IMUNOLOGI

HEMATOLOGI
Prof Dr Eddy Mart Salim, SpPD, KAI
1 Safar 1442 H/ 19 sep 2020
FK UMP
PENDAHULUAN
 Adalah studi antigen golongan darah
dan antibodi serta interaksinya pada
orang sehat dan sakit.
Semua sel darah dibentuk dalam
sumsum tulang.
n Proses pembentukan (hematopoiesis)
dapat dibagi menjadi 3 bagian yaitu:
sel induk yang pleuripoten, sel
progenitor dan sel matang
n Sel induk hematopoietik (SIH) adalah
pleuripoten, berarti dapat berkembang
menjadi semua jenis sel darah dan
mengekspresikan molekul protein CD34.
n Selama perkembangan embrionik, SIH
ditemukan di hati & sutul & berkembang
atas pengaruh CSF menjadi sel yang
khusus
I. SEL PROGENITOR
n Ada dua jenis sel progenitor yang dapat
berkembang dan berdiferensiasi menjadi sel
progenitor umum limfoid dan mieloid.
n Prekursor sel T (timosit) dipengaruhi IL7 yang
dilepas sel stroma nonlimfoid sutul berupa
makrofag & adiposit selanjutnya berkembang
dalam timus dari prekursor timosit yang juga
berasal dari sutul.
n Perkembangan sel B terjadi dlm sutul.
n Jalur perkembangan sel NK belum diketahui.
A. Sel progenitor mieloid
n Sel darah utama seperti granulosit &
monosit/makrofag berasal dari progenitor
mieloid yang sama dari eritrosit dan
trombosit.
n Berbagai diferensiasi terjadi atas pengaruh
berbagai faktor pertumbuhan
B. Sel progenitor limfoid
n Sel yang berkembang menjadi sel B dan
sel T.
n Sel B: memproduksi ab,mengekspresikan
Ig sbg reseptor Ag spesifik bersama MHC-II
& koreseptor CD 19.
n Sel T berukuran kecil, nukleus besar &
sitoplasma sedikit. Bila dirangsang Ag
 menjadi sel limfoblas dengan sitoplasma
dan organel yang lebih banyak
n Sel T berkembang menjadi 2 subset sel:
– CD4+ Th yang berkembang menjadi
sel Th1 & Th2
– CD8+ CTL/Tc.
n Sel T juga mengekspresikan reseptor T
spesifik yang berperan dalam proteksi thd
infeksi virus & intraselular lain.
n Sel NK adalah limfosit yang berasal dari
sel induk yang berbeda. Merupakan
bagian dari sistem imun nonspesifik,
infeksi virus, dan tumor.
II. SEL-SEL DARAH
n Darah mengandung banyak komponen2
penting sistem imun, sel-sel hematopoietik,
protein dan cairan yang bersirkulasi ke
seluruh tubuh
n Sel hematopoietik dibagi atas mieloid, limfoid
dan eritroid (berdasarkan perkembangan dan
fungsi spesifik sebagai sel efektor)
n Komponen nonselular darah adalah protein
yg juga berfungsi dlm sistem imun ADCC.
A. Neutrofil
n Disebut neutrofil PMN karena mempunyai nukleus
dengan 2-5 lobus.
n Peranan utamanya sbg pertahanan awal imunitas
nonspesifik thd infeksi bakteri.
n Mempunyai aktivitas fagositik dan sitotoksik,
bermigrasi ke tempat inflamasi dan infeksi atas
pengaruh faktor kemotaktik
n Mengandung granul primer yg berisi enzim
mieloperoksidase, elastase dan granul sekunder
yang mengandung lisin, kolagenase dan lainnya.
B. Sel mast dan eosinofil
n Sel mast mengandung granul heparin dan
histamin dan mengekspresikan reseptor
spesifik pada permukaannya (Fcα-R).
n Eosinofil: nukleus dengan 2-3 lobus,
mengandung granul spesifik yang berisikan
heparin, peroksidase dan enzim hidrolitik
n Eosinofil mempunyai kapasitas fagositik
dan sitotoksik, mengekspresikan FcƐ -R &
berperan dalam infeksi tertentu tu cacing.
C. Monosit dan makrofag
n Monosit merupakan sel darah terbesar,
memiliki granul & inti berbentuk lobular,
aktivitas bakterisidal & berperan dlm ADCC.
n Monosit bermigrasi ke jaringan menjadi
makrofag jaringan (makrofag residen)
misalnya set Kupffer di hati.
n Monosit dan makrofag mengekspresikan
pertanda protein CD 14.
n Makrofag mempunyai kemampuannya
memproses dan mempresentasikan antigen.
D. Sel dendritik
n Sel dg bentuk tidak teratur & banyak
cabang2 proyeksi membran.
n Sel dendritik yang matang tidak fagositik,
ttp mengekspresikan molekul MHC-II dan
merupakan APC profesional.
n Di kulit disebut sel Langerhans epidermal.
Berperan dalam presentasi antigen ke sel
T dan aktivasi limfosit.
E. Eritrosit
n Eritrosit memiliki reseptor komplemen
yang dapat mengikat kompleks imun.
n Mengangkut kompleks imun ke hati untuk
dilepas ke sel Kupffer yang memakannya.
n Berperan penting dalam eliminasi
kompleks imun dari sirkulasi terutama
pada infeksi yang persisten dan pada
beberapa penyakit autoimun
F. Trombosit
n Perannya dlm hemostasis melalui pembentukan
agregasi pada dinding vaskular yang rusak dan
dalam inflamasi.
n Jumlah trombosit menurun bila ada perdarahan.
n Agregat yang berisikan trombosit dan leukosit
ditemukan dalam berbagai keadaan seperti
syok, gangguan pernapasan pada orang
dewasa, endokarditis bakterial dan penyakit
autoimun.
Peranan trombosit:
a. Hemostasis
n Trombosit terpajan dengan matriks
ekstraselular akibat kerusakan sel endotel,
trombin dari kaskade koagulasi, ADP dan
TXA2 yang dilepas trombosit lain  Agregasi
trombosit (berinteraksi dg permukaan
prokoagulan dari sel endotel dan monosit dan
penglepasan faktor jaringan yang rusak)
terbentuk jaringan polimerisasi fibrin dan
gumpalan trombosit yang diperlukan untuk
menutup vaskular yang rusak.
b. Modulasi respons inflamasi
n Agregasi trombosit akan memudahkan
pajanan sel endotel, otot polos vaskular
dan leukosit dengan produk trombosit yang
bersifat proinflamasi (metabolit asam
arakidonat, protease, ADP dan faktor
pertumbuhan).
n Glikoprotein 1b bersama faktor vWf (dulu
von Willebrand factor) adalah molekul
adhesi yang diperlukan untuk ikatan
dengan sel endotel.
n Trombosit mengikat monosit melalui
interaksi antara trombospondin (pada
permukaan trombosit) dan reseptor
trombospondin pada permukaan monosit.
n Trombosit juga memodulasi respons
neutrofil melalui adhesi, agregasi dan
kemotaksis  mengerahkan neutrofil ke
tempat inflamasi.
n Produk trombosit juga meningkatkan
respons toksik neutrofil.
n Efek serupa juga tjd terhadap monosit dan
eosinofil
c. Aktivasi trombosit oleh PAF dan parasit
n Trombosit diaktifkan oleh PAF berupa mediator
yang dilepas sel mast dan sel endotel.
n PAF dapat menimbulkan vasodilatasi,
kebocoran vaskular dan bronkokonstriksi.
n Parasit yang dilapisi IgG dan atau IgE diduga
dpt mengaktifkan trombosit melalui reseptor
Fcγ di permukaan sel mediator dilepas
mengaktifkan komplemen & melepas kemokin
 menarik leukosit ke tempat kerusakan
jaringan oleh trauma /infeksi parasit.
d. Sel efektor sitotoksik
n Trombosit berfungsi sebagai sel efektor
terhadap manifestasi parasit seperti
skistosoma & filaria, mekanisme kerjanya
belum diketahui.

e. Penyembuhan jaringan
n PDGF-β merupakan perangsang poten untuk
migrasi, proliferasi fibroblas dan otot polos
serta berperan pada penyembuhan luka,
reaksi fibrotik dan pembentukan jaringan
ikat.
f. Mediator yang dilepas trombosit
n Trombosit melepas faktor kemotaktik: PF4,
PDGF, PAF, RANTES, TGF-β, IL-6, IL-8
dan produk lipoksigenase 12-HETE dan
LT4B.
n Histamin, serotonin & protein kationik
menginduksi vasodilatasi, sedang
serotonin, PAF dan tromboksan
menimbulkan bronkokontsriksi.
n Trombosit yang dirangsang  produksi
ROI (hidroperoksid dan superoksid) 
menjadi sitotoksik untuk bakteri & parasit.
n Pada kerusakan endotel  trombosit
melekat & menggumpal  melepas
serotonin  meningkatkan
permeabilitas vaskular & mengaktifkan
komplemen yang melepas faktor
kemotaktik.
III. PENYAKIT-PENYAKIT IMUN DARAH

A. Anemia Hemolitik Autoimun

n Dibagi 2:
– AHA dengan antibodi panas (tersering),
– AHA antibodi dingin (Hemoglobinuria Dingin
Paroksismal = HDP)
n Gambaran klinis AHA klasik: lemas, ikterik &
splenomegali, adanya kompleks antibodi terhadap
antigen eritrosit  kompleks dibawa ke limpa, hati
& paru  dikenal dan diikat Fcγ-R pada monosit 
kompleks dimusnahkan makrofag.
n Komplemen berperan dalam lisis eritrosit
& trombosit yang dilapisi autoantibodi
(peran opsonin) sehingga dimusnahkan
makrofag.
1. AHA antibodi panas

n Antibodi panas reaktif optimal pada suhu 37°C

n Terutama terdiri atas IgG yang kurang mengikat
komplemen. Ig tersebut ditemukan pada
permukaan sel darah merah dengan tes Coombs.
n Antibodi panas menyerang terutama determinan
Rh.
n Sel dapat dilapisi IgG saja, IgG + komplemen atau
komplemen saja.
n Fagositosis sel darah merah yang dilapisi
antibodi/opsonisasi terjadi terutama di limpa.
2. AHA antibodi dingin
n Hemolisis biasanya terjadi akibat pajanan
ekstremitas dengan dingin.
n Antibodi dingin hanya diikat oleh sel darah
merah pada suhu di bawah 37°C dan dilepas
bila suhu naik di atas 37°C  Ig berupa IgM,
mengikat komplemen  mengaglutinasikan
eritrosit langsung tanpa memerlukan
antiglobulin (Coombs).
n Aglutinin dingin ini spesifik untuk antigen I
pada glikoforin (bahan utama permukaan
eritrosit)
n Pada AHA yang dicetuskan obat, penisilin
(hapten) diikat oleh protein pembawa
pada permukaan sel darah merah 
memacu produksi antibodi  bereaksi
dengan obat pada permukaan sel 
menimbulkan lisis atau fagositosis.
B. Hemoglobinuria dingin paroksimal
n Adalah sindrom yang berhubungan dengan
antibodi Donath Landsteiner, antibodi
dingin berupa IgG terhadap antigen P pada
permukaan sel darah merah. Antibodi
bersifat bifasik, mensentitasi sel pada
keadaan dingin (<15°C) &
menghancurkannya bila suhu meningkat
(37°C).
n Gejala: panas, sakit di ekstremitas,
ikterik & hemoglobinuria setelah terpajan
dgn dingin.
n Destruksi disebabkan:
– Aktivasi komplemen,
– Opsonisasi oleh antibodi dan
komplemen yang akhirnya dihancurkan
makrofag yang memiliki reseptor Fc &
C3
C. Reaksi transfusi
n Sistem ABO:
– Darah gol.A mengandung anti B berupa IgM
yang dapat mengaglutinasikan eritrosit gol B
– Darah gol B mengandung anti A berupa IgM
yang mengaglutinasikan eritrosit gol A
– Darah gol AB tidak mengandung antibodi
terhadap aloantigen tersebut
– Darah gol O mengandung antibodi (IgM dan
IgG) yang dapat mengaglutinasikan eritrosit
gol A dan B.
– golongan darah AB tidak mengandung
antibodi terhadap aloantigen tersebut,
dan
– golongan darah O mengandung
antibodi (IgM dan IgG) yang dapat
mengaglutinasikan eritrosit golongan A
dan B.
n Antibodi disebut isohemaglutinin,
merupakan hasil aktivasi sel B oleh flora
alamiah saluran cerna dan napas. Bakteri
tersebut mengekspresikan antigen
oligosakarida yang mirip dengan antigen
AB sel darah merah (Tabel 66).
n Pada ketidakcocokan transfusi darah
golongan ABO. IgM sangat efisien dalam
mengaktifkan komplemen dan aktivasi C5,
6, 7, 8, 9 dan atau menghancurkan eritrosit
intravaskular (Reaksi sitotoksik)
n Ada 3 jenis reaksi transfusi yaitu:
– Reaksi hemolitik yang paling berat,
– Reaksi panas, dan
– Reaksi alergi seperti urtikaria, syok dan
asma. Kerusakan ginjal dapat pula
terjadi akibat membran eritrosit yang
ditimbun & efek toksik dari kompleks
haem yang dilepas
D. Reaksi obat yang merusak sel darah
n Obat dapat berfungsi sebagai hapten dan diikat
pada permukaan eritrosit yang menimbulkan
produksi antibodi dan kerusakan sitotoksik.
n Sedormid (sedatif) dapat mengikat trombosit dan
antibodi yang dibentuk terhadapnya akan
menghancurkan trombosit (trombositopenia) dan
menimbulkan purpura.
n Kloramfenikol dapat mengikat sel darah putih
n fenasetin, klorpromazin (tranquilizer)
mengikat eritrosit. Akibatnya ialah
agranulositosis dan anemia hemolitik.
n Kerusakan sel terjadi oleh karena sitolisis
melalui komplemen atau fagositosis
melalui reseptor untuk Fc atau C3b.
n Anemia hemolitik dapat pula ditimbulkan
oleh obat seperti penisilin, kina dan
sulfonamid.
E. Neutropenia

n Neutropenia imun dapat idiopatik atau

sekunder akibat LES atau penyakit
kompleks imun lain.
n Seperti halnya dengan anemia hemolitik
dan trombositopenia, neutropenia dapat
ditimbulkan oleh autoantibodi, aloantibodi
yang dipacu obat seperti aminopirin.
F. Penyakit gangguan pembentukan
darah autoimun
1. Sindrom kegagalan hematopoietik/

anemia aplastik
n Sel2 darah berasal dari sel asal, berproliferasi dan
berdiferensiasi. CSF dapat merangsang, sedang
TNF-β, iFN-α, IFN-y menekan hematopoiesis.
n Kegagalan sumsum tulang dapat disebabkan oleh
kerusakan /supresi sel asal dan sel progenitor.
terbanyak akibat pajanan obat sitotoksik
(kemoterapi kanker)  apoptosis dari sel
progenitor hernatopoietik yang berproliferasi.
n Bahan toksik industri atau penyinaran
& autoimun berperan dalam
patogenesis kegagalan hernatopoietik
didapat.
2. Anemia aplastik didapat (AAD)
n Ditemukan pada 1,5-7 kasus per 1 juta
populasi per tahun.
n AAD idiopatik dapat ditemukan pada usia
dini sampai usia lanjut.
n Ada hubungan antara hepatitis akut dan
beberapa kasus AAD. Beberapa jenis
obat menunjukkan hubungan dengan
AAD misalnya kloramfenikol. Ekspesi
IFN-y & TNF-a oleh sel mononuklear
sumsum tulang meningkat. Dalam
biakan, IFN-y dan TNF-a menurunkan
hematopoiesis.
3. Sindrom mielodisplastik
n Merupakan anemia hipoproliferatif refrakter
dengan sumsum tulang , dapat disertai
beberapa kelainan morfologi (displasia) sel
hematopoietik seperti kelainan kariotipik,
sitopenia, diseritropoiesis, kelainan
megakariosit, displasia granulosit & sitoplama
hipogranular.
n Autoimun diduga berperan dalam patogenesis
beberapa SMD. Mekanismenya belum
diketahui.
4. Hemoglobinuria nokturnal paroksismal
(HNP)
n adalah penyakit klon sel hematopoietik
yang ditandai dengan hemolisis episodik
dan trombosis vaskular.
n HNP ditandai oleh defisiensi ekspresi
beberapa molekul membran. Sel darah
merah pada HNP sangat rentan terhadap
efek sitolisis komplemen.
5. Aplasia sel darah didapat murni
(ASDDM)
n Merupakan penyakit supresi produksi sel
darah merah yang berat yang menimbulkan
anemia, tanpa disertai neutropenia dan
trombositopenia.
n Dikarenakan adanya virus di sumsum
tulang. Juga ditemukan bentuk noninfeksi
yg diduga autoimun.
n ASDDM sekunder dapat berhubungan
dengan timoma, neoplasma
hematopoietik (limfoma dan CLL dan
neoplasma nonhematologik, reaksi
idiosinkrasi terhadap obat, infeksi,
kehamilan & sering disertai LGL.
6. Trombositopenia idiopatik
n Dapat akut atau kronis, ditimbulkan oleh
antibodi yang merusak trombosit.
n Pada anak penyakit tersebut sering
didahului infeksi virus.
n Gambaran klinis patologik: perdarahan di
gusi dan saluran gastrointestinal dan
kencing. Jumlah trombosit sangat menurun
& splenektomi dapat menguntungkan.
n Trombositopenia imun dapat berupa
primer idiopatik atau sekunder dengan
perjalanan akut atau kronis.
n Jenis sekunder lebih sering bersifat
kronis dan dapat terjadi pada LES dan
penyakit limfoproliferatif termasuk LNH &
CLL.
n Mekanisme trombositopenia yang
ditimbulkan obat adalah sama dengan
yang terjadi pada anemia oleh obat. Obat
yang sering menimbulkan kelainan
tersebut adalah kinin, kuinidin & sedormid.
n Obat lain pencetus ITP adalah
sulfonamide, antihistamin, quinidin dan
quinin. Kompleks obat-antibodi diabsorpsi
trombosit yang kemudian mengaktifkan
komplemen.
n Pada pemeriksaan imunologik ditemukan
antibodi IgG spesifik terhadap trombosit.
Trombosit yang dilapisi antibodi akan
dihancurkan terutama oleh makrofag di
limpa dan hati
7. Sindrom kegagalan sumsum
kongenital
n Anemia Fanconi ditandai oleh kegagalan
hematopoietik jalur multipel yang
berhubungan dengan anomali anatomik
(tidak ada tulang lengan atau jari) dan
kelainan kromosom.
8. Penyakit lain-lain
i. Penyakit gangguan proliferasi LGL
n Disebut juga leukemia LGL yang diduga
berhubungan dengan satu atau lebih penyakit
autoimun.
n Infeksi virus yang tidak dikenal diduga berperan
dalam patogenesis penyakit.
n LGL mengekspresikan protein sitotoksik,
perorin dan ligand Fas, yang merupakan ciri
khas aktivasi sel T sitotoksik.
ii. Neutropenia siklik
n Neutropenia siklik (NS) ditandai dengan
penurunan neutrofil dalam sirkulasi
periodik yang disertai dengan
peningkatan risiko invasi bakteri.
n Bentuk didapat pada orang dewasa
berhubungan dengan sindom proliferatif
LGL.
iii. Trombositopenia amegakariositik
n Trombositopenia amegakariositik (TA)
merupakan sindrom kegagalan sumsum
tulang yang melibatkan hilangnya
megakariosit dan terjadinya
trombositopenia perifer.
n TA dapat merupakan limfoma nonHodgkin.

n Tidak jelas peran infeksi. Defisiensi nutrisi

terutama vit.B 12 diduga berhubungan
dengan TA.
G. Penyakit koagulasi imun
n Trombosis berhubungan dengan faktor lokal
yang menimbulkan stasis aliran darah atau
kerusakan pembuluh darah.
n Faktor resiko: duduk terlalu lama dalam satu
posisi (trombosis di vena femoralis), bedah
panggul, penyakit sistemik, kanker: (stimulator
prokoagulasi kanker dapat merangsang
koagulasi, kelainan kualitatif trombosit (Penyakit
mieloproliferatif seperti polisitemia vera,
trombositosis esensial & hemoglobinuria
paroksismal nokturnal)
n Trombosis vena dapat terjadi pada tempat
yang tidak biasa seperti mesenterik, hepatik
atau splenalis.
n Trombosis arteri dapat juga terjadi dan dapat
bermanisfestasi sebagai penyumbatan
pembuluh darah (pitam otak, infark miokard)
atau tjd pada mikrovaskular dengan rasa
terbakar di tangan & kaki.
n APTT yang memanjang dapat
disebabkan oleh antibodi terhadap
sejumlah komponen sistem pembekuan.
Antibodi terhadap faktor VIII pada
hemofili merupakan faktor antikoagulan
tersering, tetapi antibodi dapat timbul
spontan (meskipun jarang) pada
penderita LES dengan penyakit
limfoproliferatif dan orang tua tanpa
penyakit dasar yang jelas
IV. TUMOR LIMFOSIT

n Keganasan yang mengenai sistem imun

dapat berasal dari sel limfosit tunggal atau
Sel plasma.
n Setiap sel yang ganas menunjukkan
reseptor identik dan mengekspresikan
imunoglobulin identik atau molekul
reseptor T.
n Sel2 yang identik disebut monoklonal.
n Populasi klon berasal dari sumsum tulang
atau kelenjar limfoid dan dapat masuk
dalam darah atau jaringan lain.
n Ciri setiap sel tumor ditentukan oleh
biologi sel asal. Common Acute
Lymphoblastic Leukemia (cALL) berasal
dari sel B yang membelah dengan cepat
dan sangat agresif. Penderita meninggal
tidak lama setelah diagnosis ditegakkan.
n Mieloma berasal dari sel plasma matang
yang berkembang perlahan, melepas
imunoglobulin monoklonal. Penderita
dapat hidup bcrtahun-tahun tanpa terapi.
A. Translokasi kromosom
n Selama rekombinasi gen reseptor imun,
kromosom yang dibelah mungkin tidak
dikembalikan dengan utuh.
n Pada sel B, pemisahan kromosom dapat
juga terjadi sewaktu pengalihan kelas Ig
dan hipermutasi somatik.
n Kadang segmen kromosom yang berbeda
disatukan dan dapat menimbulkan
kematian sel T. Meskipun jarang, beberapa
translokasi kromosom dapat menunjukkan
efek positif terhadap masa hidup sel dan
aktivasi onkogen nermanen.
n Pada limfoma, onkogen c-myc & Bcl-2
ditranslokasikan ke gen imunoglobulin
rantai berat di kromosom 8.
n C-myc yang diaktifkan akan merangsang
proliferasi limfosit.
n Pada limfosit normal, proliferasinya selalu
diimbangi dengan apoptosis.
n Protein Bcl-2 yang diaktifkan melindungi
apoptosis sehingga mempertahankan
proliferasi limfosit.
n Kromosom Philadelphia yang terlihat pada
beberapa kasus ALL merupakan translokasi
onkogen abl di kromosom 9 ke regio yang
disebut break point cluster region (Bcr) di
kromosom 22.
n Fusiprotein Bcr-Abl menunjukkan efek anti-
apoptosis.
n Translokasi onkogen lebih mudah terjadi
setelah pajanan dengan radiasi.
n Mieloma banyak ditemukan pada mereka
yang hidup pasca pajanan dengan bom
atom Hiroshima.
B. Virus
n Virus herpes dan virus retro menginfeksi sel
tanpa membunuhnya dan selanjutnya dapat
merangsang pertumbuhan sel terinfeksi
tersebut.
n EBV menimbulkan mononukleosis/glandular
fever, limfoma dan karsinoma nasofaring.
Limfoma yang dipacu EBV sering ditemukan
pada subyek imunokompromais dan di
daerah dengan malnutrisi.
n EBV memproduksi protein yang
merangsang pertumbuhan sel
terinfeksi tanpa kontrol dan
melindunginya terhadap apoptosis.
n Infeksi virus herpes lainnya seperti
Human Virus 8 (HV8) dapat
menimbulkan sarkoma Kaposi pada
subyek imunokompromais.
C. Keganasan sel T
n Keganasan sel T jarang terjadi dan bila
terjadi sering ditimbulkan HTLVI.
n Virus tersebut adalah virus retro yang
menyandi protein Tax yang mempunyai efek
sama seperti IL-2 (faktor pertumbuhan sel T).
n Virus tersebut jarang ditemukan di negara
maju.
n Kanker biasanya ditimbulkan oleh
sedikitnya dua kejadian yang mengenai
ekspresi gen
n Urutan kejadian biasanya diperlukan
dalam onkogenesis.
n Infeksi EBV, imunosupresi pasca
transplantasi dan translokasi gen dapat
menimbulkan proliferasi monoklonal sel
B.