ASPEK FARMASETIKA IBU HAMIL

Perubahan farmakokinetika ibu hamil

◊ Progesteron meningkat –motilin menurun-

absorpsi obat meningkat
◊ aliran darah ke plasenta meningkat
◊ curah jantung meningkat ad 30%, volume
darah naik ad 50%- Vd meningkat
◊ berat badan meningkat-menaikkan distribusi
obat larut lemak
◊ albumin menurun-obat bebas meningkat

2
 Faktor yg mempengaruhi permeabilitas
membran plasenta
• Ketebalan plasenta
• Enzim plasenta
• Kecepatan aliran darah ke plasenta
• Umur plasenta
• Ikatan obat dg protein serum
• Koefisien partisi obat
• Karakteristik pH
• Gradien konsentrasi obat pd ibu –plasenta
• Berat molekul obat

Mekanisme transpor : difusi pasif, terfasilitasi, transpor aktif

atau kombinasi
3
Embriogenesis

• Perkembangan embrio-bayi- kompleks

• Faktor yg berpengaruh :
∆ genetik (30%)
∆ mutasi genetik (3%)
∆ fisiologi & faktor tak terklasifikasi (69%)
∆ faktor lingkungan

4
EMBRIOGENESIS

Hari/minggu Fase Perkembangan

0-17 hari Preembrionik Proliferasi

18-56 hari Embrionik Organogenesis
8-38 minggu janin Pematangan fungsi

5
Patogenesis : obat dpt sbg teratogen pd
waktu ttt slm embriogenesis

Hari gestasi Diferensiasi & efekteratogenik

< 15 Blm ada diferensiasi, hanya proliferasi

sel
15-25 Diferensiasi CNS

20-30 Prekursor shetton aksial &

mushulaturbeed timbul
24-40 Diferensiasi mata, jantung & kaki

6
 lanjutan

Hari gestasi Diferensiasi & efekteratogenik

42 Mulai pembentukan palate

60 Diferensiasi berlanjut, beberapa organ

hampir komplit
70 Fusi palate

90 Diferensiasi komplit, terjadi

pematangan fungsi

7
Contoh Pola patogenesis talidomid
Hari Penyimpangan embriogenesis
pemakaian
21-22 Tdk ada telinga luar, paralisis syaraf
kranial

24-27 Maksimal phocomelia(flipper limbs)

28-29 Reduksi berat pd pembentukan kaki

34-36 Hipoplastik thumbsand anorectal

sterosis

8
Pelajaran tragedi talidomid

• Obat yg tdk berbahaya bg ibu dpt

merupakan yg merusak fetus
• Sukar men-test teratogenesis manusia pd
binatang
• Malformasi yg terjadi memerlukan waktu
utk terjadinya teratogen
• Sukar mendpt teratogen dg sedikit
kejadian malformasi
• Sulit mendapat kejadian retrospektif

9
 Mulai 1962-keharusan melakukan uji teratogen
obat terhadap binatang, walaupun binatang
bukan model ideal krn :
• Different genetic make up
• Proses reproduksi yg berbeda
• Alur metabolisme yg berbeda
• Sensivitas yg berbeda
• Perbedaan kebutuhan tubuh

Efek teratogenik tjd bila obat diberikan pada:

• dosis yg tepat
• Tahap spesifik dr embriogenesis
• spesific spesies strain
•Cara pemberian ttt & binatang
10
yg cukup sensitif
11
12
13
Kategori keamanan obat ibu hamil (FDA)

A Data klinik dipercaya obat tidak ada resiko

B Penelitian pada hewan ada resiko, pada

manusia tidak
C Ada resiko, tapi bukan malformasi

D Resiko pada malformasi janin

X Kontraindikasi pada kehamilan

14
• Therapeutic Good Administration Australia (TGA, 2005) mengkategorikan
obat menurut beberapa kelompok. Pengakategorian tersebut antara lain
adalah sebagai berikut :
Kategori A : Obat-obat yang telah konsumsi oleh sejumlah besar wanita hamil
dan wanita usia subur tanpa adanya bukti peningkatan frekuensi cacat lahir
atau efek membahayakan baik langsung maupun tidak langsung pada janin.

Beberapa obat dalam kategori A adalah :

• Antasid (Obat Maag)
• Digoksin (obat jantung)
• Preparat besi oral (dengan atau tanpa asam folat) (Obat anemia defisiensi
besi)
• Parasetamol (Antinyeri)
• Dimenhidrinat, Difenhidramin, Metoklopramid (antimuntah)
• Betametason, Kortison Deksametason, Hidrokortison, Metilprednisolon,
Prednisolon, Prednison Triamsinolon (Kortikosteroid)
• Amoksisilin, Ampisilin (Antibiotik, gol Penisilin)
• Eritromisin (Antibiotik, gol Makrolida)
• Kodein, Dekstrometorpan (Antitusif)
• Ammonium Klorida, Bromheksin (Ekspektoran)
• Efedrin, salbutamol, terbutalin, teofilin derivatif (Obat Asma)
• Klorfeniramin, difenhidramin, difenilamin (Antihistamin)

15
• Kategori B1 : Obat-obat yang telah dikonsumsi oleh
sejumlah kecil wanita hamil atau wanita usia subur,
tanpa peningkatan frekuensi cacat lahir atau
membahayakan baik langsung maupun tidak
langsung pada janin.
• Tidak ada bukti yang menunjukkan peningkatan
frekuensi gangguan janin pada efek penelitian
dengan binatang coba.
Beberapa obat dalam kategori B1 adalah :
• Simetidin, Famotidin, Ranitidin, Sukralfat (Obat
Maag)
• Sefaklor, Sefotaksim, Seftriakson (Antibiotik, gol
Sefalosforin)

16
• Kategori B2: Obat-obat yang telah dikonsumsi oleh
sejumlah kecil wanita hamil atau wanita usia
subur, tanpa peningkatan frekuensi cacat lahir
atau efek membahayakan baik langsung maupun
tidak langsung pada janin.
• Penelitian pada binatang jumlahnya sangat sedikit,
tetapi dari hasil penelitian yang ada, tidak
menunjukkan peningkatan frekuensi gangguan
janin binatang coba.
Beberapa obat dalam kategori B2 adalah :
• Domperidon, Hiosin, Hiosin Hidrobromida
(Antimuntah)

17
• Kategori B3 : Obat-obat yang telah dikonsumsi oleh
sejumlah kecil wanita hamil atau wanita usia subur, tanpa
peningkatan frekuensi cacat lahir atau efek membahayakan
baik langsung maupun tidak langsung pada janin.
Penelitian pada hewan menunjukkan bukti peningkatan
angka kejadian gangguan janin hewan coba. Pada manusia,
gangguan janin akibat obat kategori ini masih belum dapat
ditentukan.
Beberapa obat dalam kategori B3 adalah :
• Lansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol (Obat Maag)
• Loperamid (Obat Diare)• Griseofulvin, Itrakonazol,
Ketokonazol (Antijamur)
• Siprofloksasin, Ofloksasin (Antibiotik, gol Kuinolon)
• Asiklovir, Indinavir, Ritonavir, Valasiklivir (Antivirus)

18
• Kategori C : Obat-obat, karena efek farmakologinya,
menyebabkan atau dicurigai menyebabkan efek berbahaya
pada janin atau bayi baru lahir tanpa menyebabkan cacat
lahir. Efek tersebut mungkin reversibel (dapat kembali
normal).
Beberapa obat dalam kategori C adalah :
• Amlodipin, Diltiazem, Nifedipin, Verapamil (Antihipertensi,
gol Penghambat Kanal Kalsium)
• Dihidroergotamin, Ergotamin, Metisergid (Obat
antimigrain)
• Aspirin (Antinyeri)
• Alprazolam, Bromazepam, Klordiazepoksid, Klobazam,
Diazepam, Lorazepam, Midazolam (Obat anticemas)
• Klorpromazin (Antipsikosis)
• Droperidol, Haloperidol (Antipsikosis)
• Diklofenak, Ibuprofen, Ketoprofen, Ketorolac, Asam
Mefenamat, Piroksikam (Antinyeri)
• Kotrimoksazol (Antibiotik, gol Sulfonamid)

19
• Kategori D : Obat-obat yang menyebabkan, dicurigai
menyebabkan, atau diperkirakan menyebabkan peningkatan
angka kejadian cacat lahir atau kerusakan yang irreversibel
(tidak bisa diperbaiki lagi).
• Obat-obat golongan ini mungkin juga mempunyai efek
farmakologi yang merugikan.
Beberapa obat dalam kategori D adalah :
• Kaptopril (antihipertensi, gol ACE Inhibitor)
• Losartan, Valsartan (antihipertensi, gol Angiotensin II
Reseptor Antagonis)
• Doksisiklin, Minosiklin, Tetrasiklin (antibiotika, gol
Tetrasiklin)
• Amikasin, Gentamisin, Kanamisin, Neomisin (antibiotika,
gol aminoglikosid)

20
• Kategori X : Obat-obat yang berisiko tinggi
menyebabkan kerusakan permanen pada
janin. Obat-obat ini sebaiknya tidak
digunakan pada kehamilan atau keadaan
dimana seorang wanita diperkirakan telah
hamil.
Salah satu obat dalam kategori X adalah :
• Misoprostol (Obat Maag)

21
Teratogen pd Trisemester I

• Antineoplastik
• Amfetamin
• LSD
• Klorpromazin
• Barbiturat
• Fenitoin
• litium
• ACE inhibitor-gangguan ginjal

22
Teratogen pd Trisemester II

• Aminoglikosida (streptomicin & kuinin) –tuli

• Tetrasiklin- gigi berwarna & pertumbuhan tulang
terhambat
• Novobiocin & sulfoamid-naiknya bilirubin sewaktu
bayi lahir
• Kloramfenikol-gray baby sindrom
• OAD: hipoglikemia
• Obat hormonal : perubahan fisiologi pd fetus
• Androgen & progesteron : maskulinasi pd fetus
perempuan
• Vitamin A >>>- menaikkan tekanan intrakanial

23
Teratogen pd saat sebelum melahirkan

• Depresan CNS-depresi pernafasan saat bayi lahir:

barbiturat, narkotik, trankuilizer, antikonvulsan, general
anastetik
• Perdarahan pd bayi : salisilat, indometasin, prometasin,
diazepam, CPZ, GG
• AINS : perdarahan, kerusakan ginjal, penundaan proses
kelahiran

24
Faktor yg mempengaruhi sensivitas fetus
thd obat

• Fungsi enzim hepatik fetus minimal

• Penambahan protein fetus linier dg waktu
gestasi, obat bebas lebih banyak dlm fetus
• Jaringan baru berkembang

25
26