Patofisiologi dan tata laksana depresi

Depresi adalah gangguan umum, yang sering kali

Depression is a medical illness that causes a
menyebabkan kualitas hidup yang buruk dan
persistent feeling of sadness and loss of
gangguan fungsi peran. merupakan kontributor
interest. Depression can cause physical
utama beban penyakit global dan menurut
symptoms, too.
Organisasi Kesehatan Dunia (WHO)

Depresi dialami oleh orang dengan berbagai masalah kesehatan. Ini harus
dibedakan dari kesedihan, yang merupakan respons normal terhadap
kehilangan. Depresi dapat muncul sebagai gejala dari beberapa penyakit lain
seperti demensia, parkinsonisme, skizofrenia atau penggunaan zat, atau dapat
dianggap sebagai sindrom gangguan depresi Pada gangguan depresi terjadi
penurunan mood yang berkepanjangan disertai dengan perubahan kognitif dan
perilaku.
 Jenis type depresi

Dua bentuk depresi yang paling umum adalah:

Major depression/Depresi berat — memiliki gejala depresi
hampir sepanjang hari, hampir setiap hari selama minimal 2
minggu yang mengganggu kemampuan Anda untuk bekerja,
tidur, belajar, makan, dan menikmati hidup. Sebuah episode
hanya dapat terjadi sekali dalam seumur hidup seseorang,
tetapi lebih sering, seseorang memiliki beberapa episode.
Gangguan depresi persisten (dysthymia) —memiliki
gejala depresi yang berlangsung setidaknya selama 2
tahun. Seseorang yang didiagnosis dengan bentuk
depresi ini mungkin mengalami episode depresi berat
bersama dengan periode gejala yang tidak terlalu parah.
 Some forms of depression are slightly
different, or they may developunder
unique circumstances, such as:

Seasonal Affective Disorder (SAD): SAD is a

type of
Perinatal Depression: Women with perinatal
depression that comes and goes with the seasons,
depression experience full-blown major depression
typically starting in the late fall and early winter
during pregnancy or after delivery (postpartum
and going away during the spring and summer.
depression).

Psychotic Depression: This type of depression occurs when

a person has severe depression plus some form of psychosis, such as
having disturbing false fixed beliefs (delusions) or hearing or seeing
upsetting things that others cannot hear or see (hallucinations).
 Apa penyebab depresi?

Depresi dapat terjadi bersamaan dengan penyakit serius

Ilmuwan di seluruh negeri sedang lainnya, seperti diabetes, kanker, penyakit jantung, dan
mempelajari penyebab depresi. Penelitian penyakit Parkinson. Depresi dapat memperburuk kondisi ini
menunjukkan bahwa kombinasi faktor dan sebaliknya. Kadang-kadang obat yang diminum untuk
genetik, biologis, lingkungan, dan psikologis penyakit ini dapat menyebabkan efek samping yang
berperan dalam depresi. berkontribusi pada gejala depresi. Untuk informasi lebih lanjut
tentang penelitian yang sedang berlangsung tentang depresi,
 What are
What are the
the signs
signs and
and symptoms
symptoms of
of depression?
depression?

Kesedihan
Kesedihan hanyalah
hanyalah satu
satu bagian
bagian kecil
kecil dari
dari depresi
depresi
dan
dan beberapa
beberapa orang
orang dengan
dengan depresi
depresi mungkin
mungkin tidak
tidak
merasakan
merasakan kesedihan
kesedihan sama
sama sekali.
sekali. Orang
Orang yang
yang
berbeda
berbeda memiliki
memiliki gejala
gejala yang
yang berbeda.
berbeda. Beberapa
Beberapa
gejala
gejala depresi
depresi meliputi:
meliputi:

7. Kesulitan tidur, bangun pagi-pagi sekali, atau ketiduran

1. Suasana hati sedih, cemas, atau "kosong“ yang terus-
8. Nafsu makan dan / atau perubahan berat badan
menerus
9. Pikiran tentang kematian atau bunuh diri atau upaya
2. Perasaan putus asa atau pesimisme
bunuh diri
3. Perasaan bersalah, tidak berharga, atau tidak berdaya
10. Gelisah atau mudah tersinggung
4. Kehilangan minat atau kesenangan dalam hobi atau
11. Sakit atau nyeri, sakit kepala, kram, atau masalah
aktivitas
pencernaan tanpa penyebab fisik yang jelas dan / atau
5. Energi berkurang, kelelahan, atau "melambat“
yang tidak mereda bahkan dengan pengobatan
6. Kesulitan berkonsentrasi, mengingat, atau membuat
keputusan
DIAGNOSTIC AND STATISTICAL MANUAL OF MENTAL DISORDERS FIFTH EDITION
DSM-5
 Apakah depresi terlihat sama pada setiap orang?
Tidak. Depresi mempengaruhi orang yang berbeda dengan cara yang berbeda.
Sebagai contoh:

Pria dengan depresi lebih cenderung menjadi sangat lelah,

mudah tersinggung, dan terkadang marah. Mereka
Wanita lebih sering mengalami depresi daripada pria.
mungkin kehilangan minat pada pekerjaan atau aktivitas
Faktor biologis, siklus hidup, dan hormonal yang unik pada
yang pernah mereka nikmati, memiliki masalah tidur, dan
wanita mungkin terkait dengan tingkat depresi yang lebih
berperilaku sembrono, termasuk penyalahgunaan narkoba
tinggi. Wanita dengan depresi biasanya memiliki gejala
atau alkohol. Banyak pria tidak menyadari depresi mereka
kesedihan, ketidakberdayaan, dan rasa bersalah.
dan gagal mencari bantuan.

Orang dewasa yang lebih tua dengan depresi mungkin memiliki gejala yang kurang jelas, atau mereka cenderung
tidak mengakui perasaan sedih atau sedih. Mereka juga lebih cenderung memiliki kondisi medis, seperti penyakit
jantung, yang dapat menyebabkan atau berkontribusi pada depresi.
Lanjutan

Anak-anak yang lebih kecil dengan depresi mungkin
berpura-pura sakit, menolak pergi ke sekolah,
bergantung pada orang tua, atau khawatir bahwa orang
tuanya akan meninggal.
remaja dengan depresi mungkin mendapat masalah di
sekolah, merajuk, dan mudah tersinggung. Remaja
dengan depresi mungkin mengalami gejala gangguan
lain, seperti kecemasan, gangguan makan, atau
penyalahgunaan zat.

Gambaran penting dari gangguan depresi mayor adalah perjalanan

klinis yang ditandai dengan satu atau lebih episode depresi mayor
tanpa riwayat episode manik atau hipomanik.
 PATHOPHYSIOLOGY

1. Hipotesis amina biogenik: Penurunan tingkat neurotransmiter 4. Hipotesis hubungan 5-HT / norepinefrin: Teori ini
otak norepinefrin, serotonin (5-HT), dan dopamin di otak dapat menunjukkan bahwa 5-HT dan aktivitas norepinefrin
menyebabkan depresi. terkait, dan bahwa sistem serotonergik dan noradrenergik
terlibat dalam respons antidepresan.
2. Perubahan pasca-sinaps pada sensitivitas reseptor: Penelitian
telah menunjukkan bahwa desensitisasi atau penurunan 5. Peran dopamin: Beberapa studi menunjukkan bahwa
regulasi reseptor norepinefrin atau 5-HT1A mungkin aktivitas dopamin yang meningkat di jalur mesolimbik
berhubungan dengan timbulnya efek antidepresan. berkontribusi pada aktivitas antidepresan.

3. Hipotesis disregulasi: Teori ini menekankan kegagalan regulasi 6. Gangguan ekspresi faktor neurotropik yang diturunkan
homeostatis sistem neurotransmitter, daripada peningkatan dari otak di hipokampus mungkin terkait dengan depresi.
atau penurunan absolut dalam aktivitasnya. Antidepresan yang
efektif dapat memulihkan regulasi yang efisien.
 CLINICAL PRESENTATION

 Gejala emosional: berkurangnya kemampuan untuk mengalami kesenangan, kehilangan minat pada aktivitas biasa,
kesedihan, pesimisme, tangisan, ketidakberdayaan, kecemasan (hadir pada ~ 90% pasien rawat jalan yang depresi), rasa
bersalah, dan fitur psikotik (misalnya, halusinasi dan delusi pendengaran) .

 Gejala fisik: kelelahan, nyeri (terutama sakit kepala), gangguan tidur, nafsu makan menurun atau meningkat, kehilangan
minat seksual, serta keluhan gastrointestinal (GI) dan kardiovaskular (terutama palpitasi).

 Gejala intelektual atau kognitif: penurunan kemampuan untuk berkonsentrasi atau berpikir lambat, memori buruk untuk
kejadian baru-baru ini, kebingungan, dan ketidaktegasan.

 Gangguan psikomotor: retardasi psikomotor (gerakan fisik melambat, proses berpikir, dan bicara) atau agitasi psikomotor.
Algorithm for treatment of uncomplicated major depressive disorder
 TREATMENT

Goals of Treatment: The goals are to reduce symptoms of depression, minimize adverse effects,
ensure adherence to the prescribed regimen, facilitate return to premorbid functioning, and
prevent further depressive episodes.

NONPHARMACOLOGIC
TREATMENT
 Psikoterapi bisa menjadi terapi lini pertama untuk episode depresi mayor ringan sampai sedang. Kemanjuran psikoterapi
dan antidepresan dianggap aditif. Psikoterapi saja tidak dianjurkan untuk pengobatan akut dari gangguan depresi mayor
yang parah dan / atau psikotik. Untuk gangguan depresi mayor yang tidak rumit dan tidak kronis, pengobatan kombinasi
mungkin tidak memberikan keuntungan yang unik. Terapi kognitif, terapi perilaku, dan psikoterapi interpersonal tampaknya
memiliki kemanjuran yang sama.

 Terapi elektrokonvulsif (ECT) adalah pengobatan yang aman dan efektif untuk gangguan depresi mayor. Hal ini
dipertimbangkan jika diperlukan respons cepat, risiko pengobatan lain lebih besar daripada manfaat potensial, ada riwayat
respons yang buruk terhadap obat, dan pasien lebih memilih ECT. Respon terapeutik yang cepat (10-14 hari) telah
dilaporkan.

 Stimulasi magnetik transkranial berulang telah menunjukkan kemanjuran dan tidak memerlukan anestesi seperti halnya
ECT.
 PHARMACOLOGIC THERAPY
General Approach

1. Algoritma untuk pengobatan gangguan depresi mayor tanpa komplikasi. Tabel 68-1 menunjukkan dosis antidepresan dewasa
dan sistem klasifikasi untuk antidepresan.

2. Secara umum, antidepresan memiliki efektivitas yang sama pada kelompok pasien jika diberikan dalam dosis yang sebanding.

3. Pilihan antidepresan dipengaruhi oleh riwayat respons pasien atau anggota keluarga, kondisi medis bersamaan, gejala yang
muncul, potensi interaksi obat-obat, profil efek samping, preferensi pasien, dan biaya obat.

4. Antara 65% dan 70% pasien dengan depresi berat membaik dengan terapi obat.

5. Penderita depresi psikotik umumnya membutuhkan ECT atau terapi kombinasi dengan antidepresan dan antipsikotik.
 lanjutan

6. Uji coba antidepresan selama 6 minggu dengan dosis maksimum dianggap uji coba yang memadai untuk obat tersebut.

7. Fase akut pengobatan berlangsung 6 sampai 12 minggu, dan tujuannya adalah remisi (yaitu, tidak adanya gejala). Fase
lanjutan (4–9 bulan setelah remisi) berupaya menghilangkan gejala sisa atau mencegah kekambuhan. Fase pemeliharaan
(12-36 bulan atau lebih) memiliki tujuan untuk mencegah terulangnya episode depresi yang baru.

8. Beri pasien lansia setengah dari dosis awal yang diberikan kepada orang dewasa yang lebih muda, dan tingkatkan dosis
lebih lambat. Orang tua mungkin memerlukan 6 sampai 12 minggu pengobatan untuk mencapai respon antidepresan
yang diinginkan.

9. Beberapa dokter merekomendasikan terapi seumur hidup untuk orang yang berusia kurang dari 40 tahun dengan dua atau
lebih episode sebelumnya dan untuk semua orang dengan tiga atau lebih episode sebelumnya.

10. Didik pasien dan sistem pendukung mereka tentang keterlambatan respon antidepresan (biasanya 2-4 minggu) dan
pentingnya kepatuhan sebelum memulai terapi dan selama pengobatan.
 General principles of antidepressant action

Pasien yang mengalami episode depresi mayor dan yang menerima pengobatan dengan antidepresan
sering mengalami perbaikan pada gejalanya, dan ketika peningkatan ini mencapai level 50% pengurangan
gejala atau lebih, itu disebut respons (Gambar 7-1).

Gambar: Respon. Ketika

pengobatan depresi menghasilkan
setidaknya 50% perbaikan gejala,
itu disebut tanggapan. Pasien
seperti itu lebih baik tetapi tidak
sehat. Sebelumnya, ini dianggap
sebagai tujuan pengobatan depresi.
Sebelumnya
Sebelumnya tujuan
tujuan pengobatan
pengobatan dengan
dengan antidepresan
antidepresan adalah:
adalah: mengurangi
mengurangi gejala
gejala secara
secara substansial,
substansial, dan
dan
setidaknya
setidaknya hingga
hingga 50%.
50%. Namun,
Namun, paradigma
paradigma pengobatan
pengobatan antidepresan
antidepresan telah
telah bergeser
bergeser secara
secara dramatis
dramatis dalam
dalam
beberapa
beberapa tahun
tahun terakhir
terakhir sehingga
sehingga sekarang
sekarang tujuan
tujuan pengobatan
pengobatan adalah
adalah remisi
remisi gejala
gejala secara
secara total
total

mengurangi. Ketika pengobatan depresi

menghasilkan mengurangi semua gejala pada
dasarnya, itu disebut remisi untuk beberapa
bulan pertama dan kemudian pemulihan jika
bertahan lebih dari 6 bulan. Pasien seperti itu
tidak hanya lebih baik - mereka juga sehat.
Namun, mereka tidak sembuh, karena depresi
masih bisa kambuh. Remisi dan pemulihan kini
menjadi tujuan saat merawat pasien depresi.
sambil mempertahankan tingkat perbaikan sehingga episode depresi mayor pasien tidak kambuh segera setelah
remisi, dan pasien juga tidak mengalami episode berulang di masa mendatang

kambuh dan kekambuh. Ketika

depresi muncul kembali sebelum
gejala hilang sepenuhnya atau dalam
beberapa bulan pertama setelah gejala
hilang, itu disebut kambuh. Ketika
depresi kembali setelah pasien pulih,
itu disebut kekambuhan.
 Antidepressant classes

Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs)

Penggunaan SSRi di USA berkembang pesat, diperkirakan akan menyebar di seluruh Dunia
sudah merambah Jepang dan Asia lainnya termasuk Indonesia,

Indikasi klinis untuk penggunaan SSRI jauh melampaui gangguan depresi mayor, terutama
sejumlah gangguan kecemasan, dan juga gangguan dysphoric pramenstruasi, gangguan
makan, dan seterusnya.

Ada enam agen utama dalam kelompok ini masing- masing dari enam obat ini juga memiliki
sifat farmakologis unik yang memungkinkannya untuk dibedakansatu sama lain.
What the six SSRIs have in common

Tindakan ASerotonin dihentikan. Tindakan serotonin (5HT) diakhiri oleh

enzim monoamine oksidase A (MAO-A) dan MAO-B di luar neuron, dan
oleh MAO-B di dalam neuron ketika ia hadir dalam konsentrasi tinggi.
Enzim ini mengubah serotonin menjadi metabolit tidak aktif. Ada juga
pompa transpor presinaptik selektif untuk serotonin, yang disebut
transporter serotonin atau SERT, yang membersihkan serotonin dari
sinaps dan kembali ke neuron presinaptik.
 Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs)

Penghambat reuptake serotonin selektif. Tampak di sini adalah ikon yang Aksi
Aksi SSRI.
SSRI. Dalam
Dalam gambar
gambar ini,
ini, bagian
bagian serotonin
serotonin reuptake
reuptake inhibitor
inhibitor (SRI)
(SRI)
menggambarkan fitur inti dari selective serotonin reuptake inhibitors dari molekul SSRI ditampilkan dimasukkan ke dalam pompa reuptake
dari molekul SSRI ditampilkan dimasukkan ke dalam pompa reuptake
(SSRIs), yaitu serotonin reuptake inhibition. Meskipun agen dalam kelas serotonin
serotonin (pengangkut
(pengangkut serotonin,
serotonin, atau
atau SERT),
SERT), memblokirnya
memblokirnya dan dan
ini memiliki profil farmakologis yang unik, mereka semua berbagi properti menyebabkan efek antidepresan.
menyebabkan efek antidepresan.
umum penghambatan serotonin transporter (SERT).
Mekanisme kerja selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), bagian 1.

Yang digambarkan di sini adalah neuron serotonin (5HT)

pada pasien depresi. Dalam depresi, neuron 5HT
dikonseptualisasikan memiliki defisiensi relatif dari
neurotransmitter 5HT. Selain itu, jumlah reseptor 5HT
diregulasi, termasuk reseptor autoreseptor 5HT presinaptik
serta reseptor 5HT post sinaptik.
Mekanisme kerja inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI), bagian 2.

Ketika SSRI diberikan, segera memblokir pompa reuptake

serotonin (lihat ikon kapsul obat SSRI memblokir pompa
reuptake, atau transporter serotonin [SERT]). Namun, hal ini
menyebabkan serotonin awalnya meningkat hanya di area
somatodendritik neuron serotonin (kiri) dan tidak terlalu banyak di
terminal akson (kanan).
Mekanisme kerja penghambat reuptake serotonin selektif (SSRI), bagian 3.

Konsekuensi peningkatan serotonin di Area somatodendritik neuron

serotonin (5HT), adalah bahwa autoreseptor 5HT somatodendritik
desensitisasi atau turun regulasi (lingkaran merah).
Mekanisme kerja inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI), bagian 4

. Setelah reseptor somatodendritik turun, tidak ada lagi penghambatan

aliran impuls di neuron serotonin (5HT). Dengan demikian, aliran
impuls saraf dihidupkan. Konsekuensi dari ini adalah pelepasan 5HT
di terminal akson (lingkaran merah). Namun, peningkatan ini tertunda
dibandingkan dengan peningkatan 5HT di area somatodendritik dari
neuron 5HT. Penundaan ini adalah hasil dari waktu yang dibutuhkan
5HT 1A somatodendritik untuk menurunkan regulasi autoreseptor
5HT dan mengaktifkan aliran impuls saraf di neuron 5HT. Penundaan
ini mungkin menjelaskan mengapa antidepresan tidak segera
meredakan depresi. Ini juga merupakan alasan mengapa mekanisme
kerja antidepresan dapat dikaitkan dengan peningkatan aliran impuls
neuron pada neuron 5HT, dengan peningkatan level 5HT pada
terminal akson sebelum SSRI dapat menggunakan efek
antidepresannya.
Mekanisme kerja selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), bagian 5.

Akhirnya, setelah SSRI memblokir pompa reuptake (atau

serotonin transporter [SERT], peningkatan somatodendritic
serotonin (5HT), autoreseptor 5HT somatodendritik desensitisasi,
mengaktifkan aliran impuls saraf, dan peningkatan pelepasan 5HT
dari terminal akson, langkah terakhir (ditampilkan di sini)
mungkin adalah desensitisasi reseptor 5HT postsynaptic.
Desensitisasi ini dapat memediasi pengurangan efek samping
SSRI seiring berkembangnya toleransi.
Fluoxetine. Selain penghambatan reuptake
serotonin, fluoxetine memiliki tindakan antagonis
norepinefrin reuptake inhibition (NRI) dan
serotonin 2c (5HT2c). Efek pengaktifan
fluoxetine mungkin disebabkan oleh tindakannya
pada reseptor 5HT2c. Penghambatan reuptake
norepinefrin mungkin relevan secara klinis hanya
pada dosis yang sangat tinggi. Fluoxetine juga
merupakan inhibitor pada CYP 2D6 dan 3A4.
Sertraline. Sertraline memiliki penghambatan reuptake
dopamin (DRI) dan ikatan reseptor σ1 di samping
penghambatan reuptake serotonin (SRI). Relevansi klinis
DRI sertraline tidak diketahui, meskipun dapat
meningkatkan energi, motivasi, dan konsentrasi. Sifat σ-nya
dapat berkontribusi pada tindakan anxiolytic dan juga dapat
membantu pasien dengan depresi psikotik.
Paroxetine. Selain penghambatan reuptake serotonin (SRI),
paroxetine memiliki tindakan antikolinergik ringan (M1),
yang dapat menenangkan atau mungkin menenangkan,
penghambatan reuptake norepinefrin lemah (NRI), yang
dapat berkontribusi pada tindakan antidepresan lebih lanjut,
dan penghambatan enzim oksida nitrat synthetase (NOS),
yang dapat menyebabkan disfungsi seksual. Paroxetine juga
merupakan penghambat CYP 2D6 yang manjur.
Fluvoxamine. Sifat sekunder fluvoxamine termasuk tindakan Citalopram. Citalopram terdiri dari dua enansiomer, R
pada reseptor σ1, yang mungkin anxiolytic serta bermanfaat dan S. Enansiomer R memiliki sifat antihistamin yang
untuk depresi psikotik, dan penghambatan CYP 1A2 dan 3A4 lemah dan merupakan inhibitor CYP 2D6 yang lemah.
Escitalopram. Enansiomer R dan S citalopram adalah cermin gambar
satu sama lain tetapi memiliki sifat klinis yang sedikit berbeda.
Enansiomer R adalah enansiomer dengan sifat antihistamin lemah dan
penghambatan CYP 2D6 yang lemah, sedangkan enansiomer S tidak
memiliki sifat ini. Enansiomer R dan S mungkin juga berbeda efeknya
pada pengangkut serotonin. Enansiomer S dari citalopram telah
dikembangkan dan dipasarkan sebagai escitalopram antidepresan.
Vilazodone. Vilazodone adalah agonis parsial pada reseptor
5HT1A dan juga menghambat reuptake serotonin; dengan
demikian, ini disebut sebagai serotonin partial agonist /
reuptake inhibitor (SPARI). Efeknya pada reseptor 5HT1A
sama atau lebih kuat daripada efeknya pada transporter
serotonin.
 Mekanisme kerja serotonin parsial agonis / Mekanisme kerja serotonin parsial agonis /
reuptake inhibitor (SPARIs), bagian 1 reuptake inhibitor (SPARIs), bagian 2

Ketika SPARI diberikan, sekitar setengah dari pengangkut Blokade transporter serotonin (SERT) menyebabkan
serotonin (SERT) dan setengah dari reseptor serotonin 1A serotonin meningkat awalnya di daerah somatodendritik
(5HT) terisi dengan segera. neuron serotonin (kiri).
Mekanisme kerja serotonin parsial agonis /
reuptake inhibitor (SPARIs), bagian 3
Konsekuensi peningkatan serotonin di daerah somatodendritik
neuron serotonin (5HT), seperti yang digambarkan pada
Gambar 7-26, adalah bahwa autoreseptor 5HT somatodendritik
desensitize atau downregulate (lingkaran merah).
Mekanisme kerja serotonin parsial agonis /
reuptake inhibitor (SPARIs), bagian 4
Setelah reseptor somatodendritik turun, seperti yang digambarkan
pada Gambar 7-27, tidak ada lagi penghambatan aliran impuls di
neuron serotonin (5HT). Dengan demikian, aliran impuls saraf
dihidupkan. Konsekuensi dari ini adalah pelepasan 5HT di terminal
akson (lingkaran merah).
Mekanisme kerja serotonin parsial agonis / reuptake inhibitor
(SPARIs), bagian 5.

Akhirnya, setelah SPARI memblokir transporter serotonin

(SERT) (Gambar 7-25], meningkatkan serotonin
somatodendritik (5HT) (Gambar 7-26), desensitized
somatodendritic 5HT1A autoreseptor (Gambar 7-27),
mengaktifkan aliran impuls saraf (Gambar 7-28), dan
peningkatan pelepasan 5HT dari terminal akson (Gambar 7-
28), langkah terakhir (ditampilkan di sini, lingkaran merah)
mungkin desensitisasi reseptor 5HT postsynaptic. Jangka
waktu ini berkorelasi dengan tindakan antidepresan. Selain itu,
dominasi tindakan 5HT1a dapat menyebabkan peningkatan
hilir pelepasan dopamin (DA), yang dapat mengurangi
disfungsi seksual.
Venlafaxine dan desvenlafaxine. Venlafaxine menghambat pengambilan kembali serotonin
(SRI) dan norepinefrin (NRI), sehingga menggabungkan dua mekanisme terapeutik dalam
satu agen. Aksi serotonergik Venlafaxine hadir dalam dosis rendah, sementara aksi
noradrenergiknya secara progresif ditingkatkan seiring dengan peningkatan dosis.
Venlafaxine diubah menjadi metabolit aktifnya, desvenlafaxine, oleh CYP 2D6. Seperti
venlafaxine, desvenlafaxine menghambat reuptake serotonin (SRI) dan norepinephrine
(NRI), tetapi aksi NRI-nya relatif lebih besar terhadap aksi SRI dibandingkan venlafaxine.
Pemberian venlafaxine biasanya menghasilkan tingkat plasma venlafaxine yang sekitar
setengah dari desvenlafaxine; namun, ini dapat bervariasi tergantung pada polimorfisme
genetik CYP 2D6 dan apakah pasien menggunakan obat penghambat atau penginduksi
CYP 2D6. Dengan demikian tingkat penghambatan NET dengan pemberian venlafaxine
mungkin tidak dapat diprediksi. Desvenlafaxine kini telah dikembangkan sebagai obat
terpisah. Ia memiliki penghambatan reuptake norepinefrin (NRI) yang relatif lebih besar
daripada venlafaxine tetapi masih lebih kuat pada transporter serotonin.
 Serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs)

Milnacipran. Milnacipran menghambat pengambilan kembali serotonin

Duloxetine. Duloxetine menghambat pengambilan kembali
serotonin (SRI) dan norepinefrin (NRI). Tindakan noradrenergiknya
dapat berkontribusi pada kemanjuran untuk gejala fisik yang
menyakitkan. Duloxetine juga merupakan penghambat CYP 2D6.
(SRI) dan norepinefrin (NRI) tetapi merupakan penghambat yang lebih
kuat dari pengangkut norepinefrin (NET) daripada pengangkut serotonin
(SERT). Penghambatan NET yang kuat
Tindakan SNRI. Dalam gambar ini, aksi ganda serotonin
norepinefrin reuptake inhibitor (SNRI) ditampilkan. Baik
bagian serotonin reuptake inhibitor (SRI) dari molekul SNRI
(panel kiri) dan bagian norepinefrin reuptake inhibitor (NRI)
dari molekul SNRI (panel kanan) dimasukkan ke dalam
pompa reuptake masing-masing. Akibatnya, kedua pompa
tersumbat, dan obat memediasi efek antidepresan.
Blokade transporter norepinefrin dan dopamin di korteks prefrontal. (A) Meskipun
ada banyak pengangkut serotonin (SERT) dan pengangkut norepinefrin (NET) di
korteks prefrontal (PFC), hanya ada sedikit pengangkut dopamin (DAT). Ini
berarti bahwa dopamin dapat berdifusi menjauh dari sinaps dan karena itu
mengerahkan aksinya dalam radius yang lebih besar. Tindakan dopamin
dihentikan di terminal akson norepinefrin, karena DA diambil oleh NET. (B)
Blokade NET di korteks prefrontal menyebabkan peningkatan norepinefrin
sinaptik, sehingga meningkatkan radius difusi norepinefrin. (C) Karena NET
mengambil dopamin serta norepinefrin, blokade NET juga menyebabkan
peningkatan dopamin sinaptik, yang selanjutnya meningkatkan radius difusinya.
Jadi, agen yang memblokir NET meningkatkan norepinefrin di seluruh otak dan
norepinefrin dan dopamin di korteks prefrontal.
 Norepinephrine–dopamine reuptake inhibitors (NDRIs)

Ikon penghambat reuptake norepinefrin-dopamin (NDRI). Kelas

antidepresan lain terdiri dari norepinefrin-dopamin reuptake inhibitor
(NDRI), di mana agen prototipikal adalah bupropion. Bupropion memiliki
sifat pemblokiran reuptake yang lemah untuk dopamin (DRI) dan
norepinefrin (NRI) tetapi merupakan antidepresan yang manjur, yang dapat
dijelaskan sebagian oleh sifat penghambatan yang lebih kuat dari
metabolitnya.
Tindakan NDRI. Dalam gambar ini bagian norepinefrin reuptake inhibitor
(NRI) dari molekul NDRI (panel kiri) dan bagian dopamine reuptake
inhibitor (DRI) dari molekul NDRI (panel kanan) dimasukkan ke dalam
pompa reuptake masing-masing. Akibatnya kedua pompa tersumbat, dan
obat memediasi efek antidepresan.
NDRI actions in prefrontal cortex and striatum

Tindakan NDRI di korteks prefrontal dan striatum. Norepinefrin dopamin

reuptake inhibitor (NDRI) memblokir transporter untuk norepinefrin
(NET) dan dopamin (DAT). (A) Blokade NET di korteks prefrontal
menyebabkan peningkatan norepinefrin sinaptik, sehingga meningkatkan
radius difusi norepinefrin. (B) Karena korteks prefrontal kekurangan
DAT, dan NET mengangkut dopamin serta norepinefrin, blokade NET
juga menyebabkan peningkatan dopamin sinaptik serta NE di korteks
prefrontal, yang selanjutnya meningkatkan radius difusi DA. Jadi,
meskipun tidak ada DAT di korteks prefrontal, NDRI masih
meningkatkan dopamin di korteks prefrontal. (C) DAT hadir di striatum,
dan dengan demikian penghambatan DAT meningkatkan difusi dopamin
di sana.

Ikon penghambat reuptake norepinefrin selektif. Reboxetine,
atomoxetine, dan edivoxetine adalah antidepresan yang
memiliki aksi selektif pada norepinephrine transporter (NET).
Agomelatine. Melatonin endogen disekresikan oleh kelenjar pineal
dan terutama bekerja di nukleus suprachiasmatic untuk mengatur
ritme sirkadian. Ada tiga jenis reseptor untuk melatonin: MT1 dan
MT2, yang keduanya terlibat dalam tidur, dan MT, yang sebenarnya
adalah enzim NRH: kuinin oksidoreduktase 2 dan tidak dianggap
terlibat dalam fisiologi tidur. Agomelatine bukan hanya agonis
reseptor MT 1 dan MT2, tetapi juga merupakan antagonis reseptor
5HT2C dan 5HT dan tersedia sebagai antidepresan di Eropa.
Mirtazapine dan mianserin.
Mirtazapine kadang-kadang disebut antidepresan
serotonergik noradrenergik dan spesifik (NaSSA).
Tindakan terapeutik utamanya adalah antagonisme α2,
seperti yang ditunjukkan pada Gambar 7-44A hingga
7-44C. Ini juga memblokir tiga reseptor serotonin
(5HT): 5HT2A, 5HT2C, dan 5HT3, Akhirnya, ia
memblokir reseptor histamin 1 (H1). Mianserin juga
merupakan NaSSA dan memiliki profil pengikatan
yang mirip dengan mirtazapine, satu-satunya
perbedaan adalah efek tambahan pada reseptor α1.
Penghambatan gabungan dari monoamine oksidase A (MAO-
A) dan monoamine oksidase B (MAO-B). Penghambatan
gabungan MAO-A dan MAO-B mungkin memiliki aksi
antidepresan yang kuat karena peningkatan tidak hanya pada
serotonin (5HT) dan norepinefrin (NE) tetapi juga dopamin
(DA). Penghambatan MAO-A, yang memetabolisme 5HT, NE,
dan DA, dan MAO-B, yang terutama memetabolisme DA
(panel kiri), menyebabkan peningkatan yang lebih besar pada
masing-masing neurotransmiter ini daripada penghambatan
salah satu enzim saja.
Ikon antidepresan trisiklik. Semua trisiklik
antidepresan memblokir pengambilan ulang norepinefrin dan
merupakan antagonis pada reseptor kolinergik H1-
histaminic, α1-adrenergik, dan muskarinik; mereka juga
memblokir saluran natrium yang sensitif terhadap tegangan
(A, B, dan C). Beberapa antidepresan trisiklik juga
merupakan inhibitor ampuh dari serotonin reuptake pump
(A), dan beberapa juga dapat menjadi antagonis pada
reseptor serotonin 2A dan 2C (C).
Tindakan terapeutik antidepresan trisiklik (TCA), bagian 1. Dalam
gambar ini, TCA ditunjukkan dengan bagian serotonin reuptake
inhibitor (SRI) dimasukkan ke dalam serotonin transporter (SERT),
memblokirnya dan menyebabkan efek antidepresan.

Tindakan terapeutik
antidepresan trisiklik (TCA), bagian 2.
Dalam gambar ini, TCA ditunjukkan dengan norepinefrin reuptake
inhibitor (NRI). bagian dimasukkan ke dalam norepinefrin
transporter (NET), memblokir dan menyebabkan efek antidepresan.
Jadi baik bagian reuptake serotonin dan bagian pengambilan kembali
norepinefrin dari TCA bekerja secara farmakologis sebagai penyebab
efek antidepresan.
Tindakan terapeutik
antidepresan trisiklik (TCA), bagian 3.
Dalam gambar ini, TCA ditunjukkan dengan 5HT2A-nya bagian
yang dimasukkan ke dalam reseptor 5HT2, memblokirnya dan
menyebabkan efek antidepresan serta berpotensi meningkatkan
kualitas tidur.

Tindakan terapeutik
antidepresan trisiklik (TCA), bagian 4.
Dalam gambar ini, TCA ditampilkan dengan 5HT2C bagian
dimasukkan ke dalam reseptor 5HT2C, memblokirnya dan
menyebabkan efek antidepresan.
Efek samping trisiklik
antidepresan (TCA), bagian 1. Dalam gambar ini, TCA ditunjukkan
dengan bagian antihistamin (H) yang dimasukkan ke dalamnya
reseptor histamin, menyebabkan efek samping dari penambahan
berat badan dan kantuk

Efek samping trisiklik

antidepresan (TCA), bagian 2. Dalam gambar ini, TCA ditunjukkan
dengan bagian antikolinergik / antimuskarinik (M1) dimasukkan ke
dalam asetilkolin reseptor, menyebabkan efek samping sembelit,
penglihatan kabur, mulut kering, dan kantuk.

Efek samping trisiklik

antidepresan (TCA), bagian 3. Dalam gambar ini, TCA ditunjukkan
dengan Bagian antagonis α-adrenergik dimasukkan ke dalam
reseptor α1 -adrenergik, menyebabkan efek samping pusing,
mengantuk, dan penurunan tekanan darah.
Efek samping trisiklik
antidepresan (TCA), bagian 4. Dalam gambar ini, TCA
ditunjukkan dengan natriumnya bagian channel blocker
memblokir saluran natrium yang sensitif terhadap
tegangan di otak (atas) dan hati (bawah). Pada
overdosis, tindakan ini bisa menyebabkan koma,
kejang, aritmia, dan bahkan kematian.
Terima Kasih