. Dose Content Uniformity
• Use A glass fibre filter
• Flow rate diatur = 28.31/min
• MDI dihubungkan dengan dose uniformity sampling
apparatus (DUSA)
• MDI dikocok
• Diaktuasi
• Filter, inner part of apparatus, rubber sealing and
actuator dibilas dengan 10 ml campuran metanol : air
(7.5 : 2.5)
• Analisis dengan HPLC
Steckel, 2004
4. Evaluasi Sedimentasi (jika suspensi)
Sedimentasi MDI yang mungkin terjadi
dilakukan dengan memeriksa secara visual MDI
yang telah disiapkan pada waktu 12 jam setelah
penyiapan selesai
Steckel, 2004
Contoh Produk MDI Di Pasaran
NO NAMA OBAT KANDUNGAN
Islam, N., Gladki, E., Dry powder inhalers (DPIs)-A review of device
reliability and innovation, Int J Pharmaceutics, 2008, 360, 1-11
Advantages of DPI Disadvantages of DPI
DPI Ketergantungan pada
Bebas Propelan tingkat aliran inspirasi pasien
Islam, N., Gladki, E., Dry powder inhalers (DPIs)-A review of device reliability
and innovation, Int J Pharmaceutics, 2008, 360, 1-11
HOW TO
USE DPI ?
Cara Menggunakan DPI
• Single-dose DPI dioperasikan dengan
menggerakkan serbuk obat dari suatu kapsul.
Contohnya adalah Aerolizer dan Handihaler,
keduanya untuk terapi asma.
• Dalam penggunaan single-dose DPI, setiap kali
digunakan pasien memasukkan kapsul dalam
drug holder. Kemudian pasien menghirup obat
dari alat ini. (Milala, 2013)
Aerolizer dan Handihaler
Menggunakan Aerolizer (FDA)
1. Jangan mengeluarkan kapsul dari blistrer sebelum
siap untuk menggunakan
2. Buka tutup aerolizer (Figure 1)
3. Tahan dasar aerolizer dan putar mouthpiece sesuai
arah panah untuk membuka. (Figure 2) Tekan tombol
pada tiap sisi untuk memastikann terdapat 4 penjepit
dalam tempat kapsul aerolizer
4. Pisahkan satu kapsul (figure 3)
5. Kelupas penutup bagian belakang dan dorong kapsul
keluar (figure 4)
6. Posisikan kapsul di capsule-chamber (figure 5)
7. Putar mouthpiece untuk menutup (figure 6)
8. Tahan mouthpiece untuk berada diposisi atas dan tekan
kedua tombol pada waktu bersamaan. Tombol hanya ditekan
sekali dan akan terdengar klik (figure 7)
9. Lepaskan tombol
10. Ekshalasi, namun jangan ekshalasi ke mouthpiece (figure
8)
11. Miringkan kepala. Pertahankan posisi aerolizer dengan
tombol mengarah ke kiri dan kanan. Letakkan mouthpiece
dimulut dan katupkan bibir (figure 9, 10)
12. Inhalasi dengan cepat dan dalam (figure 11)
13. Keluarkan aerolizer. Tahan nafas selama bisa lalu kemudian
ekshalasi
14. Buka aerolizer untuk melihat apakah masih
ada serbuk yang tertinggal, jika masih ada
lakukan kembali langkah 10-13
15. Jika telah selesai buka aerolizer dan
keluarkan sisa kapsul. Jangan tinggalkan kapsul
yang telah terpakai dalam chamber
16. Tutup mouthpiece dan letakkan kembali
penutupnya
• Multiple unit-dose adalah DPI yang mengandung
4 atau 8 delapan dosis serbuk dalam satu disk.
Salah satu contoh multiple unit-dose DPI adalah
Diskhaler.
Masing-masing blister mempunyai mekanisme
sendiri, memungkinkan obat dapat dihisap
melalui mulut. Ketika menggunakan Diskhaler,
alur pernapasan puncak pasien harus lebih besar
dari 30 liter/menit agar obat dapat mencapai
paru-paru (Milala, 2013)
Diskhaler
1. Buka mouthpiece
2. Tarik gagang ke kanan (sampai terdengar bunyi klik)
3. Ekshalasi
4. Posisikan diskhaler di bibir dan katupkan bibir
diantaranya
5. Tahan diskhaler dalam posisi horizontal
6. Inhalasi perlahan dan dalam
7. Tahan nafas selama 5 detik
8. Keluarkan diskhaler dari mulut dan ekshalasi
9. Tutup kembali mouthpiece (Jokiv & Pantovic, 2007)
• Multiple-dose DPI, mengukur dosis obat dari
reservoir. Contoh yang paling umum adalah
Twisthaler, Flexhaler dan Diskus. (Milala,
2013)
Turbuhaler
• Putar dan buka penutupnya
• Posisi inhaler tegak lurus sambil memutar pegangan dan
putar kembali sampai terdengar klik
• Bernapas dengan pelan
• Meletakkan mouthpiece diantara gigi tanpa menutup bibir
hingga mouthpiece tertutup rapat
• Inhalasi dengan kuat dan dalam
• Mengeluarkan inhaler dari mulut
• Ekshalasi dengan pelan dari mulut
• Menutup kembali inhaler
• Berkumur-kumur setelah menggunakan inhaler
(NACA, 2008)
Diskus
Powder production for DPI
Umumnya DPI dibuat dengan cara mengkristalisasi
powdernya dan diikuti dengan proses milling
(penggilingan) untuk memperkecil ukuran partikelnya.
Bagaimanapun metoda ini memiliki banyak batasan
seperti kurangnya control terhadap kristalinitas yang
terbentuk, bentuk ukuran dan distribusi ukuran.
Dry milling (Penggilingan kering) menghasilkan
bentuk-bentuk amorfous dengan muatan permukaan yg
besar dikarenakan terjadinya proses aglomerasi partikel.
• *masalah ini dapat diatasi dengan menggunakan
metoda specialized milling methods (penggilingan
khusus). Supaya mengurangi konten amorfous pd
material saat penggilingan, maka penggilingan
dilakukan pada tempat dengan kelembaban : 30-70%
(kristalisasi in situ). Ball mill( bola) dapat digunakan
dalam proses ini, material/ bahan utama penyusun
media penggilingan (glass, zirconium oxide) harus
dilaporkan dan didata. Bagaimanapun, ukuran
penggiling ± 1mm atau kurang supaya lebih efektif dan
menghasilkan kerusakan yg minimal pada mill.
Sejak partikel partikel dihasilkan dalam air,
beberapa bentuk amorfnya akan direkristalisasi
ulang. Oleh sebab itu wet milling (penggilingan
basah) lebih dipilih dan lebih stabil pada
kelembaban dari pada powder yg digiling
dengan penggilingan kering
Metoda Spray drying telah digunakan sejak
1980 dan menjadi metoda alternative dalam
pembuatan fine partikel dengan karakterisasi
dispersi dan alir sesuai dengan yang diinginkan
tanpa menggunakan bahan pembawa.
Metoda spray drying telah dikembangkan untuk
memproduksi powder dengan ukuran micron dan
lebih mengontrol formasi partikel dan itulah
sebabnya dapat digunakan untuk produksi skala
besar.
Sebelumnya DPI dibuat dengan menggunakan metoda
spray drying + teknik multiple emulsi dan single atau
system co solvent, terutama terdiri atas pelarut organic/
air atau kombinasi keduanya.
Dalam spray drying, larutan obat diatomisasi menjadi fine
droplet dengan cara dialiri dengan udara panas untuk
membentuk partikel keringnya. Meskipun temperature
udara pengering yang digunakan tinggi (>1000C),
temperature saat melakukan evaporasi pada droplet lebih
rendah dikarenakan adanya pendingin pada latent heat of
vaporization.
• Oleh sebab itu, hasil degradasi panas dari zat aktif tak
begitu menjadi fokus utama ttg kehilangan zat aktifnya.
Tambahannya, dalam produksinya, metoda spray drying
digunakan untuk menghasilkan partikel carrier (pembawa).
Spray drying tidak terbatas pda larutan air saja. Spray
drying pada larutan etanol yang mengandung obat
antiasma jga telah dilaporkan.
• Sistem nonaquous telah digunakan untuk membuat partikel
penyerap yang cocok untuk aerosol. Bahan bahan dalam
powder hasil spry drying dikontrol dengan proses
(atomizing nozzle type, powder collection technique and
droplet drying time and rate) and formulation parameters
(effects of the active ingredient)
• Tekhnik lain untuk memformulasi produk DPI dengan
ukuran micron yang stabil yaitu : milling
(penggilingan), pencampuran sederhana carrier
dengan obat, co-presipitasi obat dan carrier dengan
tekhnik lyophilization dan milling, specialized spray-
drying, spray freeze drying, ultrasound assisted
crystallization, flash crystallization, controlled
precipitation, supercritical fluid technologies.
• Metoda metoda ini memiliki keuntungan untuk
menghasilkan produk-produk yang bagus,
menggunakan temperature rendah, dan kristalinitas
yang bagus, kelemahannya adalah terlalu mahal dan
blum tentu murni
Yadav Niti, Alka Lohani, 2013
• Passive tergantung pada inhalasi pasien
• Aktiv tergantung pada kekuatan dari luar
Geller, 20
Geller, 20
Kelebihan dan kekurangan nebulizer
a. Kelebihan
1. Dapat digunakan semua umur
2. Dosis besar dapat digunakan meskipun dengaan
pernafasan yang berlebih
3. Tidak sepertin propelan yang dapat merusak atmosfir
4. Lebih efisien untuk obat intrabronkial
5. Pada kondisi darurat, dapat digunakan untuk
pengobatan bronkial akut, eksaserbasi akut pPOK
sering dikombinasi dengan ventilasi tekanan positif
6. bisa dihunakan untuk inhalasi steroid
7. Mudah dijalankan dengan cara yang sederhana
Kerugian
1. Memakan waktu
2. Harganya mahal dan ukuran nya sangat
komplikatif
3. Menimbukan suara yang berisik
4. Kebutuhan perawatan yang tinggi , yaitu
peralatan harus dibersihkan dan disterilkan
dalam udara yang tersaring
5. Bergantung pada sumber daya luar,listrik.
HOW TO USE NEBULIZER ?
Cara Penggunaan Nebulizer
Teknik optimal penggunaan jet nebulizer
1. Pasang nebulizer dengan benar.
2. Pasang antarmuka yang sesuai (mouthpiece atau mask) ke nebulizer.
3. Masukkan obat ke dalam wadah nebulizer. Jangan melebihi volume yang
direkomendasikan oleh produsen.
4. Duduklah dalam posisi tegak.
5. Sambungkan nebulizer ke sumber listrik.
6. Bernapaslah dengan normal sesekali napas dalam-dalam sampai akhir
nebulisasi.
7. Jaga nebulizer vertikal selama perawatan.
8. Jika perawatan harus terganggu, matikan flow meter untuk menghindari
pemborosan.
9. Jika pemakaian sudah selesai, bilas nebulizer dengan air steril atau suling
dan biarkan mengering.
(Ari, 2014)
Teknik optimal untuk ultrasonic nebulizer, mesh nebulizer, & smart nebulizer
1. Pasang nebulizer dengan benar.
2. Pasang antarmuka yang sesuai (mouthpiece atau mask) ke nebulizer.
3. Masukkan obat ke dalam wadah nebulizer. Jangan melebihi volume yang
direkomendasikan oleh produsen.
4. Jika ada, ikuti petunjuk dari produsen dalam melakukan uji fungsionalitas sebelum
penggunaan nebulizer pertama dan juga setelah setiap desinfeksi untuk
memverifikasi operasi yang benar
5. Masukkan obat ke dalam wadah nebulizer. Jangan melebihi volume yang
direkomendasikan oleh produsen.
6. Duduklah dalam posisi tegak.
7. Hidupkan daya.
8. Ikuti instruksi untuk teknik pernapasan yang direkomendasikan oleh produsen
9. Jika perawatan harus terganggu, matikan unit untuk menghindari pemborosan.
10. Setelah selesai perawatan, buka dan bersihkan sesuai anjuran produsen. Jangan
sentuh mesh saat membersihkan agar tidak terjadi kerusakan.
(Ari, 2014)
Contoh produk nebulizer