FARMAKOTERAPI

DISLIPIDEMIA
A P T. T R I C A H YA N I W I D I A S T U T I , M . S C
LIPID
• Kolesterol adalah sterol yang terjadi secara alami dan penting
untuk kehidupan. molekul ini merupakan prekursor untuk
pembentukan asam empedu (yang diperlukan untuk
penyerapan nutrisi), sintesis steroid hormon (yang
memberikan efek modulasi penting dalam tubuh), dan
pembentukan membran sel.
• Trigliserida (TG ) adalah senyawa penting sbg sumber energi
yang tersimpan dalam jaringan adiposa. TG disintesis dari tiga
molekul asam lemak diesterifikasi menjadi gliserol.
•
 LIPID
• Fosfolipid adalah kelas lipid yang terbentuk dari asam lemak,
yang bermuatan gugus fosfat negatif , alkohol yang
mengandung nitrogen, dan rantai gliserol.
• Fosfolipid sangat penting untuk fungsi seluler dan
pengangkutan lipid dalam sirkulasi dengan membentuk a
membran bilayer lipoprotein dan berperan dalam oksidasi
lipoprotein dalam dinding arteri,
 SINTESIS KOLESTEROL
• Sel memproduksi kolesterol dg 2 cara: melalui sintesis
intraseluler atau sirkulasi sistemik.
• Dalam setiap sel, kolesterol disintesis melalui serangkaian
reaksi biokimia, banyak di antaranya dikatalisis oleh enzim
• Satu yang penting dan langkah awal dalam sintesisnya adalah
konversi β-hidroksil- β-methylglutaryl coenzyme A (HMG-
CoA) menjadi asam mevalonat.
• Enzim HMG-CoA reduktase mengkatalisasi langkah ini. Oleh
krn itu Salah satu terapi paling efektif dikembangkan hingga
saat ini untuk mengobati dislipidemia adalah menghambat
kerja enzim ini dan dengan demikian mengurangi sintesis
kolesterol intraseluler
• mis., inhibitor HMG-CoA reductase atau obat golongan statin
 SINTESIS KOLESTEROL
• Enzim katalitik lain yang terlibat dalam biosintesis kolesterol,
adalah HMG-CoA synthase dan squalene synthase, telah
menjadi target dalam mencari terapi untuk mengurangi sintesis
kolesterol, tetapi sejauh ini tidak berhasil.
• Kolesterol intraseluler disimpan dalam bentuk ester. kolesterol
Bebas diubah menjadi bentuk ester melalui aksi enzim asetil
KoA asetil transferase (ACAT).
• Dua bentuk ACAT telah diidentifikasi. ACAT1 berada di banyak
jaringan, termasuk sel-sel inflamasi, sedangkan ACAT2 berada
dalam sel mukosa usus dan hepatosit. ACAT2 diperlukan untuk
esterifikasi dan penyerapan kolesterol dari makanan diusus.
• Secara teori, penghambatan enzim ini akan mengurangi
penyerapan kolesterol makanan, sekresi kolesterol oleh hati, dan
bahkan pengambilan dan penyimpanan kolesterol yang
bersirkulasi dalam sel-sel inflamasi di dinding arteri.
• Beberapa obat penghambat ACAT telah dikembangkan. Namun
obat Inhibitor ini tidak bisa mengurangi terjadinya
aterosklerosis
 LIPOPROTEIN
• Cara kedua sel mendapatkan kolesterol adalah dengan
mengekstraksi dari sirkulasi sistemik. Sumber kolesterol ini
adalah hati, di mana kolesterol disintesis dan disekresikan ke
dalam sirkulasi sistemik.
• Karena kolesterol dan zat berlemak lainnya tidak larut dalam
air, mereka dibuat bentuk menjadi kompleks partikel lipoprotein
di hepatosit dan usus (enterosit) sebelum dikeluarkan .
• Lipoprotein ini mengandung inti lipid berminyak di bagian
dalamnya, yang terdiri dari ester kolesterol dan TG dan
dibagian luarnya adalah lapisan hidrofilik yang terdiri dari
fosfolipid dan kolesterol
 LIPOPROTEIN
• Lapisan luarnya juga mengandung setidaknya satu protein yg
disebut apolipoprotein, yang menyediakan ligan untuk
interaksi dengan reseptor pada permukaan sel, bertindak
sebagai kofaktor untuk berbagai enzim.
• Adanya inti lipid pusat dan protein luar menjadikan dasar
memberi nama dari partikel-partikel ini,( lipoprotein).
• Tiga lipoprotein utama ditemukan dalam darah puasa (10– 12
jam) pasien, yaitu lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL),
lipoprotein densitas rendah (LDL), dan lipoprotein densitas
tinggi (HDL)
• Partikel-partikel ini bervariasi dalam ukuran, komposisi,
• Hypercholesterolemia, peningkatan LDL dan HDL rendah
peningkatan resiko mortalitas dan morbiditas CHD dan
cerebrovascular (terutama LDL)
• Pasien dengan trigliserida > 1,000 meningkatkan risiko
pankreatitis
• Pasien DM tipe 2 bersama dengan faktor resiko lain ( hipertensi,
LDL-C tinggi , HDL-C rendah, obesitas) meningkatkan resiko
cardiac events
• Penurunan kolesterol menurunkan penyakit koroner 20% dengan
resiko kematian akibat penyakit koroner 11%
• Diagnosis defisiensi lipoprotein lipase berdasarkan kurang atau
hilangnya aktivitas enzim pada plasma normal manusia atau
apolipoprotein C-II yang merupakan kofaktor enzim
 • Definisi
Peningkatan satu atau lebih dari kolesterol, phospholipid atau
trigliserida
Tiga jenis lipoprotein utama dalam serum :
• LDLs (Low Density Lipoproteins)
Bentuk antara VLDL dan LDLs (IDL) dalam pengukuran
termasuk dalam LDL
• HDLs (High Density Lipoproteins)
Jumlahnya menurun pada penderita gemuk, perokok, DM,
pengguna kontrasepsi
• VLDLs (Very Low density Lipoprotein)
PROFIL LIPID
 HMG-COA REDUCTASE INHIBITORS
‘STATINS’
• Mekanisme aksi kerja obat

• Statin bersifat hepatoselektif dan mengalami first pass effect 

menguntungkan karena sintesis kolesterlol paling banyak di hati
 CLINICAL USE…

• Statin paling poten dalam menurunkan kadar LDL-C

• Obat golongan statin :
• lovastatin, pravastatin, simvastatin, fluvastatin, and atorvastatin.
• Atorvastatin paling besar penurunan LDL-C dibandingkan
statin yang lain (CURVES study)
 RANDOMIZED ENDPOINT TRIALS WITH CHOLESTEROL-
LOWERING THERAPIES
Nama penelitian Obat yang diberikan LDL-C LDL Plac CHD
awal chan eboC reducti
ge( HD on (%)
%) rate
4S83 Simvastatin 20–40 mg 188 (117) ↓35 21.8 ↓34
LIPID90 Pravastatin 40 mg 150 (112) ↓25 15.9 ↓24
CARE84 Pravastatin 40 mg 139 (98) ↓32 13.2 ↓24
Post-CABG250 Lovastatin/Resin 136 (98) ↓39 13.5 ↓24
HPS91 Simvastatin 40 mg 131 (89) ↓32 11.8 ↓24
PROSPER249 Pravastatin 40 mg 147 (97) ↓34 12.7 ↓19
TNT85 Atorvastatin 80 mg 152 (77) ↓49 — ↓22
Atorvastatin 10 mg 152 (98) ↓35 —
IDEAL86 Atorvastatin 80 mg 121 (77) ↓33 — ↓20
Simvastatin 20 mg 121 (104) ↓14 —
ALLHAT99 Pravastatin 40 mg 146 (105) ↓28 — ↓9
Usual care 146 (130) ↓11 —
 FIBRATE

• Mekanisme kerja  aktivator PPARα (peroxisome

proliferator-activated receptor) memacu pemecahan VLDL
(LDL menurun, HDL naik), menurunkan kadar trigliserid
• Sangat poten menurunkan trigliserid (TG)
• Contoh obat : Fenofibrate 145 mg/hari, gemfibozile, clofibrate
 NIACIN

• Niasin adalah vit B larut air

• Mekanisme aksi  menghambat mobilisasi asam lemak bebas
dari sel adiposa ke liver  menurunkan pembentukan
trigliserid dan sekresi VLDL
• Efek samping yang berat  hepatotoksisitas terutama untuk
sediaan sustained release (Niaspan)
CHOLESTEROL ABSORPTION INHIBITORS:
EZETIMIBE
• Mekanisme kerja mencegah absorbsi kolesterol dari luar
dan kolesterol hasil sekresi empedu dengan mengikat
Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) transporter (cholesterol
transporter)
• Aman karena tidak memiliki efek sistemik
• Dapat menghambat absorbsi sitosterol (sterol dari tanaman)
• Dikombinasi dengan statin  penurunan LDL kombinasi
statin dosis rendah dg ezetimib setara dg statin dosis tinggi
 BILE ACID-BINDING RESINS, E.G.
COLESTYRAMINE
• Mengikat garam empedu dan mengeluarkannya bersama feses
 hepar kolesterol hati mjd garam empedu (bile salt)
menurunkan konsentrasi kolesterol hati
• Dapat menurunkan absorbsi vitamin larut lemak (A,D, E, dan
K) dan beberapa obat (warfarin, thiazide, dan betabloker)
• Efek samping  konstipasi, perut terasa penuh, flatulensi
• Contoh obat : colestyramine, colestipol, colesevelam
TERAPI FARMAKOLOGI OBAT OBAT
TERAPI PENURUN KOLESTEROL :OBAT
DRUG OF CHOICE
EFIKASI OBAT TERHADAP LIPOPROTEIN

Obat LDL (%) HDL (%) Trigliseride

(%)
Resin –15–30 ±3 +3–10
Ezetimibe –18–22 +0–2 –0–5
Niacin –15–30 +20–35 –30–60
Statin –25–60 +5–15 –10–45
Fibrates ±10–25 +10–30 –30–60
 EFEK SAMPING OBAT
Nama Efek Samping
Obat
Resin Indigestion, bloating, nausea, constipation,
abdominal pain, flatulence
Niacin Flushing, itching, tingling, headache,
nausea, gas, heart-burn, fatigue, rash,
worsening of peptic ulcer, elevation in
serum glucose and uric acid, hepatitis, and
elevation in hepatic transaminase levels
Statins Headache, dyspepsia, myositis (myalgia,
CPK >10 times normal), elevation in
hepatic transaminase levels
 INTERAKSI OBAT
Obat Interaksi Obat
Resin GI binding and reduced absorption of anionic drugs
(warfarin, β-blockers, digitoxin, thyroxine, thiazide
diuretics); administer drugs 12 hr before or 4 hr after
resin

Niacin Hypotension with BP-lowering drugs such as α-blockers

possible; diabetics taking insulin or oral agents may
require dosage adjustment because of increase in serum
glucose levels
Statins Increased myositis risk with concurrent use of drugs that
inhibit or compete for P450 3A4 system (e.g.,
cyclosporine, erythromycin, calcium blockers, fibrates,
nefazodone, niacin, ketoconazole); risk greater with
lovastatin and simvastatin; caution with concurrent
fibrate or niacin use; lovastatin increases the pro-time
OBAT2 PEMICU KENAIKAN LIPID
OBAT2 PEMICU KENAIKAN LIPID
 MONITORING TERAPI

• Serum lipid
• Tanda-tanda toksisitas maupun ESO anti hiperlipidemia
• Fungsi hati
• Fungsi ginjal
• Kadar glukosa darah
TERIMAKASIH