Rate limiting step dan

Biopharmaceutics classification
system

Wiwi Erwina
 Konsep rate limiting step (RSL)

 RLS adalah tahapan penentu kecepatan .
Jika suatu proses terdiri atas rangkaian tahapan secara
berurutan, kecepatan proses secara keseluruhan seringkali
ditentukan oleh satu tahapan saja.

Umumnya tahapan penentu ini memiliki karakteristik yang

sulit, berlangsung lama atau lambat.

Jika tahapan penentu dimanipulasi atau dimodifikasi sehingga

menjadi cepat, maka keseluruhan proses dapat menjadi cepat.
 Gambaran proses RLS

d e f
A---------------B-----------------C----------------Produk

Ilustrasi yang menggambarkan terjadinya proses

perubahan dari A menjadi P yang melalui 3 tahapan
proses, yaitu d,e,f yang masing-masing memiliki
kecepatan yang berbeda
 keterangan

 Jika kecepatan d yang merupakan kecepatan
pembentukan B adalah yang paling lambat
dibandingkan e dan f, artinya kecepatan
pembentukan Produk ditentukan oleh d.

dengan demikian kecepatan pembentukan Produk dapat

meningkat dengan cara meningkatkan kecepatan d.

Sehingga d merupakan RLS pada pembentukan produk

 RLS pada proses aborbsi obat

 Proses absorbsi obat yang diberikan dalam bentuk
padat secara oral (mis:tablet), dapat mencapai darah
terdiri dari beberapa tahapan,
 1. disintergrasi,
 2. deagregasi
 3. disolusi
 4. permeasi
*tiga proses pertama terjadi dimedium GI (lambung
dan usus)
 Proses absorbsi obat pada tablet
oral

disintegrasi deagregasi

Tablet-------------------- granul----------------------
agregat

k1 k2 k3 Tahap disolusi
_________________ Larutan-_____________________
Tahap absorbsi

Sirkulasi sistemik
 Keterangan gambar

3 proses pertama yakni disintegrasi, deagregasi dan disolusi akan
menghasilkan larutan obat, yakni obat dalam bentuk molekuler
(molekul dan ion).

Kemudian karena obat sudah dalam bentuk zat terlarut, terdapat

gerak difusi acak sehingga terjadi kontak antara zat terlarut dan
dinding usus/lambung

Proses selanjutnya adalah permeasi yang merupakan proses difusi

obat menembus dinding usus/lambung, mulai dari antar muka
mukosa hingga mencapai bagian serosal, dan akhirnya berpindah
kemedium plasma darah
 lanjutan

Proses absorbsi dibagi menjadi 2 tahap
1. Disolusi dalam medium GI yang hidrofil
2. Permeasi menembus dinding GI yang lipofil dengan
mekanisme difusi pasif
 
 Obat-obat yang bersifat hidrofil seperti PCT dan
amoksisilin, memiliki kelarutan dalam air yang
tinggi, sehingga dengan mudah mengalami disolusi,
namun karena sifatnya yang hidrofil , maka obat ini
kesulitan menembus membran yang dominan lipofil,
sehingga obat ini memiliki RSL pada tahap permeasi
 
 Sebaliknya obat yang bersifat lipofil seperti
furosemid dan glibenklamid memiliki kelarutan
dalam air yang rendah sehingga akan mengalami
kesulitan dalam proses disolusi, akan tetapi jika
sudah larut obat tersebut dapat dengan mudah
menembus membran melalui mekanisme difusi
pasif, sehinggaobat ini memiliki RLS pada tahap
disolusi
 Kegagalan Konsep RSL

 Penggolongan obat berdasarkan konsep RSLterlalu
sederhan, berikut contoh kegagalan RSL
1. Beberapa obat lipofil dengan BM (berat molekul)
yang terlalu besar mengalami kesulitan dalam
proses permeasi, akibat dari kecilnya koefisien
difusi dalam membran
 lanjutan

2. Beberapa obat yang memiliki struktur yang mirip
dengan nutrisi tetap mudah diserap karena
mekanismenya transpor aktif atau difusi fasilitatif
dengan bantuan pembawa
 lanjutan

3. Dosis obat sangat bervariasi dengan rentang yang sangat
lebar, contoh: dexametasone 0,5mg dengan pct 500mg.
Mudah tidaknya obat mengalami disolusi juga ditentukan
oleh dosisnya. Obat bersifat lipofil dengan dosis yang kecil
kemungkinantidak memiliki kendala untuk larut dalam
waktu singkat, tetapi sebaliknya obat yang kurang lipofil
dengan dosis besar akan jauh lebih sulit untuk larut,

Sehingga untuk klasifikasi yang lebih detail

dikembangkanlah konsep Biofarmaseutic classificaion system
(BCS)
 Konsep BCS

 Konsep ini membagi obat dalam 4 kelas
1. Kelas I : kelarutan tinggi, permeabilitas tinggi
2. Kelas II : kelarutan rendah, permeabilitas rendah
3. Kelas III : kelarutan tinggi, permeabilitas rendah
4. Kelas IV : kelarutan rendah, permeabilitas rendah
 Batasan tinggi rendah kelarutan dan
permeabilitas

1. Kelarutan obat dikatakan tinggi jika dosis terbesar
sediaan obat dapat larut dalam pelarut dapar pH 1-
7,5 dengan volume kurang dari atau sama dengan
250 ml,
artinya suatu obat dikatakan bermasalah dalam
disolusi jika memerlukan pelarut lebih dari 250 ml
untuk melarutkan semua dosis yang diadministrasikan
 lanjutan

2. Permeabilitas obat dikatakan tinggi jika tingkat
absorbsinya oleh tubuh manusia lebih dari 90%.
 RLS dan BCS

 Konsep klasifikasi obat berdasarkan RLS dan BCS ini
sangat bermanfaat sebagai penuntun dalam
pengembangan obat. Cara pengembangannya obat
tersebut misalnya: memperbaiki bioavailabilitas
dengan memperbaiki disolusi, pembentukan
kompleks dispersi padatan, penggunaan surfaktan,
dan pembentukan polimorf metastabil atau amorf