Journal Reading

Discovery and
Development of
Varenicline for Smoking
Cessation
dr.xxx

Departemen Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi

Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin
Pendahuluan
Merokok adalah kondisi
1 kematian tiap 6 detik kesehatan kronis termahal
kedua di AS yang menelan biaya
7 jt meninggal tiap tahunnya ekonomi 300 miliar dolar
pertahun
6 jt diakibatkan efek langsung
tembakau dan sisanya karena
<20% perokok berhenti selama 6
perokok pasif
bulan, dan hanya 3% yang
berhenti selama >1 tahun.
Di AS sekitar 16 jt orang hidup
dengan penyakit akibat rokok dan Lebih banyak orang menjadi
35,6 jt perokok berusia ≥18 tahun kecanduan tembakau setiap
(sekitar 15,1% dari populasi AS). tahun dibanding yang berhasil
berhenti.
01.
Pengembangan
Praklinis Varenicline
Sebagai Pengobatan
Berhenti Merokok
 Mekanisme Neural Kecanduan Tembakau
Nikotin bekerja dengan mengikat reseptor asetilkolin
nikotinat (nAchRs) yg terletak di sistem saraf pusat.
 Alasan Pengembangan Agonis Parsial untuk
Penghentian Merokok

• Dahulu pengobatan untuk penghentian merokok

menggunakan Nicotine Replacement Therapies (NRTs)
seperti permen karet, patch, semprotan hidung dan
inhaler serta bupropion yang meniru efek nikotin.
• NRTs bekerja dengan meniru efek nikotin dan membantu
meringankan beberapa gejala penarikan fisik.
• Selain NRTs, pengobatan lain menggunakan antagonis
seperti mecamylamine dan DHβE, namun muncul gejala
penarikan setelah menggunakannya
• Agonis parsial seperti varenicline mengikat nAchR tetapi tidak
menimbulkan respon maksimum seperti agonis penuh.
• Dengan adanya agnois penuh seperti nikotin, agonis parsial akan
berperan sebagai antagonis dengan melemahkan efek nikotin pada
reseptor. Namun jika agonis penuh tidak ada, maka agonis parsial
berperan sebagai agonis dan mengurangi gejala penarikan.
 Cystisine: Penemuan Awal Agonis Parsial
untuk Pengentian Merokok

• Cystisine adalah alkaloid dengan struktur molekul yang

mirip dengan nikotin dan memiliki afinitas yang tinggi
untuk subtipe α4β2 nAchR.
• Cystine menghasilkan aktivasi alat gerak dan pengganti
nikotin sehingga memiliki potensi penyalahgunaan yang
sederhana
• Cystisine tidak menyebabkan kambuhnya perilaku
merokok.
• Meskipun cystisine lebih unggul daripada NRTs dalam
mempertahankan pantangan merokok, namun memiliki
banyak efek samping seperti gejala pilek atau flu, mual,
muntah dan gangguan tidur .
 Varenicline: Agonis Parsial Baru untuk
Pengobatan Kecanduan Nikotin

• Varenicline adalah agonis parsial yang

sangat selektif pada α4β2 nAchR, dengan
selektivitas 500 kali lipat untuk α4β2 di atas
α3β4, selektivitas 3500 kali lipat di atas α7,
dan selektivitas 20.000 kali lipat di atas α1βγδ.
• Ketika digabungkan dengan nikotin,
varenicline memblokir pelepasan DA yang
diinduksi nikotin di NAc melalui aktivitas pada
subtipe reseptor α4β2 dan α6β2.
02.
Perkembangan Klinis
Varenicline Sebagai
Pengobatan Berhenti
Merokok
Farmakokinetik dan Efek Samping Varenicline

● Varenicline memiliki waktu paruh lebih lama dari cytisine (24 jam vs 5,8
jam) dan volume distribusi 3x lipat lebih besar dari cytisine.
● Konsentrasi plasma puncak sekitar 3-4 jam setelah pemberian oral, dan
stabil setelah 4 hari penggunaan berulang.
● Varenicline dieliminasi di ginjal melalui Organic Cation Transporter 2
(OCT-2), lebih dari 90% varenicline diekskresikan tidak berubah dalam
urin.
● Efikasi dan farmakokinetik varenicline pada geriatric (usia 65+ tahun)
dan pediatrik (usia 12-17 tahun) tidak berbeda dengan populasi orang
dewasa yang sehat.
● Tidak ada interaksi obat yang dilaporkan dengan varenicline.
• Varenicline tidak memiliki efek karsinogenik, genotoksik, atau
teratogenik, meskipun penggunaan selama kehamilan hanya disarankan
jika manfaatnya bagi janin lebih banyak.
• Efek samping yang paling umum terjadi adalah mual dan Insomnia. Efek
samping yang jarang terjadi yakni sakit kepala, mimpi abnormal,
gangguan tidur, pusing, mulut kering, penambahan BB, dan sembelit yang
bersifat sementara dengan tingkat keparahannya ringan-sedang.
• Varenicline dapat digunakan bersama NRT, tetapi tidak meningkatkan
kemanjuran dalam pengobatan berhenti merokok serta memperburuk
efek samping sehingga pasien mungkin menghentikan pengobatan.
Uji Klinis Evaluasi Varenicline Sebagai Pengobatan
Berhenti Merokok

1997 2006 2006

Varenicline FDA menyetujui

5 jt orang di dunia dan 5
dikembangkan sebagai varenicline sebagai
3,5 jt di AS
agen penghentian pengobatan berhenti
menggunakan varenicline
merokok oleh Pfizer merokok
berdasarkan struktur
cytisine.
• 6 uji klinis acak yang dilakukan pada 3659 subjek di AS. Semua subjek
adalah perokok kronis, menunjukkan subyek yang diobati dengan
varenicline tetap tidak merokok pada 28 dan 40 minggu tindak lanjut.
• Varenicline lebih efektif dibandingkan dengan bupropion dan plasebo
dengan efek samping yang sebanding atau lebih sedikit.
• 12 minggu pengobatan varenicline pada perokok ringan menghasilkan
tingkat pantang merokok 31% dibandingkan dengan plasebo 8% pada 6
bulan tindak lanjut.
 Meta-analisis Perbandingan Varenicline
Diseluruh Uji Klinis

• Uji coba fase III menunjukkan dorongan untuk merokok berkurang setelah
penggunaan varenicline.
• Varenicline dan bupropion melemahkan gejala penarikan nikotin seperti
depresi, kecemasan, mudah marah, insomnia, dan defisit perhatian. Pasien
yang diobati dengan Varenicline juga mengungkapkan kepuasan merokok
dan efek menyenangkan dari merokok berkurang.
• Tingkat pantang merokok lebih besar untuk pasien yang diobati dengan
varenicline (44%) dibandingkan dengan bupropion (29,7%) dan plasebo (17,7%).
• Meta-analisis dari 9 uji klinis, yang melibatkan lebih dari 7000 peserta,
menunjukkan bahwa rasio odds untuk berhenti merokok pada varenicline
vs plasebo adalah 2,33, varenicline vs bupropion 1,52, dan varenicline vs
NRT 1,31.
• Uji coba yang diidentifikasi pada Kelompok Kecanduan Tembakau
Cochrane, melibatkan 25.000 peserta, melaporkan rasio risiko gabungan
sebesar 1,39 untuk varenicline vs bupropion dan 1,25 untuk varenicline vs
NRT pada 6 bulan tindak lanjut.
• Hasil dari beberapa uji klinis membuktikan keamanan dan kemanjuran
varenicline dalam membantu berhenti merokok dan mempertahankan
tingkat pantang merokok dalam jangka panjang.
 Efek Kognitif Varenicline
● Studi MRI fungsional menunjukkan varenicline meningkatkan sinyal
Blood-Oxygen-Level-Dependent (BOLD) di korteks cingulate anterior
dan PFC dorsolateral
● 5 minggu pengobatan varenicline meningkatkan aktivasi BOLD di
daerah yang terlibat dalam atensi, pembelajaran, dan memori,
termasuk insula, putamen, thalamus, dan korteks cingulate.
● 3 minggu pengobatan varenicline melemahkan aktivasi ventral striatal
dan OFC
● Sebuah studi menemukan bahwa perokok memiliki peluang 95-98%
lebih besar untuk mendapatkan manfaat varenicline daripada
bupropion dan lebih mungkin untuk tetap berhenti pada 3 bulan tindak
lanjut.
03.
Pengawasan Pasca
Peluncuran
Persetujuan
Varenicline
 Peristiwa Neuropsikiatri dan Penggunaan
Varenicline

FDA mengeluarkan
peringatan dini tentang
Mei-Des tinjauan keamanan Feb
2007 varenicline 2008

Institute for Sale Medication Practices Nov Sebuah peringatan kesehatan

melaporkan efek samping varenicline,
227 diantaranya tindakan bunuh diri, 397
gejala psikosis, 525 agresif. 173 cedera
tak disengaja seperti KLL dan jatuh, 158
gangguan pengelihatan, 224 gangguan
irama jantung, 86 kejang, 338 reaksi kulit
dan 544 kasus diabetes
2007 masyarakat dikeluarkan terkait
pemantauan terhadap pasien yang
memakai varenicline untuk penyakit
kejiwaan dan penghentian pengobatan
jika terjadi efek samping
 Peringatan tersebut diperbarui
dengan menambahkan efek samping
berupa penurunan toleransi alkohol
dan peningkatan mabuk, agresi dan
kehilangan memori setelah konsumsi
Juli alkohol saat menggunakan
2009 2016
varenicline, serta potensi
peningkatan risiko kejang
FDA menempatkan kotak
peringatan pada varenicline untuk Komite penasihat FDA menghapus
'peristiwa neuropsikiatri yang kotak peringatan pada varenicline
serius,' termasuk suasana hati yang berdasarkan hasil uji klinis besar
2015
tertekan, ide dan upaya bunuh diri, yang dilakukan oleh Pfizer. Temuan
permusuhan, agitasi, psikosis, dan ini menunjukkan kemanjuran
cedera parah. varenicline yang bervariasi
tergantung pada kepribadian
individu dan ciri-ciri psikologis serta
riwayat episode depresi
 Pengoperasian Alat Berat dan Penggunaan
Varenicline
• Varenicline tidak direkomendasikan untuk operator
kendaraan dan alat berat.
• Institute for Safe Medication Practices mengeluarkan
masalah keamanan terkait penggunaan varenicline
pada operator pesawat, kereta api, bus, dan
kendaraan lainnya, serta individu yang bekerja
dengan reaktor tenaga nuklir, derek konstruksi, dan
tenaga medis.
 Gangguan Kardiovaskular dan
Penggunaan Varenicline

• Desember 2012, FDA merilis hasil penggunaan varenicline dikaitkan dengan

peningkatan kejadian kardiovaskular, termasuk kematian, serangan jantung
nonfatal, dan stroke nonfatal setelah 30 hari pengobatan,
• Pada model hewan pengerat, paparan varenicline kronis menyebabkan
penurunan berat jantung, gangguan saturasi oksigen, dan interval QT yang
memanjang serta efek samping kardiovaskular negatif lainnya.
• Uji coba yang dilaporkan di Society for Research on Nicotine and Tobacco
2017 menunjukkan kejadian efek samping kardiovaskular varenicline,
bupropion, atau patch nikotin transdermal tidak berbeda secara signifikan
dari plasebo setelah 12 minggu pengobatan atau 1 tahun masa tindak lanjut.
 Kesimpulan

• Varenicline adalah obat yang secara selektif menargetkan aktivitas nikotin

pada α4β2 nAchR pada mekanisme aksi utama dalam kecanduan nikotin.
• Uji klinis menunjukkan bahwa varenicline aman dan ditoleransi dengan baik.
• Efek samping yang paling umum, mual, terjadi pada sekitar 30% pasien dan
akan berkurang dengan penggunaan lanjutan dan/atau titrasi dosis.
• Varenicline lebih efektif daripada bupropion dan NRT, baik selama uji coba
awal maupun dalam pengawasan pasca-pemasaran dan meta-analisis
berikutnya.
• Meskipun demikian, diperlukan kehati-hatian dalam penggunaan varenicline
pada individu yang secara rutin mengoperasikan alat berat.
~ Terimakasih ~