Mekanisme Transduksi Sinyal
Mekanisme Transduksi Sinyal
TRANSDUKSI
SINYAL
Outline
◦ Pendahuluan
◦ Reseptor
◦ Reseptor dalam benntuk enzim
◦ Kanal ion
◦ GPCR
◦ Second Messenger
Pendahuluan
◦ Sel saling berkomunikasi yang dimediasi oleh
molekul sinyal ekstrasel
◦ Tujuan sinyal ini adalah mengubah kerja yang
terjadi di dalam sel target yang meliputi enzim-
enzim metabolisme, protein regulator gen, kanal
ion dan protein sitoskeletal . sehingga hasil akhir
yang diperoleh adalah mengubah perilaku sel
◦ Dalam memahami sinyal sel perlu reseptor dan
selanjutnya diterjemahkan melalui seperangkat alat
dan membangkitkan aksi sel (transduksi sinyal)
◦ Receptor - effector proteins / transducers /
second messengers - cellular targets
receptor - effector system / signal
transduction pathway
Reseptor
◦ Reseptor fisiologik adalah protein seluler yang secara normal berfungsi sebagai reseptor bagi ligand
endogen, terutama hormon, neurotransmitter, growth factor dan autacoid. Saat ini dikenal 5 jenis reseptor
fisiologik,
◦ Reseptor permukaan sel
◦ Enzim : reseptor enzim, reseptor sitokin
◦ Kanal ion
◦ G-protein copled receptor (G-CPR)
◦ Reseptor yang ada di dalam sitoplasma
Reseptor bentuk enzim
◦ Reseptor bentuk enzim terdiri atas dua jenis, :
◦ Reseptor enzim
◦ Reseptor sitokin
Reseptor Enzim
◦ Bagian pertama tempat ikatan ligand yang terdapat dipermukaan sel
◦ Bagian kedua adalah tempat katalitik yang berfungsi sebagai enzim (kinase, fosforilase, atau siklase)
◦ Kedua bagian ini dihubungkan oleh suatu rantai hidrofobic transmembrane
◦ Reseptor Tyrosine kinases : insulin, EGF, PDGF, lymphokine ; Tyrosine phosphatases, Serine/threonine
kinases : TGFβ, Guanylyl cyclase
◦ Ligand endogen menempel pada reseptor menimbulkan fosforilasi protein efektor yang merupakan
bagian reseptor pdaa membrane sel bagian dalam berupa Tirosin kinase, tirosin fosfatase, serine kinase
atau guanilil kinase.
◦ Contoh obat yang bekerja pada EGFR antikanker cetuximab adalah antibody monoclonal yang
bekerja pada domain ligand-binding EGFR dan menghambat sinyal EGF dimana molekul obat gefitinib
dan erlotinib berikatan pada domain efektor intraseluler dan memblok aktifitas protein tirosin kinase dari
EGFR yang teraktifasi
Reseptor Sitokin
◦ Reseptor protein tyrosine kinase terpisah (Janus-kinase, JAK family)
◦ Ligand berupa peptide (insulin, interferon, eritropoetin, hormone pertumbuhan dll).
◦ Cara kerja mirip dengan reseptor enzim. Bedanya protein tirosin kinase (janus-kinase/JAK) terpisah
dari reseptor tersebut.
◦ Ligan menempel pada reseptor fosforilasi protein JAK Selanjutnya pesan biokimia ini di
sampaikan kepada protein STAT (signal transducer dan activator of transcription). fosforilasi protein
STAT oleh protein JAK selanjutnya masuk ke dalam nucleus untuk mengatur transkripsi gen tertentu
Reseptor Kanal Ion
◦ Reseptor Nicotinic cholinergic receptor, GABAA receptor
◦ Ligand endogen dapat berupa asetilkolin, asam gama aminobutirat, asam amino eksitasi (glisin,
aspartate, glutamate dll), serotonin.
◦ Interaksi antara ligand dengan reseptor kanal ion akan menyebabkan terbukanya kanal sehingga ion
tertentu masuk ke dalam sel dan menimbulkan efek fisiologik.
◦ Acetylchloine (Ach) menempel pada subunitg α
menyebkan pembukaan kanal ion pada reseptor nikotinik
acethylcholine Na+ masuk dari ekstrasel ke intrasel
perubahan gradien konsentrasi depolarisasi
◦ Contoh obat yang menghambat kanl ion verapamil
menghamabat kanal kalsium yang ada di hati dan otot
polos vascular efek antiaritmia dan menurunkan
tekanan darah
Protein G
◦ Protein G merupakan kompleks heterotrimeric yang
terdiri atas 3 subunit (αβϒ).
◦ G Protein Coupled Receptor terdiri atas 7 polipeptida
(transmembrane domain). Pada ujung terminal ekstrasel
terdapat gugus-NH2 (amina), sedangkan ujung terminal
intrasel berupa gugus COOH (karboksil).
◦ Manusia 800 GPCR, setengahnya untuk persepsi
sensori
◦ Reseptor sisanya berguna untuk aktivitas saraf, otot
polos, metabolisme, kontraksi otot jantung, sekresi
kelenjar di tubuh Karena jumlah dan perannya yang
penting GPCR merupakan target kerja pada banyak obat
◦ Reseptor - Biogenic amines, Eicosanoids, Peptide hormones
◦ Efektor protein G enzyme seperti adenyl siklase, fosfolipase C, cyclic CMP phosphodiesterase
(PDE6) dan kanal ion yang selektif terhadap Ca2+ dan K+
Reseptor & Efektor Protein G
Protein G Reseptor untuk: Efektor/jalur signal
Gs (stimulation) Amin -adrenergik, olfactive cell, Adenilat siklase cAMP
dopamine, 5 HT4
Gi1, Gi2, Gi3 Amin 2-adrenergik, asetilkolin Beberapa, termasuk: Adenilil
(inhibition) (muskarinik), opioid, M2, siklase cAMP dan membuka
somatostatin 5 HT1 kanal K+ jantung frekuensi
denyut jantung
Golf Epitelium olfaktori Adenilil siklase cAMP
GO Neurotransmiter otak Belum jelas (mengaktifkan kanal K+,
menginaktifkan kanal Ca2+,
mengaktifkan fosfolipase C-)
Gq Amin 1-adrenergik, Asetilkolin Fosfolipase C IP3,
(muskarinik), Antihistamin, diasilgliserol, dan Ca sitoplasma
Gt1, Gt2 Rodopsin dan opsin warna pada sel cGMP fosfodiesterase
(transducin) batang retina transduksi cGMP
Protein G
◦ Ligand menempati reseptor terjadi
perubahan konformasi yang menyebabkan
terikatnya GTP pada protein G sehingga
protein G menjadi teraktifasi (berdisosiasi
menjadi Gα dan Gβϒ). Subunit Gα akan
berinteraksi dengan protein efektor sehingga
terjadi produksi second messenger
◦ Interaksi ligand dengan G protein sifatnya
sementara, setelah aktivasi protein G, reseptor
dapat berinteraksi dengan protein G lain
4 grup G protein:
α
Protein G Khusus
◦ Beberapa protein G yang khusus, yaitu:
◦ Olfaktori olfactory-specific G protein (Golf)
◦ Rodopsin G protein transducin (Gt)
◦ Trombin
G protein linked olfactory receptor
◦ Manusia bisa membedakan 10.000 jenis aroma adnya neuron reseptor olfactory khusus yang ada di
hidung
◦ G protein linked olfactory receptor bila distimulasi dengan odorant binding G olf aktif aktifkan
adenyl cyclase peningaktan cyclc AMP membuka kanal kation CAMP influx Na+
depolarisasi neuron reseptor olfaktoridan inisiasi impuls saraf ke otak
G Protein Receptor Transducin
◦ Transduksi sinyal penghilatan respons transduksi diemdiasi Gprotein yang paling cepat
◦ Reseptor Sel batang / rod photoreceptor (rods) penghilatan hitam-putih pada cahaya redup
◦ Reseptor sel kerucut/ cone phtoreseptor (cones) penglihatan warna pada cahaya terang
◦ Struktur sel Batang
◦ Segmen luar terdapat aparatus
fototransduksi, yang mengandung
diskus. Tiap diskus mengandung
molekul rodopsin yang
fotosensitif. Molekul rodopsin
homolog dengan GPCR lain. Pada
membran plasmanya mengandung
kanal Na+-terkait cGMP. Kanal ini
akan terbuka pada keadaan gelap.
◦ Segmen dalam
◦ Badan sel
◦ Daerah sinaptik
Jalur Sinyal Reseptor Rodopsin
◦ Foton cahaya diabsorpsi oleh chromophore (11-cis retinal)
Isomerisasi (cys retinal trans retinal)
Mengubah konformasi opsin (rodopsin teraktivasi)
Mengubah G-protein transducin (Gt) disosiasi subunit dan
mengaktifkan cyclic GMP phosphodiesterase
Hidrolisis cGMP kadar cGMP sitosol menurun
Kanal Na+tertutup (hiperpolarisasi)
◦ Sinyal akan cepat disalurkan dari membran diskus ke membran
plasma dan sinyal cahaya berubah menjadi elektrik
◦ Rhodopsin-specific kinase (RK) memfosforilasi ekor rodopsin
yang teraktivasi, sebagian akan menghambat kemampuan
rodopsin untuk mengaktifkan transducin
Basolateral
ADP-ribosylation
GPCR Cl- CFTR Cl-
PKA P
cAMP
PKA
cAMP Na+ Na+
a
R
cAMP
Apical
AC PKA
ATP
H2O
H 2O
Toxin pertusis
◦ Toxin pertussis mengkatalisis ribosilasi ADP dari Protein Gi subunit α mencegah subunit α
berinteraksi dengan reseptor subunit α mempertahankan ikatannya dengan GDP Protein Gi
diinaktifkan tidak dapat menginhibisi adenilil siklase Terjadi peningkatan kadar cAMP intrasel
mengganggu fungsi seluler (mis: menurunkan aktivitas fagosit)
Abnormalitas Sistem Transduksi Sinyal GPCR