STUDI BE DENGAN

KONDISI FASTING DAN

FED

Kelompok 7 Kelas B
Adinda Ayu Rafika A. 1506722065 Sulastri Dachi 1506796196
Fransisca 1506725653 Yunita Sari 1506677351
Ilham Kurniawan Gumilang 1306479904 Zakiah Rahmayanti 1506721913
Reza Nur Fahmi 1506677566
PENDAHULUAN
Efek Makanan
• Penundaan pengosongan
lambung (waktu transit
gastrointestinal)
• Merangsang aliran empedu
• Mengubah pH gastrointestinal
• Berinteraksi dengan obat
Cmax, Tmax, dan first-pass effect
PELAKSANAAN UJI BE
SECARA FASTING DAN FED
 Resolving the physiological conditions

JURNAL 1
in bioavailability and bioequivalence
studies: Comparison of fasted and fed
state
 WAKTU TRANSIT
GASTROINTESTI Waktu transit GI yang diperoleh setelah kondisi puasa dan
NAL (GI) konsumsi SmartPill

Waktu pengosongan lambung

berkurang pada kondisi puasa
Waktu transit pada usus halus
tidak menunjukkan perbedaan
yang signifikan
Waktu transit pada usus besar
tidak menunjukkan perbedaan
yang signifikan

Keterangan: GET – gastric emptying time, SBTT – small bowel transit time, CTT
– colon transit time. n = 9.

Schneider, F. et al. (2016). European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics Resolving the physiological conditions in bioavailability and bioequivalence
studies : Comparison of fasted and fed state. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 108, 214–219. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2016.09.009
PH VALUE RESULT
Ilham Kurniawan Gumilang
PADA LAMBUNG • Nilai median pH awal selama 5
menit pertama setelah konsumsi
SmartPill bersama dengan 240 mL
air identik untuk kedua kelompok
penelitian (4,6)
• Nilai pH yang tinggi pada kondisi
puasa dapat terjadi karena ada
campuran air yang tertelan bersama
dengan cairan asam residu yang
hanya sekitar 30-50 mL di perut.
PADA LAMBUNG
• Obat terpapar pada kondisi yang
semakin asam untuk periode yang
lebih lama dalam keadaan fed.
• Pada konsumsi obat dalam keadaan
fasted, pengosongan lambung yang
terkadang cepat, mencegah obat
dari kontak dengan cairan asam
yang sangat pekat tetapi dengan
sekresi asam lambung yang
diencerkan oleh sisa air yang
tertelan.
PADA USUS HALUS• Peningkatan pH saat masuk ke
duodenum teramati.
• Untuk kedua kondisi, median nilai
pH selama 10% pertama dari transit
usus kecil adalah sekitar 1,5 unit pH
lebih rendah daripada yang diukur
selama 10% terakhir.
PADA USUS BESAR
• Pada kedua kelompok penelitian,
nilai pH di usus besar berfluktuasi
dari waktu ke waktu.
• Nilai pH maksimum 8,0 dan lebih
tinggi dapat diamati, sedangkan pH
juga menurun ke nilai sekitar 5,5
dalam periode waktu yang singkat.
HASIL TEKANAN
Pengukuran tekanan di sepanjang saluran GI menunjukkan
aktivitas tekanan yang tinggi terutama di dalam perut.

Tekanan maksimum sebesar 460 mbar.

Berbeda dengan aktivitas tekanan variabel dalam kondisi puasa

bahwa tekanan intragastrik minimal 240 mbar →selalu
terdeteksi setelah konsumsi SmartPill.
Gambar 1. Peristiwa tekanan intragastrik individu di atas 100 mbar
setelah puasa dan dimasukkannya asupan SmartPill. Tanda bintang
(⁄) menunjukkan hilangnya data sementara selama transit
lambung.
Tekanan maksimum yang diukur di usus kecil dan usus besar jelas di bawah
tekanan di perut.

Tekanan tertinggi selama saluran usus kecil mencapai 103 mbar ± 65 mbar dalam
kondisi puasa.

Tekanan yang sesuai di usus besar sedikit lebih tinggi dan sebesar 140 mbar ± 75
mbar. Nilai yang sebanding diukur setelah pemberian makan SmartPill selama di
usus kecil (95 mbar ± 76 mbar) dan transit kolon (164 mbar ± 29 mbar).
HASIL NILAI TEMPERATUR
Dalam keadaan puasa, masa tinggal di lambung yang lebih pendek menghasilkan kenaikan
suhu yang lebih cepat, dengan demikian, suhu tubuh tercapai lebih awal.

Namun, dalam empat subjek suhu tubuh tercapai di dalam perut setelah puasa. Dengan
demikian, diperoleh profil suhu intragastrik setelah konsumsi 240 mL air pada suhu kamar.

Profil rata-rata yang dihasilkan mengikuti fungsi eksponensial dari 21,9 0C hingga 36,0 C
selama sekitar 20 menit (r2 = 0,991).

Profil suhu intragastrik dalam kondisi makan ditemukan lebih tidak konsisten dengan waktu
keseluruhan yang lebih pendek untuk mencapai suhu tubuh.
JURNAL 2
 PENDAHULUAN
Bosentan adalah antagonis reseptor endotelin ganda (ERA) dengan afinitas untuk reseptor endotelin
A dan B (ETA dan ETB)
• Mengurangi resistensi pembuluh darah paru-paru dan sistemik, dan mengarah pada
peningkatan curah jantung tanpa meningkatkan denyut jantung
Digunakan pada pasien:
• Hipertensi Arteri Pulmonal Idiopatik (Pulmonary Arterial Hypertension)
• Penyakit Jaringan Konektif
• Hipertensi Pulmonal Tromboemboli Kronik (Chronic Thromboembolic Pulmonary
Hypertension)
• Penyakitobat
Merupakan Jantung Bawaanpada pasien dengan Hipertensi Arteri Pulmonal Idiopatik bergejala
lini pertama
sedang, Kelas Fungsional II dan III.
Tujuan
• Menetapkan Bioekivalensi dengan membandingkan bioavailabilitas dari dua formulasi tablet
BAHAN DAN
METODE
STUDI FORMULASI
Obat uji: Tablet Bosentan 125 mg, diproduksi dan
didistribusikan di Kolombia oleh Laboratorios Tecnoquímicas
S.A. Lot: EX4E01.
Obat pembanding: Tablet Tracleer® Bosentan 125 mg,
diproduksi dan didistribusikan oleh Actelion Pharmaceuticals &
Biotoscana. Lot: EP100P0104.
Sebelum melakukan penelitian in vivo  Uji sifat fisikokimia
seperti penampilan, identifikasi zat aktif, keragaman bobot,
disolusi, dan penetapan kadar dilakukan untuk menyatakan
Pharmaceutical Equivalence dari produk obat ini
 SUBJEK
Untuk studi kondisi puasa dan makan, terdiri dari 30 dan 29 sukarelawan sehat
Sebelumnya  Dilakukan pemeriksaan medis dan uji laboratorium pada relawan

Kriteria inklusi: Kriteria eksklusi:

 Laki-laki  Riwayat alkoholisme
 Sehat, bukan perokok  Riwayat penyakit terkait fungsi hati atau ginjal
 Usia rata-rata 28 tahun (18-46 tahun)  Diskrasia darah atau proteinuria
 Berat rata-rata 70 kg (59-84 kg)
 Tinggi rata-rata 174 cm (160-184 cm)
 Rata-rata Indeks Massa Tubuh (BMI) 23,1
kg/m22 (19,1-25,9 kg/m22).
PEMERIKSAAN MEDIS DAN
UJI LABOLATORIUM KLINIS
• Pemeriksaan darah lengkap
• Bilirubin total dan bilirubin terkonjungasi
• Kreatinin
• Glikemia
• Protein Total
• Urinalisis Lengkap
• Tes ELISA HIV
• Uji antibodi terhadap hepatitis B dan C
• Elektrokardiogram
INFORMED CONSENT FORM
Protokol dan Formulir Informed Consent disahkan oleh Komite Etika Penelitian
Klinis Universidad de la Sabana
Informed Consent berisi semua poin yang relevan sesuai dengan persyaratan
Relawan yang memutuskan untuk berpartisipasi dalam penelitian menandatangani
Informed Consent.
DESAIN PENELITIAN
Desain randomized, open-label, 4 periode, 2 sequences, crossover digunakan dengan
periode washout 8 hari.

3 hari sebelum dan selama seluruh periode pengambilan sampel  relawan tidak
boleh mengkonsumsi obat-obatan, alkohol, dan semua makanan atau minuman yang
mengandung methylxanthine (Teh, Kopi, Coklat).
 PEMBERIAN OBAT
Selama dirawat di
Studi fasting Studi fed
rumah sakit
• Puasa 10 jam • Sarapan dan 30 • 3x makanan
sebelum menit kemudian lengkap (sarapan,
pemberian 125 obat diberikan makan siang dan
mg dosis tunggal dalam dosis makan malam)
Bosentan dengan tunggal 125 mg • 2x makanan
200 mL air Bosentan dengan ringan (satu di
• 2 jam kemudian 200 mL air. pagi hari dan satu
diberi makanan. di sore hari)
 Sampel darah  venipuncture di tungkai superior dengan Vacutainer®

14 sampel darah  0, 1, 2, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 8, 10, 12 dan 24 jam.

Sampel diberi label

Sentrifugasi 3000 rpm, 30 menit.

Plasma dipindahkan ke tabung yang sudah dilabel

Dibekukan pada -20°C untuk analisis selanjutnya.

8 hari pencucian

Pemberian diulangi menyelesaikan empat periode studi untuk studi fasting dan fed.
 METODE ANALISIS VALIDASI
Sesuai prosedur validasi metodologi bioanalitik yang dibuat oleh QUASFAR
M&F S.A. (PL-021)

Metode bioanalitik  ultra-high-performance liquid chromatography-tandem

mass spectrometry (UHPLC-MS/MS) dalam mode electrospray ionization (ESI).
• Asetonitril : agen pengendapan protein.
• Pemisahan analit : Zorbax Eclipse Plus C18 RHHT 2.1 x 5 mm, Kolom 1,8 μm, pada bar 253 dan
suhu 40°C.
• Elusi isokratik
• Fase gerak  Asam format 0,1%, Asetonitril 25:75
• Laju aliran konstan 0,158 mL / menit.
• Total run time : 2,5 menit.
• Volume injeksi : 2,0 μL.
ANALISIS FARMAKOKINETIK
Software WinNonlin 5.3
Analisis non-kompartemen.
Cmax dan tmax diperoleh dari hasil konsentrasi plasma
Total AUC dihitung dengan jumlah AUC parsial:
 AUC0-t  antara titik waktu nol dan titik waktu terakhir dengan konsentrasi yang dapat
dideteksi, dihitung oleh aturan trapesium
 AUCt-∞  rasio C / K
 C : konsentrasi yang terakhir terdeteksi
 K : slope yang diperoleh dengan regresi linier dari titik-titik yang sesuai dengan fase
eliminasi obat melalui regresi linier dari logaritma konsentrasi.
Ke, t½, Cl dan setengah MRT dihitung setelah melakukan analisis non-kompartemen.
ANALISIS STATISTIK
Analisis varians (ANOVA)
α = 0,05
Software statistik  WinNonlin versi 5.3.
Kriteria bioekuivalensi dari FDA dan EMA untuk AUC dan rasio Cmax antara
80-125 setelah transformasi log dengan Interval Kepercayaan 90%
diperhitungkan.
PELAPORAN EFEK SAMPING
Studi Fasting:
 6,7% kemerahan, 5,0% sakit kepala, 3,3% epistaksis, dan 1,7% rasa
mengantuk dan nyeri dada saat mengambil napas.
Studi Fed:
 sakit kepala 6,9%, kemerahan 5,2%, dan mengantuk 1,7%.
Peristiwa itu terdaftar dan dilaporkan sesuai dengan INVIMA (Sebuah
otoritas regulasi di Kolombia).
HASIL
 HASIL UJI FISIKOKIMIA

kandungan bahan aktif, keseragaman unit dosis dan uji disolusi memenuhi spesifikasi
yang diperlukan untuk Pharmaceutical Equivalence
Metode analitik terbukti spesifik  tidak ada gangguan yang muncul dari
komponen matriks yang ditemukan dalam identifikasi dan kuantifikasi dari
Bosentan.
Presisi
 Koefisien variasi < 20% untuk kadar rendah (25 ng / mL)
 < 15% untuk medium (100 ng / mL) dan kadar yang tinggi (500 ng / mL)
Akurasi
 penyimpangan < 20% untuk kurva konsentrasi terendah,
 < 15% untuk konsentrasi lainnya
Batas kuantifikasi : 25 ng / ml
Batas deteksi : 0,1 ng / mL.
 DEMOGRAFI
29 volunteer orang Kolombia yang sehat yang menyelesaikan empat periode studi fasting
dan fed, termasuk dalam analisis farmakokinetik dan statistik.
PARAMETER FARMAKOKINETIK DARI PRODUK
UJI DAN PRODUK REFERENSI BOSENTAN
DENGAN DOSIS TUNGGAL ORAL 125 MG
UNTUK STUDI FASTING
PARAMETER FARMAKOKINETIK DARI PRODUK
UJI DAN PRODUK REFERENSI BOSENTAN
DENGAN DOSIS TUNGGAL ORAL 125 MG
UNTUK STUDI FED
Interval Kepercayaan 90% transformasi log parameter farmakokinetik dari
produk uji dan produk referensi Bosentan untuk studi fasting

Interval Kepercayaan 90% transformasi log parameter farmakokinetik dari

produk uji dan produk referensi Bosentan untuk studi fed
DISKUSI DAN
KESIMPULAN
Adinda Ayu Rafika A. (1506722065)
 DISKUSI

Uji BE in
vivo (WHO)
Masalah Kebutuhan Pengujian
• Harga obat • Produk dengan • UJI
khasiat sama BIOEKIVAL
namun harga ENSI Kondisi Kondisi
lebih murah puasa makan
(Fasting) (Fed)
 Desain Studi Metode Analitik
• Menyilang • Selektif
• 4 Periode • Presisi
• 2 Sekuens • Akurat
• Dosis tunggal • Tangguh

• 29 dari 30 sukarelawan melakukan uji hingga selesai dan tidak ada efek samping
yang parah.
• Periode washout dilakukan lebih dari yang direkomendasikan, yaitu 7x waktu
paruh eliminasi  terjamin tidak ada zat sisa antar periode.
 • Kurva kedua formulasi pada kedua kondisi mirip
• Terjadi peningkatan penyerapan obat pada kondisi makan pada kedua formulasi
• Parameter biofarmasetik berada dalam rentang persyaratan FDA dan EMA (80,00 – 125,00%)
 KESIMPULAN
Interval kepercayaan untuk AUC dan rasio Cmaks antara formulasi obat
uji dan produk referensi Bosentan berada dalam rentang Bioekivalen.

Kedua formulasi memiliki farmakokinetik yang mirip dengan

masing-masing kondisi, yaitu puasa atau makan.

Terdapat peningkatan penyerapan sejumlah bahan zat aktif yang

terbukti dalam kondisi makan.
DAFTAR ACUAN
FDA. (2002). Guidance for Industry: Food-Effect Bioavailability and Fed
Bioequivalence Studies. Rockville: U.S. Department of Health and Human Services.
Schneider, F. et al. (2016). European Journal of Pharmaceutics and
Biopharmaceutics Resolving the physiological conditions in bioavailability and
bioequivalence studies: Comparison of fasted and fed state. European Journal of
Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 108, 214–219.
https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2016.09.009
Vargas M, Bustamante C, Villarraga EA. (2015). Fed and fasting bioequivalence
study for two formulations of bosentan 125 mg tablets in healthy colombian people.
Journal of Bioequivalence & Bioavailability, 7, 210-215. doi:10.4172/jbb.1000242
WHO. (2006). Annex 6: Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines
on registration requirements to establish interchangeability. WHO.