Journal Reading :

Neuromuscular complication following immune

checkpoint inhibitor

Presentant : dr. Huseikha Velayazulfahd

Narasumber : dr. Luh Ari Indrawati, SpS(K)

The Journal
Introduction
Immune checkpoint inhibitor (ICI)
Revolusi manajemen berbagai jenis tumor
Jumlah pasien yang ditatalaksana meningkat secara dramatis

Sejak 2011 > 233.000 pasien dengan kanker

7 agen memenuhi syarat untuk pengobatan
- Ipilimumab dengan ICI/ tahun di AS
- Pembrolizumab FDA AS Approved untuk >
- Nivolumab 60 indikasi
- Cemiplimab
- Atezolizumab - Terapi tunggal
- Durvalumab - Terapi kombinasi
- Avelumab - Kemoterapi
- Targeted theraphy
- Radiasi
Introduction
Immune-related Adverse Events (irAEs)
- Membatasi penggunaan
- Insiden neurologic irAE (irAE –Ns) pada pasien dengan imunoterapi sekitar 1%-12%
- Sistem saraf perifer (PNS) >>2x dibanding sistem saraf pusat (SSP)
- IrAE-Ns dan irMyocarditis  mortalitas >>>> dibanding IrAEs lain

- Kesalahan klasifikasi Jurnal ini menyajikan;

Oncologic societies
sindrom
- Konsensus awal
- Menghambat kemajuan klinis
- Kurangnya standar
dan penelitian lebih lanjut
definisi penyakit
- konsekuensi akhir yang
signifikan dalam tatalaksana
- Konsensus definisi penyakit untuk
diagnosis dan tingkat keparahan irAE-Ns
- Pernyataan panduan dikembangkan untuk
pendekatan irAE-Ns
- Definisi penyakit spesifik untuk irAE-Ns
SSP dan PNS
Metode
- Proses konsensus Delphi yang
Kelompok kerja Neurologi dimodifikasi
- 2 putaran penilaian anonim oleh panelis
(LBB, BKC, ACG, JH) Ditinjau oleh panel Neurologi,
dan dua pertemuan virtual untuk
- Menyusun pernyataan ahli onkologi, ahli
membahas area kontroversial
panduan irAE-N neuroonkologi dan subspesialis - Panelis menilai konten untuk kegunaan,
- Definisi penyakit irAE kesesuaian, dan akurasi pada skala 9 poin
- Kriteria keparahan dan memberikan komentar free teks
dalam survei elektronik.

- Konsensus berdasarkan numeric ratings (the

RAND/UCLA Appropriateness Method)
- median kelompok dikategorikan ke dalam
rentang Konsensus tercapai ketika peringkat median
- 1–3 tidak dapat digunakan berada pada kisaran 7-9 dengan kesepakatan
- 4–6 tidak pasti
- 7–9 dapat digunakan
Hasil-Consensus
Statements
Pada kebanyakan kasus IrAE-Ns terjadi < 6 bulan
6-12 bulan possible but less common
< 12 bulan IrAE-Ns masih dapat di pertimbangkan
>12 bulan Unlikely IrAE-Ns

● Deskripsi dinamis mengikuti perkembangan

diagnostik dan evaluasi lanjutan
● Diagnosis dapat diperbarui atau dibuat lebih
spesifik.

Pre-existing neurologic disorders

● Penting di nilai sebelum memulai terapi ICI
Hasil-Consensus Statements
Pertimbangan concurrent irAEs dan syndromes overlap

● IrAEs dapat mempengaruhi beberapa sistem organ/ keterlibatan multifokal dari sistem saraf.
● Adanya IrAE non-neurologis dapat meningkatkan kemungkinan bahwa, apabila terdapat gejala neurologis maka dapat mewakili
terjadinya irAE-Ns
● Sebuah IrAE-Ns memerlukan pertimbangan irAEs lain ketika diketahui terdapat pola penyakit overlap
- Diagnosis miopati/ MG memerlukan evaluasi untuk miokarditis
- Diagnosis meningitis memerlukan ensefalitis).

Perbaikan dengan menahan ICI dan/atau setelah terapi kortikosteroid

● Diharapkan pada kebanyakan kasus
● Dapat mendukung suatu IrAE-Ns
● Beberapa kasus:
- treatment refractory/resistant penyakit kronik/ defisit neurologis ● Memerlukan work up etiologi lain
irreversible ● Tidak menyingkirkan IrAE-N
Hasil-Consensus Statements
Gejala non-spesifik atau Undefined Events
- Nyeri kepala
● Work up lanjutan IrAE
- Confusion
● Work up Etiologi lain
- Kelelahan
- Tremor

● Penundaan pengobatan/
Gejala yang persisten/ memberat/ tidak dapat dijelaskan penghentian terapi ICI
● Tidak diklasifikasikan sebagai
irAE-E

Autoantibodies Direkomendasikan untuk memasukkan antibodi dalam

- Beberapa irAE dikaitkan dengan antibodi spesifik diagnosis
- Antibodi dapat diketahui sebelum pemberian ICI atau “Definite immune-related myasthenia gravis dengan
dideteksi selama evaluasi irAE-N. acetylcholine receptor antibody’
Hasil-Consensus Statements
Paraneoplastic syndromes
- Pasien mungkin memiliki sindrom paraneoplastik
yang diperburuk atau dipicu oleh terapi ICI.
- Perbedaan antara proses yang didorong oleh kanker
yang mendasari dan irAE Implikasi pengobatan yang signifikan
IrAE-Ns pada CNS-
irMeningitis
IrAE-Ns pada CNS-
irMeningitis
IrAE-Ns pada CNS-
irEncephalitis
IrAE-Ns pada CNS-
irEncephalitis
IrAE-Ns pada CNS
irDemyelinating
IrAE-Ns pada CNS
irDemyelinating
IrAE-Ns pada CNS
irVasculitis
IrAE-Ns pada CNS
irVasculitis
IrAE-Ns pada PNS
irNeuropathy
IrAE-Ns pada PNS
irNeuropathy
IrAE-Ns pada PNS
irNeuromuscular
junction disorder
IrAE-Ns pada PNS
irNeuromuscular
junction disorder
IrAE-Ns pada PNS
irNeuromuscular
junction disorder
IrAE-Ns pada PNS
irMyopathy
IrAE-Ns pada PNS
irMyopathy
Discussion

 Merupakan definisi rinci pertama dari irAEs-Ns

 Kekuatan studi: metode, keterlibatan multidisiplin
 Spektrum luas irAEs-Ns  kemungkinan dasar patofisiologis yang unik/baru
 Definisi consensussecara akurat menilai fenotipe irAEs-Ns dalam uji klinis dan biobank  analisis
mendalam dengan potensi untuk mendeteksi biomarker diagnostik dan prediktif  memisahkan
presentasi heterogeny
 Kepastian diagnostik tidak selalu secara langsung terkait dengan keputusan pengobatan (panel
umumnya akan mengobati probable, terkadang possible ir AE-Ns).
 Perbaikan dengan kortikosteroid tidak spesifik untuk irAE-Nstidak digunakan sebagai kriteria
utama untuk menetapkan etiologi sebagai irAE
 Pasien harus diobati dengan dosis terapi imunomodulator atau imunosupresif yang sesuai sebelum
diberi label resisten atau refrakter terhadap pengobatan.
The Journal
 Introduction
Kemajuan imunoterapi untuk kanker
- Vaksinasi
- adoptive cell transfer
- immune checkpoint inhibitor (ICI)

- Ipilimumab (antibody terhadap

cytotoxic T lymphocyte associated
antigen 4, CTLA-4) IrAE terutama:
- Nivolumab, pembrolizumab, dan Meningkatkan survival - gastrointestinal toxicities
pasien kanker - skin disorders
cemiplimab (antibody terhadap
paru-paru, ginjal, hati, - endocrinopathies
programmed cell death 1, PD-1 )
- Atezolizumab, durvalumab, and kandung kemih dan kanker IrAE-N: jarang, 3% dari irAE
payudara, melanoma dan namun berat
avelumab (anti-PD-1 ligand, PD-
limfoma - PNS>>CNS
L1)
SEARCH STRATEGY AND
SELECTION CRITERIA
Strategi pencarian pencarian sistematis di PubMed dan Scopus

Kata kunci: "neurotoksisitas perifer yang diinduksi kemoterapi," "neuropati toksik," "neuropati
perifer," "neuro - sindrom toksisitas,” “myositis,” “myasthenia gravis,” “myasthenic syndrome”
dikombinasikan dengan “inhibitor pos pemeriksaan imun,” “ipilimumab,” “nivolumab,”
“pembrolizumab,” “cemiplimab,” “atezolizumab,” “durval umab ,” “avelumab,” “anti-CTLA-4,”
“anti-PD-1,” “anti-PD-L1.”

ICI baru berkembang akhir akhir ini

- sejumlah kecil laporan PNS-irAEs, laporan kasus
tunggal atau seri kasus kecil dimasukkan dalam tinjauan
CLINICAL SYNDROMES AND PRESENTATIONS

PNS- IrAE
- Paling umum neuropati perifer, miopati, dan miastenia gravis
- Monoterapi anti-PD-1 (3336 pasien dengan nivolumab dan 3301 pasien dengan pembrolizumab)
- insidensi miositis >>> (2,6% untuk nivolumab, 1,07% untuk pembrolizumab)
- Insidensi neuropati perifer (0,73% nivolumab dan 0,28% pembrolizumab)
- SR dan Meta analisis akhir-akhir ini
- 125 uji klinis (20.128 pasien) pada irAE –N yang diinduksi PD-1/PD-L1 mengkonfirmasi prevalensi myositis
- Ipilimumab (4152 pasien) tampaknya lebih sering dikaitkan dengan neuropati(0,79%) daripada miopati (0,24%)
- Dalam uji coba fase III dengan kombinasi ICI (nivolumab dan ipilimumab) 1749 pasien
- Hanya miopati (jarang tingkat parah) (insiden rata-rata 0,95%)
- Tidak ada neuropati perifer
Myositis

Abbreviations: AChR, acetylcholine receptor; CK, creatine

electrocardiogram; EMG, electromyography; ENMG, electroneuromyography;
ICI, immune checkpoint inhibitor; irDP, immune-related demyelinating
polyradiculoneuropathy; irMG, immune-related myasthenia gravis; irMyositis,
immune-related myositis; pns-irAEs, peripheral nervous system immune-
related adverse events.
Myasthenia gravis

Abbreviations: AChR, acetylcholine receptor; CK, creatine

electrocardiogram; EMG, electromyography; ENMG, electroneuromyography;
ICI, immune checkpoint inhibitor; irDP, immune-related demyelinating
polyradiculoneuropathy; irMG, immune-related myasthenia gravis; irMyositis,
immune-related myositis; pns-irAEs, peripheral nervous system immune-
related adverse events.
Peripheral neuropathies

Abbreviations: AChR, acetylcholine receptor; CK, creatine

electrocardiogram; EMG, electromyography; ENMG, electroneuromyography;
ICI, immune checkpoint inhibitor; irDP, immune-related demyelinating
polyradiculoneuropathy; irMG, immune-related myasthenia gravis; irMyositis,
immune-related myositis; pns-irAEs, peripheral nervous system immune-
related adverse events.
Overlapping syndromes

Abbreviations: AChR, acetylcholine receptor; CK, creatine

electrocardiogram; EMG, electromyography; ENMG, electroneuromyography;
ICI, immune checkpoint inhibitor; irDP, immune-related demyelinating
polyradiculoneuropathy; irMG, immune-related myasthenia gravis; irMyositis,
immune-related myositis; pns-irAEs, peripheral nervous system immune-
related adverse events.
PHYSIOPATHOLOGICAL MECHANISMS

ICI memiliki peran penting dalam menurunkan regulasi respon imun dan memodulasi intensitasnya

Mekanisme potensial; mimikri molekular antara jaringan normal yang terkena dan tumor  reaktivitas silang antara
neo-antigen tumor dan antigen jaringan normal  perkembangan IrAE akibat imunoterapi

Pengikatan langsung ICI ke target yang diekspresikan dalam jaringan normal (Antibody- dependent toxicity dan
complement-mediated inflammation)

mekanisme imun tipe IV (tergantung sel T) dan tipe II (tergantung IgG)

Peradangan subklinis yang sudah ada sebelumnya (dipicu oleh tumor atau host), gangguan lingkungan, atau pra -antibodi
immune checkpoint blockade juga telah dihipotesiskan

Blokade CTLA-4 meningkatkan ketersediaan ligan untuk CD28 yang memungkinkan aktivasi sel T yang berpotensi self-
reactive.

Peran agen infeksius telah diusulkan, menunjukkan kesamaan dengan immune reconstitution syndrome pada human
immunodeficiency virus (HIV) dan respon imun yang diinduksi pathogen

Pra-disposisi genetik juga ditimbulkan, terutama oleh uji fenotipe HLA.

PHYSIOPATHOLOGICAL MECHANISMS

Biopsi pasien IrAE

- peran sel T CD8+ tidak dapat
disangkal seperti yang
ditunjukkan oleh biopsi otot
- peran CD20+ di beberapa
jaringan (misalnya, hipofisis) dan
dalam kasus tertentu dari irAEs
neuromuscular
- Kehadiran makrofag dan
peningkatan regulasi ekspresi
PD-1 menunjukkan implikasi
terapeutik potensial dari molekul
yang menghambat sel T
teraktivasi.
MANAGEMENT OF PERIPHERAL NERVOUS SYSTEM IMMUNE-
RELATED ADVERSE EVENTS - Diagnostic approach

● Diagnosis PNS-irAE harus dicapai dalam waktu sesingkat mungkin untuk tidak menunda pemberian pengobatan imunomodulator
● Gejala neurologis akut pada pasien yang menerima ICI, irAE-N harus segera dicurigai, penyebab alternatif (metabolik, endokrin, infeksi,
dan toksik) harus di evaluasi
● Perkembangan tumor dan invasi perineural harus diperhitungkan, serta efek samping dari perawatan anti-tumor sebelumnya
● Overlap gejala klinis PNS terjadi pada 16% sampai 25% kasus
● Pemeriksaan CK dan troponin bila overlap miokarditis di curigai
● Pemeriksaan autoantibodi sesuai klinis :
○ IrMG: anti-AChR, anti-MuSK, anti-Ca++ channel dan antibodi striatasional
○ Autoimunitas sistemik (ANA, dsDNA, anti-SNA, dan ANCA)
○ Neuropati perifer: Antibodi anti-gangliosida
○ irMyositis: antibodi terkait myositis
● IrNeuromuscular: NCS (Nerve conduction studies) dan ENMG (lectro-neuromyography) distal dan proksimal 4 extremitas
● Peripheral neuropathy; Lumbal pungsi: Analisis CSF menyingkirkan neoplastik dan infectious meningoradikulitis
● Presentasi atipikal/ untuk menyingkirkan Kontraindikasi Lubal pungsiCT dan/atau MRI otak dengan injeksi kontras dan/atau tulang
belakang
● Eksplorasi tambahan mungkin diperlukan, biopsi otot/saraf (miositis/neuropati) dan tes prostigmin/edrofonium (MG).
MANAGEMENT OF PERIPHERAL NERVOUS SYSTEM IMMUNE-
RELATED ADVERSE EVENTS-Therapeutic approach

● Tx PNS-IrAE; Rumit
○ koeksistensi dari respons imun yang tidak memadai terhadap kanker
○ respons imun berlebihan terhadap PNS
● Kriteria Common terminology criteria for adverse events (CTCAEs)
○ Standarisasi terapi PNS-irAE berdasarkan grading toksisitas
● Konsensus:
○ Toksisitas grade 1-2; sementara withhold pengobatan ICI sampai perbaikan klinis memadai,
○ Toksisitas grade 3-4 penghentian permanen tx ICI
● Terapi kortikosteroid dosis tinggi (prednison oral 1 mg/kg/hari atau dosis setara intravena)  dimulai sesegera mungkin 
mempersingkat durasi gejala - mencegah gejala sisa jangka panjang.  Tapp off bertahap lalu dihentikan
● Half-life anti-CTLA-4 dan anti-PD-1 antibodies (3-4 minggu)  tx steroid selama 2 hingga 3 bulan
● Jika PNS-irAE gagal respons dalam 1 minggu tx steroid dosis tinggipenekanan imun harus ditingkatkan tanpa penundaan.
● Refrakter steroid:
○ Lini 2 Imunoglobulin intravena dan pertukaran plasma
○ Lini 3 tocilizumab, infliximab, rituximab, mycophenolate, methotrexate , dan siklofosfamid
○ Kasus jarang: Proteasome inhibitor (bortezomib), inhibitor kalsineurin (tacrolimus, cyclosporine), IL-17 blocker, dan antibodi
monoklonal penipis sel T (anti-thymocyte globulin)
RE-CHALLENGING AND IMMUNE CHECKPOINT
INHIBITORS 

- IrAE berat dari ICI  mungkin memiliki efek tx onkologis yang lebih baik
- Pemberian ulang ICI setelah IrAE sedang - berat (CTCAE grade 2-4) masih menjadi perdebatan  namun
dilakukan dalam praktik
- Study akhir-akhir ini: 80 pasien yang menghentikan ICI kombinasi karena IrAE diberikan kembali tx anti-
PD-1 (setelah di tx dengan steroid)
- 14 pasien (18%) mengalami irAEs berulang
- (8 pasien dgn grade 3-4) rata-rata 14 hari setelah ICIs dilanjutkan.
- 17 pasien (21%) IrAE signifikan baru
- 6 pasien dgn grade 3-4
- Keparahan klinis awal, durasi tap off steroid, dan penggunaan imunosupresan tambahan tidak
memprediksi irAEs berulang pada pemberian ICI ulang
- Anehnya, pasien yang tetap menggunakan terapi steroid pada saat dimulainya kembali anti-PD-1
memiliki tingkat toksisitas lebih tinggi (55% vs 31%, P = 0,03)
- Studi lainnya 52 pasien dengan irAE-ipilimumab sebelumnya re-challenge dengan agen antiPD-
- 2 pasien yang mengalami kekambuhan ipilimumab-irAEs yang sama 1 dapat diterapkan dengan profil
- 14 pasien mengembangkan irAEs grade 3-4 baru, penulis menyimpulkan bahwax keamanan yang relatif baik
PREVIOUS AUTOIMMUNE DISORDERS AND IMMUNE
CHECKPOINT INHIBITORS 

Penggunaan ICI pada pasien dengan riwayat penyakit autoimun (AID)

- seri retrospektif akhir-akhir ini 56 pasien dengan AID yang sudah ada sebelumnya (AID aktif
pada 18% pasien)  menjalani tx agen anti-PD-1 /anti-PD-L1 untuk NSCLC
- 13 pasien (23%) AID flare (risiko meningkat hingga 50% jika AID aktif)
- 13% grade 3
- 0% grade 4
- 21 pasien (38%) mengalami irAEs (grade 3-4: 26%)
- Tx Kortikosteroid pada 4 pasien eksaserbasi, 8 pasien dengan IrAE
- 3 pasien dengan AID neurologis (irMG: 1, multiple sclerosis: 2)  tidak ada yg
kambuh Flare AID pada umumnya
- 2 pasien mengalami irAE baru (pneumonitis) toksisitas tingkat rendahtanpa
- Identifikasi pasien dengan AIDS sebelum memulai pengobatan akan memungkinkan perlu menghentikan tx ICIs
tindak lanjut khusus selama pengobatan ICI.
CONCLUSION AND RECOMMENDATIONS 

● PNS-IrAE jarang terjadi tetapi seringkali berat~mengancam nyawa

● Klinisi harus waspada terhadap komplikasi potensial ini karena diagnosis
yang cepat sangat penting untuk mengurangi mortalitas dan risiko sekuele
permanen.
● Outcome yg baik;
○ Kolaborasi multidisiplin
○ Penghentian dini ICI
○ Pengobatan dengan kortikosteroid/ imunosupresif
○ inisiasi perawatan suportif
The Journal
 Introduction
Pengobatan keganasan lanjut (kanker metastatik, terutama melanoma) dengan immune
checkpoint inhibitors (ICI)  berisiko menimbulkan immune-related neurological
events yang sebagian besar mempengaruhi sistem neuromuskular

Double Immunotherapeutic Twist

ICI; melepaskan sel T untuk

Double vulnerability
- Neurotoxicity agen kemoterapi
- Potensi paraneoplastik akibat
kanker
membunuh sel tumor
Sel T juga menyerang jaringan
sehat
sel T menjadi terlepas dan
tanpa hambatan
Imunoterapi konvensional
diperlukan lagi untuk
Memicu penyakit neurologis
membalikkan auto-imunitas
autoimun (IrAE-Ns)
yang dipicu sel T
Toleransi imun, gangguan keseimbangan imun oleh ICI dan imunopatogenesis
dari autoimunitas yang dipicu ICI
Toleransi imun, gangguan keseimbangan imun oleh ICI dan imunopatogenesis
dari autoimunitas yang dipicu ICI
Commonly used ICI

ICI saat ini disetujui FDA untuk keganasan tingkat

lanjut
- Terutama melanoma metastatic
- Non-small cell lung cancer (NSCLC)
- Limfoma Hodgkin (HL).

Daftar lengkap ICPI 1

(Yervoy), the first ICI approved

for metastatic melanoma.

Pembrolizumab (Keytruda) dan

Nivolumab (Opdivo), dengan
tingkat respons 26-31% di
antara pasien dengan
melanoma metastatik yang
refrakter terhadap ipilimumab

1. Postow, M., Sidlow, R., & Hellmann, M. (2018). Immune-Related Adverse

Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. New England Journal Of
Medicine, 378(2), 158-168. doi: 10.1056/nejmra1703481
Komplikasi imunitas umum dari ICI
Komplikasi Neurologis ICI

- Bervariasi dalam tingkat keparahan

Peningkatan aktivasi sel T  mempengaruhi hampir - Terjadi pada setiap titik selama
setiap organ pemberian ICI
- 60-80% terjadi lebih awal, dalam 4
bulan pertama inisiasi terapi ICI

IrAE-N 2% - 4%
- Kejadian ringan (derajat 1-2) terjadi pada 6-12% (gejala neurologis nonspesifik; sakit kepala, pusing, parestesia, atau
neuropati sensorik serat kecil tidak memengaruhi kelanjutan ICI secara keseluruhan.
- Kejadian yang lebih serius (tingkat 3-4)
- 0,4% hingga 0,2% (nivolumab dan pembrolizumab)
- 0,3-0,8% ipilimumab
- 2,4-14% kombinasi PD-1 dan CTLA-4 inhibitor (ipilimumab dengan nivolumab)
- 347 pasien diobati dengan pembrolizumab/nivolumab
- (2,9%; 7 dengan pembrolizumab dan 3 dengan nivolumab) mengalami irAE-N neuromuskular setelah median 5,5
(kisaran: 1-20) siklus pengobatan.
- ICI juga memicu penyakit autoimun yang sudah ada , (risiko 27-42%) eksaserbasi ringan-sedang
- Ipilimumab lebih sering dikaitkan dengan kejadian neurologis, penghambat PD-1 memberikan risiko yang lebih besar dari
waktu ke waktu (pemberiannya berkepanjangan)
Inflammatory myopathies

SubType:
NAM  miopati autoimun yang paling umum
- Dermatomiositis
- Dipicu terutama oleh pembrolizumab, ipilimumab dan nivolumab
- Polimiositis,
NAM dapat muncul bersamaan dengan MG/ MG like symptoms
- Necrotizing autoimmune
myositis (NAM)

654 pasien menerima ICI (pembrolizumab = 389; nivolumab = 264; keduanya = 1)

- 5 pada pembrolizumab  miopati terbukti dengan biopsi (2 NAM, 1 dermatomiositis, dan 2 myopati nonspesifik)
Myasthenia gravis

Dalam satu penelitian, IrAE MG 0,12%,

12 pasien/9869 (nivolumab)

- Sejumlah pasien mengembangkan MG okular 7-11 minggu setelah inisiasi ICI (paling sering menggunakan
pembrolizumab dan nivolumab)
- Pasien lain mengembangkan MG umum (termasuk krisis miastenia)

- ICI dapat memperburuk MG yang sudah ada

- MG dapat berkembang pesat pada semua tahap terapi ICI, bahkan setelah selesai
- Umumnya merespon dengan baik dengan kortikosteroid, IVIg/plasmapheresis
Vasculitis

Vaskulitis terjadi pada;

- organ tunggal (retina dan uterus),
- giant cell arte-ritis
- polymyalgia rheumatica (2 pasien dengan ipilimumab)

Aseptic meningitis

- Biasanya 1-7 minggu setelah dosis pertama ICI

- Sekitar 0,1-0,2% pasien.
- Cairan serebrospinal (CSF) menunjukkan limfositosis
- Magnetic resonance imaging (MRI) dapat menunjukkan meningeal enhancement
- Kebanyakan pasien merespon steroid
Neuropathies

< 1% bervariasi dalam tingkat keparahan

CIDP: Mimikri molekuler
- Tipe sensorik serat kecil (seperti pada kemoterapi-tidak mempengaruhi
- Antigen melanosit, (GM2, GM3, GD2,
kelanjutan ICI)
dan GD3) ditemukan pada gangliosida
- GBS (0,1-0,2%)
selubung mielin dan melanoma
- Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP)
- Polyradiculoneuropathies
- Meningoradiculoneuritis
- Mononeuropati kranial (N II,VI, VII)

Autoimmune Encephalitis

- 0,1-0,2% pasien (beberapa hari - beberapa minggu setelah inisiasi ICI)

- Terutama dengan kombinasi ipilimumab dan nivolumab
- Sejumlah pasien memiliki antibodi reseptor NMDA (NMDAR) seperti pada ensefalopati autoimun lainnya
- NMDAR di ekspresikan baik pada melanoma dan SSP  molecular mimikri  gangguan toleransi imun yang diinduksi ICI
memicu antibodi terhadap NMDAR
- Berespon baik dengan steroid dosis tinggi atau imunoterapi standar
Multiple Sclerosis

- Eksaserbasi MS/ kejadian de novo penyakit demielinasi SSP (neuritis optik, mielitis transversa dan lesi demielinasi tumefaktif akut)
 dapat terjadi dalam beberapa minggu/ bulan setelah pengobatan dengan ipilimumab, pembrolizumab/ nivolumab
- Transisi dari sindrom terisolasi secara radiologis menjadi definite MS secara klinis setelah inisiasi ipilimumab

Hypophysitis

- 5-10% pasien, 6-12 minggu setelah inisiasi ICI

- Menunjukkan toksisitas terkait imun
- Nyeri kepala, kelelahan, pusing dan beberapa kekurangan hormon hipofisis anterior (kebanyakan adrenokortikotropik dan
thyroid-stimulating hormone)
- Kadar hormon hipofisis serum rendah
- MRI otak dapat menunjukkan enhancement dan pembengkakan kelenjar hipofisis
- Hipofisitis berespon dengan steroid dosis tinggi bersama dengan suplementasi hormonal
Terapi

• Tergantung pada jenis, tingkat keparahan IrAE-N, risiko relative, manfaat pengobatan,
komorbiditas terkait/ kontraindikasi potensial
• Tidak ada rejimen terapi yang optimal/ standar dan pengobatan masih bersifat empiris
• Kortikosteroid intravena, IVIg dan plasmapheresis adalah terapi lini pertama, diikuti oleh
imunosupresan (mikofenolat, rituximab, metotreksat, dan siklofosfamid)
• Kasus refrakter proteasome inhibitor (bortezomib), tacrolimus atau IL-17 blocker
• Untuk IrAE yang dapat diobati, kebanyakan ahli merekomendasikan ICI tetap di lanjutkan
• Dalam kasus yang parah, terapi ICI dihentikan sampai IrAE dikendalikan dengan imunoterapi
• Terapi ICI tetap atas kebijaksanaan dokter, mempertimbangkan harapan hidup dan tingkat
keparahan kanker
• IrAE terkait dengan peningkatan tingkat respons objektif tumor (ORR)-(signifikansi belum jelas)
• Pada pasien dengan IrAE, ORR 50-70%
• Pada pasien tanpa IrAE, ORR 20-30%
• Imunoterapi yang digunakan untuk mengatasi IrEA-N tampaknya tidak melemahkan efektivitas ICI
Unresolved issues

• Penyakit autoimun yang sudah ada sebelumnya dan pengobatan ICI

• Komponen paraneoplastik sebagai substrat yang berkontribusi.
• Kerentanan terhadap penyakit autoimun yang diinduksi ICI
• Imunoterapi konvensional dalam hubungannya dengan ICI
• Memulai kembali terapi ICI setelah major  immune  event
THANK YOU