Histamin Dan Antagonis Histamin 2013
Histamin Dan Antagonis Histamin 2013
Dr.Pudjono,SU,Apt.
Struktur Histamin
( -imidazoliletilamin atau 1-H-imidazol-4-etanamin)
NH2
5 4
1 3
N N
H
Sir Henry Dale,
2
Penemu histamin
Histamine
Dari Dr.Jhon Buynak, dalam medicinal chemistry
Sisi reseptor
Ion histamonium
• Tersebar di alam, terdapat di ergot dan
tanaman lain, serta disemua organ dan
jaringan tubuh manusia.
Betazol HCl
Selain itu senyawa lain yang merupakan agonis
histamin adalah :
H NH 2
Histamine
HN N
H NH 2
2-methyl histamine
HN N H1 Agonist
CH3
H3 C NH 2 4-methylhistamine
H2 Agonist
HN N
H NH 2
(R)-methyl histamine
H H3 Agonist
HN N H3C
Histamin fosfat
Dalam klinik dipakai untuk diagnosa ketidak-beresan sel
penghasil asam ( sel parietal) dalam lambung.
Antergan
Pengikatan histamin pada reseptornya memacu beberapa aksi
seperti respon inflamasi. Oleh karena itu aktivitas antagonistik
pada reseptor histamin ditandai pada pengikatan secara
antagonis dan kompetitif mengeblok substrat alam dari ikatan.
Antagonis H -1
Ar = Aril R = Alkil
X = C, N atau O
• Secara umum atom N ujung harus merupakan amina
tersier supaya maksimal aktivitasnya, atau dapat pula
bagian dari struktur heterosiklik.
Reseptor H1 = 4,55 Ao
Reseptor H2 = 3,6 Ao
Subtipe reseptor histamin
Protein reseptor dalam manusia:
Reseptor H1 : 487 asam amino, 56 kd
Reseptor H2 : 359 asam amino , 40 kd
Reseptor H3 : 445 asam amino, 70 kd
Reseptor H4 : 390 asam amino,
Aktivasi reseptor H1 oleh histamin
berakibat:
CH-CH2-CH2 NH (CH3)2
CH-O-CH2-CH2 NH (CH3)2
klorfeniramin
karboksamin
N
N
Isomer levo karbinoksamin yang lebih aktif
mempunyai konfigurasi absolut S dan dapat
superimposabel dengan isomer klorfeniramin
yang mempunyai konfigurasi absolut S.
R R2
N – CH2-CH2- N
R1 R3
2. Astemizole
Struktur Astemizole
Triprolidin
Azatadin
Loratadin
Merupakan turunan antihistamin trisiklik azatadin yang
poten, mempunyai masa kerja yang panjang dengan
aktivitas antagonis perifer yang selektif.
Loratadin dimetabolis melalui proses oksidasi dan bukan
hidrolisis menjadi deskarboetoksi loratadin.
Loratadin digunakan untuk meringankan gejala alergi
rinitis urtikaria kronik dan kelainan alergi dermatologis.
Antagonis H2
1. Kompleksasi kimia
2. Penghambatan pH
3. Antasida
4. Anti sekresi
1. Kompleksasi
Turunan ester sulfat dan sulfonat dari poli sakarida
dan ligmin membentuk kompleks kimia dengan
enzim, pepsin.
Kompleks ini tidak mempunyai aktivitas proteolitik.
Karena polisulfat dan polisulfonat absorbsinya
dalam saluran gastro intestinal buruk, kompleksasi
kimia spesifik kelihatannya menjadi mekanisme
penghambatan pepsin yang diinginkan.
Sayangnya, polimer ini juga merupakan anti
koagulan yang poten.
Aktivitas pepsin itu tergantung pH. Aktivitas optimum
pada pH 1,5 – 2,5 pada 37º C.
Mekanisme antasid merupakan netralisasi asam,
bukan kompleksisasi kimia dengan pepsin.
Salah satu faktor yang menyulitkan adalah
ketidakpastian dari interval dosis.
Karena laju dan jumlah sekresi asam beragam
dengan perhatian individu terhadap makanan,
kebiasaan makan dan laju pengosongan lambung
yang membatasi durasi aksi antasid.
Secara teoritik pengikatan kembali asam adalah
masalah yang patensial karena pH isi lambung
mempengaruhi pelepasan gastrin.
pH sekitar 2,0 mekanisme gastrin untuk menstimulasi
sekresi lambung diblok, tetapi kenaikan pH diatas 3
menyebabkan pelepasan gastrin.
Oleh karena itu mekanisme antasid secara tidak
langsung menstimulasi sekresi asam.
Mekanisme antisekresi antagonis-H2
Antagonis-H2 menghambat aksi histamin langsung pada
sekresi asam yang distimulasi oleh gastrin atau asetil
kolin.
Menurut hipotesis, pensekresi itu mempunyai dua
kemajuan :
Struktur Histamin
( -imidazoliletilamin atau 1-H-imidazol-4-etanamin)
Struktur burimamida menyukai tautomer N-H, sedang-
kan metiamida menyukai tautomer N-H.
Metiamida lebih poten 5x dibanding burimamida.
Jika gugus R diatas adalah metil (donor é), tautomer N-
H juga lebih disukai dengan demikian, efek tautomer
suatu rantai penarik elektron diperkuat oleh substituen
metil.
Rantai
Untuk memperoleh aktivitas optimal, cincin harus
dipisahkan dari gugus N oleh rantai setara dengan
rantai empat karbon.
Rantai yang lebih pendek menurunkan secara drastis
aktivitas antagonis H-2 nya.
Rantai harus mengandung substituen penarik elektron.
Senyawa yang lebih aktif mengandung rantai tio eter
isosterik (-S-) menggantikan gugus metilena (-CH2)
Gugus N
Untuk mendapatkan aktivitas antagonis yang
maksimum, gugus N-ujung harus merupakan
substituen non basis yang polar, misal gugus guanidin
yang terprotonkan pada pH fisiologik menghasilkan
senyawa yang antagonis lemah dan agonis parsial.
Struktur kimia dari antagonis H1 berbeda dengan
antagonis H2.
Antagonis H1 mempunyai gugus aril yang tidak perlu
mempunyai hubungan struktural dengan cincin
imidazol histamin, tetapi memberikan lipofilitas yang
besar kepada molekul.
Kemiripannya dengan histamin adalah memiliki gugus
rantai samping umumnya ammonium yang
bermuatan positif pada pH fisiologis.
Pada antagonis-H2 : merupakan molekul hidrofilik yang
mempunyai cincin imidazol yang mampu mengalami
tautomeri 1,3-proto tropik.
Mereka berbeda dengan struktur histamin pada rantai
samping yang meskipun polar, tetapi tidak
bermuatan.
Dengan demikian tidak menirukan aksi stimulasi
histamin.
CH-NO2
Ranitidin
(Z)
CH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH3
=
S N-SO2NH2
(NH2)2 C=N- (Z)
N Famotidin
Obat-obat yang beraksi sebagai antagonis H2
1. Metiamida
H3C CH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH3
=
S
Metiamida
N N
H
H3C CH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH3
=
N-CN
Metiamida memgandung gugus tiourea non basik dan
pola.
N N Simetidin
Efektif dalam
H mengurangi sekresi asam lambung.
Substituen serupa dengan gugus sianoguanidin
merupakan gugus yang sangat polar, tetapi
pada pH fisiologis didominasi oleh yang tidak
terionisasi.
Senyawa yang dihasilkan adalah simetidin, yang
mempunyai aktivitas sama dengan metiamida
dan tidak memberikan efek samping
agranulositopenia.
Metiamida
2. Simetidin
H
N USP,
N Tagamet
H3C CH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH3
=
N-CN
N N Simetidin
H
(CH3)2 N-CH2 O
CH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH3
Berupa padatan kristal tak berwarna, sedikit larut
=
CH-NO2
dalam air (1,14% pada 37º C). Pada pH 7, larutan
Ranitidin
dalam air stabil selama 7 hari. Mempunyai koefisien
partisi oktanol-air : 2,5.(Z) CH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH3
=
S N-SO2NH2
(NH2)2 C=N- (Z)
N Famotidin
Merupakan antagonis kompetitif histamin pada
reseptor H-2 dari sel parietal, sehingga secara
efektif dapat menghambat sekresi asam
lambung yang disebabkan oleh rangsangan
makanan maupun oleh asetil kolin, kaffein dan
insulin.
Simetidin digunakan untuk pengobatan tukak
lambung atau usus dan keadaan hipersekresi
yang patologis.
Efek samping yang ditimbulkan a.l. : diarrhae, pusing
dan kelelahan. Keadaan kebingungan dan impotensi
dapat terjadi meskipun bersifat terpulihkan.
Dosis lazim dewasa : borok duodenal-oral 300 mg,
4 x sehari sewaktu makan dan pada waktu tidur.
Kondisi hiper sekresi patologik-oral, 300 mg, 4 x sehari
dengan makanan dan pada waktu tidur, selama
pengobatan klinik.
Dosis anak lazim : oral, 5-10 mg per kg berat badan,
4 x sehari, dengan makanan dan waktu tidur
3. Ranitidin HCl
N = Ranin = Rantin
N Simetidin
H
(CH3)2 N-CH2 O
CH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH3
=
CH-NO2
Ranitidin
(Z)
CH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH3
=
Merupakan senyawa
S analog simetidin dengan pe-
N-SO2NH2
nggantian cincin imidazol dengan isosternya, yakni
cincin furan (NH
dan2)2 penggantian
C=N- (Z) N Famotidin
gugus sianogen
dengan gugus nitrometenil.
Merupakan antagonis kompetitif histamin pada reseptor
H2.
Digunakan untuk pengobatan tukak lambung atau usus.
Adanya modifikasi diatas maka dapat menghilangkan
efek samping dari simetidin, seperti ginekomastia,
konfusi mental dan mengurangi kebasaan senyawa.
Efek samping ranitidin a.l. hepatitis, trombosito-penia,
dan leukopenia yang terpulihkan.
Dosis : 150 mg, 2 x sehari atau 300 mg, sebelum tidur.
CH3)2 N-CH2 O
CH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH3
=
CH-NO2
4. Famotidin = Facid = Restadin
Ranitidin
(Z)
CH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH3
=
S N-SO2NH2
(NH2)2 C=N- (Z)
N Famotidin