JOURNAL READING

SKOR RISIKO TERBARU (P-SCORE)

BERDASARKAN TIGA GEN PENANDA
UNTUK MENGHITUNG RISIKO
MORTALITAS SPESIFIK KANKER
PROSTAT

Oleh:
d r.
Preseptor:
d r.

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS BEDAH

FAKULTAS KEDOKTERAN -
RSUD -
2022
 PRESENTATION
TITLE ALT 2
SUBTITLE GOES HERE

Add a Footer 2
 Tujuan: Untuk menelaah dan memvalidasi algoritma skor risiko (P-score) yang
mencakup tiga gen penanda dan parameter klinikopatologis untuk memprediksi
risiko kematian akibat kanker prostat (PCa) dalam studi kohort retrospektif

Pasien dan Metode

• Sebanyak 591 pasien yang didiagnosis PCa antara tahun 2003 dan 2008 di
Stockholm, Swedia, dengan rerata periode follow up 7,6 tahun (1-11 tahun)
• Ekspresi penanda tiga gen (IGFBP3, F3, VGLL3) diperiksa pada material formalin-
fixed paraffin-embedded dari biopsi core needle diagnostik (CNB) pasien-pasien
tersebut.

33
• Sistem skoring berbasis poin berdasarkan model risiko penyerta Fine-Gray
digunakan untuk menghitung P-score berdasarkan tiga gen penanda yang
dikombinasikan dengan nilai PSA, skor Gleason dan stadium tumor saat pasien
didiagnosis.
• Endpoint yang ditetapkan adalah mortalitas spesifik PCa, sementara penyebab lain
mortalitas ditentukan sebagai risiko penyerta.
• Dari 591 pasien, 315 pasien (kohort estimasi) dipilih untuk perhitungan P-score.
Kemudian P-score divalidasi pada kohort validasi independen terhadap 276 pasien.

44
 Hasil
• P-score ditetapkan mulai dari 0 hingga 15.
• Setiap bertambahnya satu unit dikaitkan dengan rasio bahaya sebesar 1,39
(confidence interval 95%: 1,27-1,51, p <0,001).
• P-score telah divalidasi dan dinilai dapat memprediksi kematian spesifik PCa lebih
baik dibandingkan D'Amico (0,76 vs 0,70) dan NCCN (0,76 vs 0,71) dengan
menggunakan indeks concordance untuk risiko penyerta.
• Hasil serupa juga ditunjukkan pada time dependent area under curve.
• Cumulative incidence function menunjukkan P-skor dan penanda gen dapat
mengelompokkan pasien PCa ke dalam kelompok risiko yang berbeda secara
signifikan

55
 Kesimpulan
Peneliti mengembangkan P-score, yaitu sistem stratifikasi risiko untuk pasien PCa
yang baru didiagnosis dengan mengintegrasikan tiga gen penanda yang diperiksa pada
jaringan CNB. P-score dapat membantu pengambilan keputusan tatalaksana
selanjutnya dan membedakan pasien PCa dengan outcome yang baik dan yang buruk.
Kata Kunci
Biomarker, Biopsy, Pemeriksaan genetik, Prognosis, Kanker prostat, Prostatype

66
 PENDAHULUAN

Add a Footer 7
 • Kanker prostat (PCa) → kanker yang paling umum dialami oleh pria.
• Tahun 2020: >470.000 pria didiagnosis
• Sejak ditemukannya pemeriksaan prostate-specific antigen (PSA) pada awal
1990-an → tingkat prevalensi PCa↑↑↑
• Pengobatan standar Pca: Risiko diagnosis PCa : 17%
• Prostatektomi radikal ↓
• Terapi radiasi dan hormon
Risiko kematian akibat Pca : 3%
• Pendekatan konservatif
Banyak pasien dapat dikelola secara konservatif
>>Pasien PCa → Pengobatan radikal
>>Overtreatment

Add a Footer 8
 Parameter klinikopatologi saat Hasil yang heterogen
ini:
• Klasifikasi D'Amico Ketidakpastian tentang
• Stadium tumor klinis (T-stage) keputusan terapi
• Gleason Score (GS)
• Pedoman National Dibutuhkan sistem
Comprehensive Cancer stratifikasi risiko yang
Network (NCCN) lebih baik

Membantu pengambilan keputusan

Menghindari overtreatment pada pasien dengan lesi yang tidak signifikan secara klinis
Memastikan pilihan intervensi yang tepat pada kasus tumor agresif

9
 Peng et al
1986 - 2001 → 189 pasien PCa
3 gen berkorelasi → angka survival spesifik Pca:
• Insulin-like Growth Factor-binding Protein 3 (IGFBP3)
• Coagulation Factor III (Thromboplastin, Tissue Factor, F3)
• Vestigial-like Family Member 3 (VGLL3)
Studi ini → kelanjutan dari studi yang dipimpin oleh Dr. Peng
Skor risiko baru → skor risiko Prostatipe (P-score)
Tiga gen penanda + parameter klinikopatologis

Add a Footer 10
 PASIEN DAN
METODE

Add a Footer 11
 Kelompok Studi Kohort

Populasi penelitian terdiri dari 591 pasien yang didiagnosis dengan PCa
(GS>6) dengan core needle biopsy (CNB) di Unilabs AB atau Aleris
Medilab AB, Stockholm, Swedia dalam periode 01 Juli 2003 dan 30
Desember 2008
Kriteria eksklusi:
• Informasi klinis esensial yang tidak • Tidak adanya jaringan kanker
lengkap atau hilang (PSA, t-stage, GS, • Cakupan sel kanker kurang dari 50% pada
usia, penyebab kematian) area yang ditandai dalam uji ekspresi RNA
• Informasi pengobatan yang tidak • RNA yang tidak berkualitas
lengkap atau hilang • Penyebab kematian yang tidak wajar
• Biopsi yang hilang atau jaringan yang
tidak mencukupi (panjang kanker <2 Kelompok dibagi dua subset, set data
mm di CNB menurut laporan patologi) estimasi untuk mengembangkan P-
score & dataset validasi independen
untuk memvalidasi P-score.
12
 Analisis Ekspresi Gen
RNA total dari sampel PCa FFPE diekstraksi

Ekspresi relatif gen IGBP3, F3 dan VGLL3 dibandingkan dengan ekspresi gen
referensi gliseraldehida 3-fosfat dehidrogenase (GAPDH) menggunakan kit RT-
qPCR (reverse transcription satu langkah kuantitatif polymerase chain reaction)

Pemeriksaan dilakukan dengan menggunakan LightCycler 480-II

Add a Footer 13
 Analisis Statistik
• Endpoint penelitian → mortalitas spesifik Pca
• Follow up dimulai pada tanggal diagnosis, dan dilanjutkan dengan observasi
pada tanggal follow up terakhir
• Model risiko penyerta digunakan dalam perhitungan P-score : Tiga gen
penanda yang dikombinasikan dengan PSA, GS dan T-stage pada diagnosis →
memprediksi mortalitas PCa berdasarkan kohort estimasi → divalidasi dalam
kohort validasi
• Hazard ratio (HR) P-score juga dihitung per satu unit peningkatan skor

Add a Footer 14
 Analisis Statistik

Metode cumulative incidence function (CIF) → Penilaian kurva

survival spesifik PCa yang dikelompokkan berdasarkan kelompok
risiko P-score serta jumlah gen penanda risiko

Akurasi memprediksi survival spesifik Analisis decision-curve

PCa 10 tahun dengan P-score dan
D'Amico dikalkulasi dengan area under
curve (AUC) menggunakan timeROC19
dan indeks risiko penyerta berbasis
konkordans (indeks-C).
digunakan untuk menilai dan
membandingkan P-score dan
D'Amico di berbagai ambang
batas probabilitas dalam
memprediksi mortalitas
spesifik PCa selama 10 tahun.

Add a Footer 15
 HASIL

Add a Footer 16
 Tabel 1. Karakteristik Klinis Pasien

Add a Footer
TITLE HERE

17
17
 Tabel 1. Karakteristik Klinis Pasien

Add a Footer
TITLE HERE

18
18
Pengembangan Model untuk Memprediksi Mortalitas Spesifik PCa
>>> Pasien PCa yang meninggal karena penyakit lain selama masa
tindak lanjut → adanya risiko penyerta
Sistem penilaian berbasis poin dihitung dengan model risiko penyerta
Fine-Gray → P-score → memprediksi mortalitas spesifik PCa pada
kumpulan data estimasi
Hasil analisis univariat → PSA, stadium-T klinis, GS dan tiga gen
IGFBP3 (p <0,001), F3 (p<0,001), dan VGLL3 (p <0,01) secara
signifikan mempengaruhi mortalitas spesifik PCa
Analisis multivariat → IGFBP3 (p <0,001) dan VGLL3 (p <0,036) juga
memiliki pengaruh yang kuat terhadap angka mortalitas spesifik PCa

19
 Tabel 2. Analisis Univariat dan Multivariat

Add a Footer
TITLE HERE

20
20
 Model multivariat → koefisien
Koefisien disesuaikan → menghasilkan
diperoleh dari setiap parameter
skala integer → aplikasi P-score
→ P-score dihitung

Algoritme P-score akhir → tiga gen: IGFBP3, F3 dan VGLL3, parameter

klinikopatologis PSA, GS, dan stadium-T klinis saat diagnosis

Setiap penambahan poin skala P-score → mortalitas pasien PC lebih tinggi

Cut off → P-score dikategorikan ke dalam tiga tingkat risiko:
• Risiko rendah (0-2)
• Risiko menengah (3-5)
• Risiko tinggi (6-15)

Add a Footer 21
 Model Univariat Cox Proportional Hazard
Masing-masing dari tiga gen dihitung sebagai variabel dikotomis
(risiko rendah [0] vs risiko tinggi [1]) → empat kategori:
0 = tidak ada gen dalam kategori berisiko tinggi
1 = satu gen dalam kategori berisiko tinggi
2 = dua gen dalam kategori berisiko tinggi
3 = semua gen dalam kategori berisiko tinggi
Ketiga gen penanda menjadi prediktor signifikan dari mortalitas spesifik
PCa dan HR yang signifkan dalam kumpulan data lengkap maupun
kumpulan data estimasi

Add a Footer 22
 TITLE HERE

Add a Footer 23
23
 TITLE HERE

Add a Footer 24
24
 Analisis CIF
Empat kategori (0-3) dari
tiga gen penanda memiliki
perbedaan yang signifikan
terhadap mortalitas spesifik
PCa (p <0,001) pada total
591 pasien

Add a Footer 25
 Distribusi dan Performa P-Score
Ketiga kelompok risiko P-score
memiliki perbedaan mortalitas
spesifik PCa (p <0,001) yang
signifikan untuk semua 591 pasien

Add a Footer 26
 P-score dihitung distribusinya pada setiap pasien di dataset
lengkap (N = 591)

Add a Footer 27
 Distribusi P-score pada kelompok risiko NCCN (N=590; 0: risiko rendah; 1: risiko
menengah baik; 2: risiko menengah buruk; 3: risiko tinggi; 4: sangat tinggi).
Add a Footer 28
P-score Mengungguli Sistem Skor Risiko Lainnya
Tabel 3. Perbandingan Kinerja Prediksi P-score, D’Amico, dan
NCCN pada Dataset Validasi (N = 276).

29
 Analisis univariat (dataset validasi) → peningkatan
satu unit di P-score → nilai HR 1,39 x lipat

Analisis indeks C risiko penyerta → kinerja prediktif P-score

dalam dataset validasi paling tinggi → 0,76 (95% CI: 0,67-0,84)

Dalam analisis subkelompok (GS<7 atau GS>7), P-score

memiliki indeks-C tertinggi dan AUC tertinggi pada ketiga
sistem penilaian risiko dalam 10 tahun

Add a Footer 30
 PEMBAHASAN

Add a Footer 31
Klinisi sangat membutuhkan Metode klinikopatologi saat ini belum
diferensiasi tumor yang berisiko dapat memenuhi tujuan tersebut
rendah dan tinggi. dengan baik

Oleh karena itu, dalam penelitian kohort retrospektif ini, peneliti

mengembangkan dan memvalidasi P-score, stratifikasi skor risiko baru
untuk pasien PCa yang baru didiagnosis berdasarkan tiga gen penanda
yang telah ditemukan sebelumnya beserta parameter klinikopatologi

P-score sangat meningkatkan akurasi prediksi mortalitas

spesifik PCa, dengan demikian diharapkan dapat mengatasi
kebutuhan klinis yang belum terpenuhi tersebut

32
 Data menunjukkan bahwa informasi genetik dapat memberikan informasi
prognostik independen.
Indeks-C yang meningkat pesat setelah menambahkan tiga gen penanda
ke dalam sistem penilaian risiko standar saat ini, D'Amico dan NCCN
P-score mencapai akurasi prediksi tertinggi untuk prediksi mortalitas spesifik
PCa di antara semua kombinasi yang dievaluasi di semua kumpulan data
(kohort penuh, kumpulan data estimasi, dan kumpulan data validasi).
Perbandingan P-score dengan PREDICT prostat juga cukup menarik,
namun belum dapat dilakukan karena beberapa parameter yang termasuk
dalam model prostat PREDICT seperti status mutasi BRCA atau status
komorbiditas tidak tersedia dalam data kelompok kohort ini

33
 Gen F3 tidak signifikan berkaitan dengan mortalitas spesifik PCa
dalam analisis multivariat. Namun analisis univariat dan analisis
gabungan dengan 2 gen penanda lainnya menunjukkan korelasi yang
signifikan.

Gen F3, yang juga disebut faktor koagulasi III (tromboplastin, faktor
jaringan) diketahui terlibat dalam sinyal tumor dan angiogenesis. Gen
tersebut diekspresikan secara berlebihan pada sebagian besar pasien
PCa, serta di banyak tumor padat lainnya, dan sangat
mempengaruhi agresivitas tumor.

Baru-baru ini, FDA menyetujui obat anti-kanker yang menargetkan

faktor jaringan

34
 Pasien tersebut
P-score memindahkan 26% pasien
mungkin berisiko
yang dianggap memiliki "risiko
mengalami
menengah yang buruk" menurut skor
overtreatment jika
NCCN menjadi kelompok P-score
menggunakan sistem
berisiko rendah
stratifikasi risiko
konvensional

35
 Penulis mengakui bahwa median waktu follow up 7,6 tahun dapat
dianggap relatif singkat, karena PCa biasanya berkembang secara
perlahan, dan kematian spesifik PCa dapat terjadi hingga 20 tahun setelah
diagnosis dan pengobatan lini pertama

Jumlah 591 pasien PCa dalam penelitian ini juga dapat dianggap
agak kecil. Namun, jumlah tersebut masih sebanding dengan
penelitian lainnya yang mengembangkan sistem penilaian berbasis
ekspresi gen lain

Studi ini membutuhkan studi lanjutan dengan range waktu

yang lebih lebar dan scope subjek yang lebih banyak

36
 KESIMPULAN

Add a Footer 37
 Kesimpulannya, peneliti mengembangkan P-score, sistem stratifikasi
risiko untuk pasien PCa yang baru didiagnosis dengan mengintegrasikan
gen penanda ESC yang diperiksa dalam jaringan tumor FFPE dari pasien
PCa
P-score telah divalidasi dan menunjukkan kinerja yang unggul dalam
memprediksi mortalitas spesifik PCa, dibandingkan dengan sistem
klasifikasi risiko standar yang ada. Temuan ini mendukung utilitas klinis
dari P-score untuk membedakan secara akurat antara pasien yang
memiliki outcome yang baik atau tidak.

Diharapkan penggunaan P-score akan mengurangi

overtreatment pada pasien PCa, dan dapat memastikan bahwa
pasien dengan penyakit berisiko tinggi diobati dengan tepat

Add a Footer 38
 P-score diharapkan dapat memfasilitasi ahli
urologi dengan instrumen pembantu
pengambilan keputusan yang terbaik untuk
mengidentifikasi pasien PCa yang paling cocok
mendapat pengobatan kuratif sekaligus
mengurangi pemberian terapi yang berlebihan.

Add a Footer 39
 CRITICAL APPRAISAL

P Pasien yang telah didiagnosis Kanker Prostat

I P-score untuk memprediksi risiko mortalitas spesifik

C Parameter Klinikopatologi yang sudah ada

O P-score merupakan sistem stratifikasi risiko mortalitas yang paling baik

40
40
 1. Apakah studi membahas pertanyaan/masalah yang terfokus dengan jelas?

Kanker prostat adalah penyakit yang bersifat heterogen, disaat tumor-tumor lainnya bersifat
agresif dan membutuhkan pengobatan invasif, sebagian besar tumor prostat berkembang
cukup lambat dan jarang berkembang menjadi PCa. Risiko pasien didiagnosis dengan penyakit
PCa sekitar 17% sedangkan risiko kematian jauh lebih rendah yaitu 3% dari keseluruhan pasien
yang menunjukkan bahwa banyak pasien dapat dikelola secara konservatif. Namun demikian,
sebagian besar pasien PCa diketahui menjalani pengobatan radikal, yang menunjukkan bahwa
Ya sejumlah besar pasien dirawat secara berlebihan atau overtreatment.
Saat ini, keputusan terapi ditetapkan berdasarkan parameter klinikopatologi. Sistem
klasifikasi D'Amico, stadium tumor klinis (T-stage), dan Gleason Score (GS), namun masih
memberikan hasil luaran yang heterogeny. Baru-baru ini, biomarker genetik telah diidentifikasi
dan dimasukkan ke dalam sistem penilaian risiko, yang memiliki nilai prognostik yang lebih baik
dibandingkan dengan nomogram tradisional, yang hanya didasarkan pada parameter klinis dan
patologis.

Add a Footer 41
41
 2. Apakah kelompok kohort direkrut dengan cara yang tepat?
Populasi penelitian terdiri dari 591 pasien yang
didiagnosis dengan PCa (GS>6) dengan core needle
biopsy (CNB) di Unilabs AB atau Aleris Medilab AB,
Ya
Stockholm, Swedia dalam periode 01 Juli 2003 dan 30
Desember 2008 dengan Teknik total sampling. Kriteria
inklusi dan eksklusi telah dijelaskan dengan baik.

Add a Footer 42
42
 3. Apakah hasil diukur secara akurat untuk meminimalkan bias?
Endpoint dari penelitian ini adalah mortalitas spesifik PCa. Follow up dimulai pada tanggal
diagnosis, dan dilanjutkan dengan observasi pada tanggal follow up terakhir. Model risiko
penyerta digunakan dalam perhitungan P-score untuk memprediksi mortalitas PCa,
menggunakan tiga gen penanda yang dikombinasikan dengan PSA, GS dan T-stage pada
diagnosis berdasarkan kohort estimasi dan kemudian divalidasi dalam kohort validasi. Hazard
Ya ratio (HR) untuk P-score juga dihitung per satu unit peningkatan skor dengan menggunakan
model risiko penyerta. Kurva survival spesifik PCa yang dikelompokkan berdasarkan kelompok
risiko P-score serta jumlah gen penanda risiko dinilai menggunakan metode cumulative
incidence function (CIF). Selain itu, akurasi memprediksi survival spesifik PCa 10 tahun dengan
P-score dan D'Amico dikalkulasi dengan area under curve (AUC) menggunakan timeROC dan
indeks risiko penyerta berbasis konkordans (indeks-C).

Add a Footer 43
43
 4. Apa hasil dari penelitian ini?
P-score telah divalidasi dan dinilai dapat memprediksi kematian spesifik PCa lebih baik
dibandingkan D'Amico (0,76 vs 0,70) dan NCCN (0,76 vs 0,71). Setiap bertambahnya satu unit
dikaitkan dengan rasio bahaya sebesar 1,39 (confidence interval 95%: 1,27-1,51, p <0,001).
5. Apakah Anda percaya dengan hasilnya?
Secara keseluruhan proses penelitian sudah dijelaskan dengan rinci dan
sesuai dengan tujuan penelitian. Penulis membandingkan hasil mereka dengan
penelitian sebelumnya sehingga meningkatkan kesesuaian penelitian ini.
Ya
Penulis menjelaskan hipotesis yang mungkin untuk temuan mereka, semua
dengan argumen yang masuk akal. Peneliti menggunakan metode analisis yang
sesuai untuk setiap analisis statistic.

Add a Footer 44
44
 6. Apakah hasilnya dapat diterapkan pada penduduk lokal?
Data penelitian telah diolah dengan sebaik mungkin untuk
menyingkirkan risiko penyerta yang dapat mengganggu
Ya
validitas hasil penelitian, sehingga hasil dapat aplikabel pada
pasien dimanapun.
7. Apa implikasi dari studi ini untuk praktik?
P-score dapat dijadikan sistem stratifikasi risiko yang lebih andal untuk
membantu pengambilan keputusan dan untuk menghindari perawatan
berlebihan pada pasien dengan lesi yang tidak signifikan secara klinis serta
memastikan intervensi terapeutik yang memadai pada kasus dengan tumor
agresif.

Add a Footer 45
45
THANK YOU
SUBTITLE GOES HERE

46