Clinically Amyopathic

Dermatomyositis
-CADM-
Presentan: dr. Huseikha Velayazulfahd

Pembimbing: dr. Luh Ari Indrawati,

SpN(K)
The Journal
 Pendahuluan
Pearsons 1960s “amyopathic
dermatomyositis”
Dermatomyositis tanpa manifestasi klinis
myositis
• Definite DM: 4 kriteria + rash
• Probable DM: 3 kriteria +
rash
• Possible DM: 2 kriteria +
rash
Dermatomyositis (DM) miopati inflamasi idiopatik (IIM) ditandai
dengan peradangan sistemik kronis, terutama mempengaruhi otot rangka, kulit,
sendi, dan paru-paru
20% Clinically Amyopathic – tidak terdapat gejala kelemahan otot 
CADM – Terkait anti-melanoma differentiation-associated gene 5
(MDA5) autoantibodi - ruam khas DM, keterlibatan otot ringan/tidak
ada, risiko rapid progressive ILD (RP-ILD) mortalitas tahun pertama
34,8% - 80%
Tantangan dalam diagnosis
- Klinisi diharapkan familiar thd CADM
- Bukan suatu entitas terpisah dari DM - clinical spectrum of a common disease
• Kesamaan subtype antibody
• Kesamaan temuan kutaneus dan histopatologis
• Kesamaan komorbiditas (ILD-Keganasan)
CADM;
- “amyopathic dermatomyositis” : ADM
- “hypomyopathic dermatomyositis” HDM
“Premyopathic dermatomyositis” (PRMDM) <6 bulan
CADM > 6 bulan dapat berkembang menjadi DM klasik
 Definisi

CADM tidak
menunjukkan bukti klinis
penyakit otot pada
pemeriksaan fisik atau
analisis enzim otot selama
minimal 6 bulan

*pada evaluasi lebih lanjut (MRI

atau biopsi otot) mungkin
didapati bukti miositis subklinis
tetapi masih termasuk CADM

DM: 2 mayor/ 1 mayor+2 minor

*biopsi setidaknya satu lesi kulit harus
menunjukkan perubahan yang konsisten
dengan DM kulit
 Epidemiologi

• Euwer - Sontheimer 1991; 11% (6 pasien) CADM ~ 2 Insiden DM 9.63/ 1 juta orang
tahun. Tidak ada keganasan Insiden CADM 2.08/ 1 juta
• El-Azhary and Pakzad, 5% CADM (37/746 pasien DM).
orang
Keganasan 13,5%. 5% radiographic interstitial pulmonary
fibrosis
• SR 2006; 291 CADM (13% ILD) ; 10 PRMDM (ILD)  Prevalensi CADM 20 % dari
14% keganasan (KNF, Ca Payudara) DM
• Cao et al, 1998-2004; 16 pasien  CADM 6 bulan-2
tahun. Kelemahan otot pada 2 pasien (onset 2-3 tahun),
12/16 pasien radiographic interstitial pulmonary fibrosis.
Keganasan 4/16 (1 Ca pancreas, 1 metastatic adeno Bukti kuat eksistensi subset
carcinoma with unknown primary, 2 KNF) CADM
 Patogenesis DM

• Predisposisi genetik, stresor lingkungan, dan mekanisme yang dimediasi imun dan non-
imun
• Pada kulit DM, sel infiltrasi yang mendominasi adalah sel CD4+, sel dendritik, dan sel
mast
• Pada otot DM dan paru-paru, sel B ditemukan dalam kepadatan tinggi
• Inflamasi menyebabkan cedera keratinosit yang berdekatan di kulit serta parenkim yang
berdekatan dan pembuluh darah otot
• Sitokin, khususnya interferon (IFNs), tampaknya memainkan peran penting;
- pematangan sel dendritic
- mengaktifkan sel T
- mengganggu toleransi terhadap self-antigen
- menginduksi kerusakan pembuluh darah dan apoptosis
 Miositis pada CADM

• Studi Histopatologis pasien DM (3 pasien CADM) biopsi otot; Tanda awal penyakit otot
hilangnya kapiler yang tidak merata dari unit mikrovaskular diskrit dan deposit kompleks
serangan membranolitik C5b9
• Studi Klinis 5 pasien DM dengan enzim otot normal  EMG, studi MRI, USG otot; bukti • Pasien mendapat agen
peradangan otot  CADM subklinis imunosupresif sistemik
• Studi Lam et al. 3/10 pasien CADM MRI; hiperintensitas otot abnormal (peradangan otot) sepanjang perjalanan
• Studi MRI fungsional; penyakit 
CADM  metabolisme otot tidak efisien saat exercise • Ada kemungkinan tx
DM klasik  gangguan metabolisme otot saat istirahat sistemik dini
• Studi retrospektif el-Azhary et al., CADM --> 2/25 pasien; kelemahan otot klinis dalam 5 membatasi
tahun masa follow up perkembangan
• Studi Cao et al. 16 pasien CADM (6 bulan - hingga 2 tahun) penyakit otot klinis 
12/16 biopsi otot; tidak menunjukkan keterlibatan otot
6/9 MRI; keterlibatan otot subklinis
2 pasien (12,5%) Follow up setelah 2 tahun; kelemahan otot klinis dengan peningkatan
kadar CK
 Auto-Antibodi pada CADM

Auto-antibody spesifik CADM?

• Sato et al, populasi Jepang polipeptida 140-kd terkait CADM  anti-CADM-140 
Antibodi anti-MDA5 -
diidentifikasi sebagai Melanoma Differentiation Associated-protein 5 (MDA5)
CADM
• Studi selanjutnya  65% (20/ 31 peserta) CADM  positif untuk antibodi anti-MDA5
• Tidak 100% sensitive
• Koga dkk. 79 pasien DM, (21 pasien CADM)
dan juga tidak spesifik
- 17 pasien positif antibodi anti-MDA5 (14/17 CADM)  terkait RP-ILD
• Anti-MDA5~CADM Clinical spectrum
Tender palmar papules, ulserasi kulit, RP-ILD
• Penelitian lain: of a common
- 10% (3/31) CADM memiliki antibodi terhadap Transkripsional Intermediary Factor 1- disease
gamma (TIF1-gamma)
• Hamaguchi et al. antibodi sintetase anti-aminoasil-tRNA (anti-ARS) terdeteksi pada
DM/CADM  terkait ILD kronik progresif
anti-Jo-1 (pasien CADM mewakili 8% kasus), anti-EJ (18%), anti-PL-7 (7%),
anti-PL-12 (28%), anti-KS ( 8%)
Coxsackie,
Rhinovirus,
Polio, MDA5, target autoantigen, merupakan retinoic
Dengue, acid-inducible gene-I (RIG-I) family  dapat
West Nile,
Vaccinia
mengenali dsRNA virus  menginduksi produksi
IFN tipe I dalam jumlah besarsebagai respon
antivirus
IFN tipe Ipolipeptida dengan sifat antivirus
Kemudian diketahui berperan dalam proses
Potential inflamasi, kanker, dan penyakit autoimun
target Tx?
Sistem IFN tipe I : IFN tipe I + inducer
(sel/molekul)
IFN tipe I
- pDCs  IFNα
- Nucleated cell  IFNβ
Produksi IFN tipe I dimediasi oleh;
- Toll-like receptors (TLRs) (TLR-dependent)
RP- - Sistem lainnya: RIG-I, MDA5 (TLR-independent)
ILD IFN, interferon
MDA5+ DM, anti-melanoma differentiation-associated gene 5 antibody-
positive dermatomyositis
pDCs, plasmacytoid dendritic cells
DCs, dendritic cells
ICs, immune complexes
TLR, toll-like receptor
RP-ILD, rapid progressive interstitial lung disease
 Anti-MDA5 ~ CADM

• Meta-analysis China (16 studi-233 pasien PM/DM anti-MDA5+); untuk risiko RP-ILD
- Pooled sensitivity 77% (95% CI 64– 87%)
- Pooled specificity 86% (95% CI 79–90%)
• Studi multicenter baru-baru ini 242 pasien dewasa PM-DM, 190 subjek penyakit jaringan ikat
(CTD) non-PM-DM, 154 pasien pneumonia interstitial idiopatik (IIP), 123 kontrol sehat di
Jepang
- Antibodi anti-MDA5 22,7% dari semua DM [82% di antaranya CADM]) Anti-MDA5 lebih sering
- Antibodi anti-MDA5 sangat spesifik untuk DM (tidak ditemukan pada PM, CTD dikaitkan dengan CADM
non- PM-DM, IIP dan RP-ILD, khususnya
- DM anti-MDA5+ lebih berisiko (p 0,0002) di Asia Timur
*CADM (82% vs. 23%)
*RP-ILD (84% vs. 11%)
*Demam (62% vs. 30%)
*Artritis (66% vs. .22%)
- RP-ILD memiliki kadar antibody anti-MDA5 lebih tinggi disbanding non RP-ILD
Anti-MDA5 Antibody Spectrum in Western World

Anti-MDA5 secara
signifikan terkait dengan
ILD, RPILD, dan
kelangsungan hidup yang
buruk pada pasien AS
dengan DM dan CADM
 Penyakit Paru pada CADM

CADM lebih rentan terhadap ILD? (dibanding DM)

• 3/17 CADM; ILD: CT HR
1 pasien; gejala paru pada saat datang untuk penyakit kulit opasitas nodular,
2 pasien; gejala paru dalam 3-5 bulan setelah gejala kulit retikulonodular, linier, atau
• Kang dkk. tinjauan retrospektif; 72 pasien PM, DM (6 pasien CADM ) – 29 ILD (5 pasien ground-glass; konsolidasi;
CADM) irregular interface;
8/11 pasien meninggal dalam masa follow up (rata-rata 5,9 tahun) karena ILD honeycombing; atau
3/8 pasien CADM, masa kelangsungan hidup signifikan lebih pendek (terkait ILD) bronkiektasis traksi
• Studi Jepang; CADM-ILD mortalitas lebih tinggi, durasi gejala lebih pendek, cenderung
lebih akut (dibanding DM) CADM; skrining
5/11 pasien (45%) dengan CADM ILD meninggal; ILD tipe akut, perkembangan cepat, paru awal penting
kematian 1-2 bulan setelah presentasi dilakukan
• Studi Jepang lainnya: CADM, 5/21 meninggal karena ILD, 2/21 meninggal karena
keganasan
• Ye et al; CADM lebih mungkin memiliki ILD progresif cepat, prognosis buruk
12/21 CADM-ILD meninggal dengan gagal nafas progresif
 Keganasan pada CADM

CADM lebih rentan terhadap Keganasan? Skrining

• Chen dkk. studi case-kontrol; 143 pasien, 20 (14%) CADM; tidak ada
terkait keganasan Keganasan
• Azuma et al. 3/15 pasien CADM terkait keganasan (2 Ca Paru, 1 Ca
timus)
pada CADM
• Fung et al. 5/6 CADM, periode 8 tahun terkait keganasan (3 KNF, 1 perlu dilakukan
unknown primer, 1 non-small cell lung carcinoma)
 1996

Guideline

2016 Skrining

2019
 Terapi CADM

Kasus CADM ringan:

- kortikosteroid topikal 2017, Anyanwu dan rekan melaporkan ;
dan inhibitor kalsineurin - 41 pasien CADM
CADM lebih berat:
- 56,1% pasien menerima obat antimalaria saja
- firts line: antimalaria
- 43,9% memerlukan terapi lini kedua dan ketiga CADM
- Second line: agen
- Hanya 24,4% pasien yang cukup diobati dengan hidroksiklorokuin (HCQ) saja, sering
sitotoksi (seringkali
diperlukan)
sering membutuhkan peralihan ke klorokuin (CQ) dan/atau penambahan kuinakrin (Q) membutuhkan
CADM refrakter berat terapi lini
- imunoglobulin IV (IVIg) Penelitian baru-baru ini 115 pasien CADM kedua - obat
dan/atau - 76,5% diobati dengan antimalaria, 11,4% mencapai kontrol penyakit kulit yang memadai antimalaria
- inhibitor kalsineurin - 80,0% pasien membutuhkan setidaknya satu agen imunosupresif
seringkali tidak
sistemik - Median 3 obat untuk mencapai pengendalian penyakit kulit
cukup untuk
- Non-antimalaria yang umum digunakan
- metotreksat (MTX) 51,3% pengendalian
- mikofenolat mofetil (MMF) 40,0% penyakit
- IVIg 28,7%

SR 153 pasien
- antimalaria paling umum digunakan untuk CADM, 55% menghentikan pengobatan
(kurangnya perbaikan)
- 60% pasien mencoba lebih dari satu pengobatan karena ES/kurang efektif
 Terapi DM-ILD

Rejimen pengobatan tergantung pada antibodi yang ada

• ILD terkait anti-MDA-5 memberikan respons terbaik terhadap terapi kombinasi
kortikosteroid oral, siklofosfamid IV, dan inhibitor kalsineurin
• MMF direkomendasikan sebagai kortikosteroid sparring agent awal

• Anti-ARS terkait ILD merespon lebih baik dengan monoterapi

• Pada C-ILD, tingkat peningkatan
– jangka pendek, bila progresif/ relaps: konkomitan inhibitor
fungsional
kalsineurin/rituximab
- 89,2% untuk kortikosteroid saja
- 80,7% untuk CsA
• SR-meta-analisis (27 studi-553 pasien)
- 64,1% untuk azathioprine (AZA)
- Tingkat kelangsungan hidup 3 bulan RP-ILD;
- 86,2% untuk tacrolimus
- 51,7% (kortikosteroid saja)
- 56,4% untuk siklofosfamid
- 69,2% siklosporin (CsA)
- 76,6% untuk rituximab
- 72,4% siklofosfamid

• Studi lain Tx dini CsA  secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup

dibandingkan dengan pengobatan tertunda pada RP-ILD terkait DM
 Terapi DM Klasik

• Lini pertama: Glukokortikoid oral

- sedikit uji klinis acak terkontrol placebo sehingga tidak ada
konsensus untuk dosis, lama pengobatan, kecepatan
pengurangan, atau kapan harus menambahkan imunosupresan pada
• Tacrolimus (TAC) inhibitor kalsineurin
resisten steroid
refrakter
• Studi retrospektif Tx steroid agresif dalam 6-12 bulan
pertamastabil setidaknya 36 bulan dilanjutkan tapering off/
• SR 8 studi (134 pasien)
penghentinan steroid
TAC saja VS TAC+Glukokortikoid
- TAC meningkatkan kekuatan otot dan fungsi
• Kortikosteroid sparing agent (MTX, AZA, MMF) sering
paru-paru
digunakan
- Memungkinkan pengurangan dosis
*monoterapi kortikosteroid seringkali tidak mencukupi
glukokortikoid 1/3 dosis asli
- ES minimal (nefrotoksisitas,
• Penelitian retrospektif 108 pasien IM (57 DM, 9 CADM) hanya
hipomagnesemia, tremor, dan hipertensi)
14% yang stabil dengan monoterapi kortikosteroid eksklusif Studi retrospektif:
Prednison+TAC VS TAC saja
• Penelitian acak yang kuat pada JDM *Pednison+TAC frekuensi kambuh menurun,
mengevaluasi efikasi dan safety prednisolon saja VS prednisolon + periode remisi meningkat, periode ranap pendek,
MTX/CsA 139 anak pengurangan dosis kortikosteroid
• *Terapi kombinasi prednisolon+ MTX/CsA lebih efektif daripada
prednisolon saja;
• *MTX lebih menguntungkan daripada CsA dari sudut safety
Terapi Baru

Menekan Prod IFN

Skrining
Inhibisi jalur signaling IFN
 Kesimpulan

1. CADM adalah bagian dari spektrum DM

2. Temuan klinis kulit serupa dengan DM
3. CADM-Auto antibodi anti-MDA5 (tidak spesifik), dapat memiliki banyak autoantibodi DM
4. Pasien CADM Terkait ILD di Asia--> mortalitas lebih tinggi, course lebih progresif (mungkin
terkait antibodi anti-MDA5 di Asia lebih tinggi)
5. Antibodi Anti-MDA5 pada DM dikaitkan dengan fenotipe klinis unik yang terdiri dari ILD,
RPILD, ulserasi ujung jari, jari bengkak, dan ulserasi kulit pada pasien DM AS
6. Signifikansi klinis pasien dengan Antibodi Anti-MDA5 mengarahkan intervensi klinis dan
terapeutik yang cepat dan hasil yang lebih baik
7. Dermatomiositis menghadirkan tantangan terapi utama; optimalisasi terapi konvensional dan
pengembangan terapi baru
Terima Kasih