FARMAKOTERAPI

EPILEPSI
 DEFINISI
Suatu serangan berulang secara
periodik dengan atau tanpa
kejang. Serangan tersebut
disebabkan oleh kelebihan
muatan neuron kortikal dan
ditandai dengan perubahan
aktivitas listrik seperti yang
diukur dengan elektro-
enselogram (EEG). Kejang
menyatakan keparahan
kontraksi otot polos yang
tidak terkendali.
 PATOFISIOLOGI
Suatu serangan yang dapat dilacak pada membran sel/ sel
di sekitarnya yang tidak stabil. Rangsangan yang
berlebihan menyebar secara lokal (serangan fokal) atau
secara lebih luas (serangan umum).

Terjadinya konduktasi kalium yang tidak normal, cacat

pada kanal kallsium sensitif voltase, atau defisiensi pada
membran ATPase yang berkaitan dengan transport ion
dapat menghasilkan ketidakstabilan membran neural dan
serangan kejang.
 6

Apa yang terjadi saat serangan epilepsi?

Terjadi eksitasi syaraf yang tidak diimbangi

dengan penghambatan
Waheed A, Pathak S, Mirza R; Epilepsy: A brief review; PharmaTutor; 2016; 4(9); 21-28
Kejang dapat terjadi karena aktivitas
kelistrikan pada korteks otak yang
tidak normal.

aktivitas berlebihan dari

neurotransmiter eksitatori seperti
glutamat maka akan mengakibatkan
kanal kalsium (Ca2+) atau natrium
(Na) terbuka dan masuknya ion Ca2+
atau Na+ ke neuron post sinaptik

mengakibatkan depolarisasi dan

menghasilkan sinyal eksitatori.
Tipe Epilepsi
FARMAKOLOGI

(Neal, 2012)
 7

Therapeutic targets...
Increased excitatory input:
Glutamate

Decreased Voltage-
inhibitory Hyper- gated ion
input: excitable channels in
favour of
GABA state excitation

Lourence L.Brunton, Brause A .Chabner, Bjorn K,Knollmann, The pharmacological basis of therapeutics:12th edition, Section II.
Neuropharmacology, Chapter 21. Pharmacotherapy of the Epilepsies
 22

Prinsip umum terapi epilepsi:

◦ monoterapi lebih baik  mengurangi
potensi adverse effect, meningkatkan
kepatuhan pasien, tidak terbukti bahwa
politerapi lebih baik dari monoterapi
◦ hindari atau minimalkan penggunaan
antiepilepsi sedatif  toleransi, efek pada
intelegensia, memori, kemampuan motorik
bisa menetap selama pengobatan
◦ jika mungkin, mulai terapi dgn satu
antiepilepsi non-sedatif, jika gagal baru
diberi sedatif atau politerapi
◦ berikan terapi sesuai dgn jenis
epilepsinya
 23

lanjutan
◦ mulai dengan dosis terkecil dan dapat
ditingkatkan sesuai dg kondisi klinis pasien 
penting : kepatuhan pasien
◦ ada variasi individual terhadap respon obat
antiepilepsi  perlu pemantauan ketat dan
penyesuaian dosis
◦ jika suatu obat gagal mencapai terapi yang
diharapkan  pelan-pelan dihentikan dan
diganti dengan obat lain (jgn politerapi)
◦ lakukan monitoring kadar obat dalam darah  jika
mungkin, lakukan penyesuaian dosis dgn melihat
juga kondisi klinis pasien
 24

Tatalaksana terapi
🞇 Non farmakologi:
◦ Amati faktor pemicu
◦ Menghindari faktor pemicu (jika ada),
misalnya : stress, OR, konsumsi kopi atau
alkohol, perubahan jadwal tidur, terlambat
makan, dll.
◦ Ketogenik diet
◦ Stimulasi nervus vagus
◦ pembedahan

🞇 Farmakologi : menggunakan obat-obat

antiepilepsi
Algorithm for the treatment of epilepsy
 Diagnosa 25
positif
ALGORITMA
Mulai pengobatan dg satu
TATALAKSAN
AED Pilih berdasar
A EPILEPSI klasifikasi kejang dan efek
samping
Y Sembuh Tida
a ? k
Efek samping dapat Efek samping dapat
ditoleransi ? ditoleransi ?

Ya Tidak Ya Tidak
Tingkatkan Turunkan
dosis
Kualitas hidup dosis
Tambah AED
Turunkan dosis optimal ? 2 Sembuh
Pertimbangka
Ya Hentikan ?
n, Atasi dg
Tidak AED1 Tetap Y Tida
tepat
gunakan a k
AED2
Lanjutk
an lanju
terapilanju t
 26

lanjutan

Lanjutkan Tidak
terapi sembuh

Efek samping dapat

Tidak ditoleransi ?
kambuh Tidak Ya
Selama > 2 th
y?a tidak Hentikan AED yang tdk Tingkatkan dosis
efektif, Tambahkan AED2, cek
AED2 yang lain interaksi, Cek
Hentikan Kembali kepatuhan
pengobata ke Sembuh
n Assesment ?
awal
Ya Tidak

Lanjutkan Rekonfirmasi diagnosis,

terapi Pertimbangkan
pembedahan Atau AED
lain
 8

Macam Obat Epilepsi

General Focal Typic Atypical
Tonic al absence,
Type Clonic absen myoclonic,
Seizure ce atonic
Lamotrigine Lamotrigine Valproic acid Valproic
Valproic acid Carbamezepine Ethosuximide acid
Oxcarbazepine Lamotrigine Lamotrigine
Phenytoin Topiramate
First line

Levetiracetam

Phenytoin Valproate Clonazepam Clonazepam

Carbamezepine Phenobarbital Clobazam
Oxcarbazepine Topiramate Felbamate
Topiramate Tiagabine Rufinamide
Zonisamide Exogabine
Felbamate Zonisamide
Alternatives

Primidone Gabapentin
Lacosamide
Primidone
 12

Mekanisme Aksi Obat-obat Anti Epilepsi

1. Obat-obat yang meningkatkan inaktivasi kanal Na+:

🞇 Inaktivasi kanal Na  menurunkan kemampuan syaraf untuk
menghantarkan muatan listrik
🞇 Contoh: fenitoin, karbamazepin, valproat, lamotrigin, topiramat,
lamotrigin, zonisamid
 13

2. Obat-obat yang
meningkatkan transmisi
inhibitori GABAergik :
agonis GABA
• agonis reseptor GABA 
meningkatkan transmisi
inhibitori dg mengaktifkan
kerja reseptor GABA 
contoh: benzodiazepin,
barbiturat
• Meningkatkan
ketersediaan GABA :
vigabatrin, tiagabin
 14

Meningkatkan ketersediaan GABA di tempat

aksinya
• menghambat GABA transaminase 
konsentrasi GABA meningkat 
contoh: Vigabatrin
• menghambat GABA transporter 
memperlama aksi GABA  contoh:
Tiagabin
• meningkatkan biosintesis GABA
dengan mengaktifkan enzim GAD, dan
meningkatkan pelepasan GABA,
contoh: Gabapentin dan pregabalin
 15

glutamat Pre-sinaptik
tiagabi
GAD
- n

Berdifusi gabapenti GAB Transporter

menjauh n A GABA
+

2
GABA- Re-
Metabolit transaminase
GAB uptake
GABA 3
- A 1

Post
sinaptik
Reseptor
vigabatri GABA
n EFEK DEPRESI CNS
 16

3. Obat yang beraksi pada kanal

Ca T-type
• Contoh: Etosuksimid dan valproat
 17

4. Blockade Reseptor AMPA atau

NMDA
• Felbamate
• Topiramate
• Lamotrigine
• Phenobarbital
• Valproate
 18

Summary
Mekanisme
Aksi AED
 19

Summary Mekanisme
Aksi AED

(Singh dan Brashier, 2014)

20
 21
Considerations in
Epilepsy Management

Underlying Age and

Gender
Pathology

Syndrome
vs
Seizure Seizure
Comorbidities Type Frequency

Medication
Side Effects
Factors That Influence Response to Medication

 Consistent use
 Inadequate dosage or
ineffective medication
 Drug factors
 Disease Seizures do not
respond (20%)

Seizures eliminated Seizures markedly

(50% of people) reduced (30%)
27
 Tolerating Medications
Warning Signs of Possible
•Most Common Side Effects Serious Side Effects
 Rash  Prolonged fever
 Clumsiness  Rash, nausea/vomiting
 Drowsiness  Severe sore throat
 Irritability
 Mouth ulcers
 Nausea
 Easy bruising
 Pinpoint bleeding
* Side effects may be related to
 Weakness
dose  Fatigue
* Care must be taken in
 Swollen glands
discontinuing drug due to risk of  Lack of appetite
seizure recurrence  Abdominal pain
Perhatian khusus utk wanita hamil dengan epilepsi

⚫ Sebagian besar obat anti epilepsi bersifat

teratogenik, terutama AED lama (valproat,
fenitoin, karbamazepin)
⚫ Jika pasien menggunakan obat dengan
risiko teratogenik tinggi  terapi perlu
diganti 6 bulan sebelum kehamilan
⚫ Jangan mulai mengubah setelah hamil
karena ada risiko terjadi kekambuhan
pada saat hamil
⚫ Obat politerapi lebih berisiko
menimbulkan malformasi kongenital
daripada monoterapi (4.5% vs 7.5%) 
spina bifida, anencephaly, dll
Risks of fetal Malformations
DRUG USAGE INCIDENCE OF
MAJOR
MALFORMATIONS
Any AED 7.86%
Lamotrigine alone 2.1-2.9%
Carbamazepine alone 2.0-5.2%
Phenobarbitol alone 4.7-6.5%
Phenytoin alone 3.4-10.5%
Topiramate 3.8-4.8% *new
Valproic acid alone 8.6-16.7%
Untreated 0.8-5.0%
General population 1.6-2.2%
 Guideline untuk terapi epilepsi pada
31

wanita hamil/merencanakan hamil

Sebelum hamil
🞇 Gunakan monoterapi AED dengan dosis terendah
yang efektif
🞇 Suplementasi folate (at least 1 mg/day orally)
Selama hamil
🞇 Pantau kebutuhan dosis AED utk
memaksimalkan kontrol terhadap kejang
🞇 Teruskan suplementasi folat
🞇 Pantau kehamilan dan pertimbangkan diagnosis
prenatal untuk kejadian
🞇 Vit K (10 mg/day orally) dimulai pada minggu ke 36
🞇 Perawatan prenatal pada umumnya
 Switching terapi anti epilepsi
🞇 Pergantian/switching obat anti epilepsi antar produk brand
atau dari brand ke generik memerlukan pertimbangan
khusus
🞇 Kriteria bioekivalensi yang digunakan pada umumnya

yaitu rasio Cmax dan AUC antara generik dan reference

berada di antara 80 – 125 % tidak cukup menjamin
kesamaan efikasi dan safety obat anti epilepsi karena
indeks terapi yg sempit
🞇 Utk obat dengan indeks terapi sempit sebaiknya kriteria

BE diperketat menjadi antara 90% to 111% dari obar

reference
🞇 Perlu ada panduan penggantian obat antiepilepsi
 33

Panduan penggantian AED (1)

Obat-obat kategori 1 ini sebaiknya digunakan secara

konsisten pada satu brand name atau generik dari
produsen tertentu, tidak boleh diganti-ganti

http://www.prescqipp.info/resources/viewcategory/243-appropriately-switching-
anti-epileptic-drugs
 34

Panduan penggantian AED (2)

 35

Panduan penggantian AED (3)

Obat kategori 3 relatif lebih aman untuk di-switch antar merk atau
dari paten ke generiknya karena indeks terapi relatif lebar
 Pemantauan Terapi epilepsi
39

⚫ “treating the patient, not the level”  fokuskan pada kondisi

klinis pasien, bukan kadar obat dalam darah
⚫ Cek kontrol kejang dan kejadian efek samping/efek toksis
⚫ Cek kemungkinan terjadinya DRP :
 Dosis berlebih atau kurang

 Interaksi obat

 ADR

 Ketidakpatuhan pasien

⚫ Sebaiknya dilakukan TDM  namun belum menjadi

kegiatan rutin di Indonesia karena keterbatasan fasilitas
 Konseling dan informasi
40
pada pasien
⚫ Pahamkan pasien tentang sifat penyakit epilepsi : kronis,
kambuhan, tapi bisa dikontrol dengan obat; ada yang bisa
sembuh
⚫ Tekankan pada perlunya kepatuhan dalam penggunaan obat
anti epilepsi
⚫ Sarankan pasien untuk menyampaikan kepada dokter jika ada
keluhan terkait dengan obat antiepilepsinya
⚫ Sarankan pada pasien wanita untuk menyampaikan kepada
dokter jika dia hamil atau berencana hamil agar dokter dapat
memilihkan terapi yang paling sesuai
 Nama : An. R
Jenis Kelamin : Laki-laki
Usia : 22 bulan
Tanggal Lahir : 23 Juli 2012
Agama : Islam
Alamat: Ragunan, Pasar Minggu
Tanggal MRS : 20 Mei 2014
Tanggal KRS : 25 Mei 2014

• Keluhan Utama
Kejang 2 kali sejak pagi

KASUS
 DATA PASIEN
• Identitas Pasien
Nama : An. R
Jenis Kelamin : Laki-laki
Usia : 22 bulan
Tanggal Lahir : 23 Juli 2012
Agama : Islam
Alamat : Ragunan, Pasar Minggu
Tanggal MRS : 20 Mei 2014
Tanggal KRS : 25 Mei 2014
• Keluhan Utama
Kejang 2 kali sejak pagi
Pasien datang ke rumah sakit dengan keluhan kejang 2x sejak pagi.
Kejang I saat dilakukan EEG. Saat itu pasien sedang tidur, tiba-tiba
kejang selama 5 detik, kejang terjadi pada seluruh badan pasien
dengan tangan tegak lurus ke bawah, kemudian kejang kelojotan
selama 15-20 detik lalu kejang berhenti sendiri. Setelah kejang
berhenti pasien sadar dalam 5 menit.
Kejang II terjadi saat pasien sedang digendong oleh ayahnya.
Bentuk kejang yang dialami sama seperti kejang yang pertama,
berlangsung selama 10 detik, kejang kelojotan selama 20 detik dan
sadar dalam 10 menit.

RPS
Usia 20 bulan pasien MRS karena kejang demam sebanyak 2 kali, yang
terjadi saat pasien demam.
Pasien dirawat 1 minggu yang lalu karena kejang demam sebanyak 5
kali dalam sehari. Saat dirawat di RS kejang sebanyak 1 kali.
Setelah KRS pasien kejang di rumah selama 4hari. Serangan terjadi 2-3
kali sehari, demam disangkal, kejang sering terjadi saat pasien bangun
tidur, lalu terdiam selama 5 menit, kemudian terjadi kejang. Saat kejang
dirumah ibu pasien tidak memberikan obat, karena setiap kali kejang
hanya berlangsung 5-10 detik dan berhenti dengan sendirinya. Dari
setiap kejang yang terjadi, pasien dapat kembali sadar dan berespon
dalam waktu <5menit.
Riwayat trauma kepala, mual dan muntah disangkal.

RPD
• Riwayat Penyakit Keluarga
Tidak ada riwayat epilepsi. Kakak kedua pasien pernah mengalami kejang
demam sebanyak 2 kali saat usia 3 tahun.
Riwayat darah tinggi, diabetes ataupun asma disangkal.
• Riwayat sosial, ekonomi dan lingkungan.
Pasien adalah anak ketiga dari tiga bersaudara. Ayah pasien bekerja sebagai
karyawan di kantor, sedangkan ibu pasien tidak bekerja. Kondisi sosial ekonomi
menengah ke bawah.
• Riwayat lahir
Pasien dilahirkan cukup bulan secara sesar, karena sungsang. Tidak ada penyulit
saat kehamilan. Tidak ada kelainan yang ditemukan saat pasien lahir.
• Riwayat tumbuh kembang
Imunisasi lengkap. Duduk saat usia 9 bulan. Jalan saat usia 1 tahun 7 bulan,
pasien saat ini berbicara 2-3 kata.
• Pemeriksaan Fisik (20/5/2014)
Keadaan Umum : Sakit Ringan
Kesadaran : Compos Mentis (E4 M6 V5)
Tanda vital
- Tekanan darah : 120/80 mmHg
- Nadi (HR) : 78 x/menit
- RR : 12 x/menit
- Suhu : 36,4 °C
• Hasil EEG ditemukan kesan EEG abnormal dengan general seizure.
• Status generalis dbn (dalam batas normal)
• Kesan neurologis dbn (dalam batas normal)
Pengobatan
• Inj Fenitoin 30mg/12jam
• Depakene syr 2cc/12jam
• Stesolid 10mg supp (k/p)
• Asam Folat 1tab/24jam

Lakukan assesment terhadap terapi yang diterima pasien

dan berikan rekomendasi anda disertai bukti Evidence
Based Medicine terbaru.
KASUS KEDUA

Nn. Mukini (25 th) mengidap epilepsi sejak usia 14 tahun. Selama
ini epilepsinya terkontrol baik dengan sodium valproat (Depakote)
500 mg 2 x sehari. Ia datang ke dokter spesialis syaraf untuk
konsultasi mengenai rencananya untuk hamil dan saat ini
menggunakan kontrasepsi oral. Pasien juga memiliki rwayat
migraine dan cukup mengganggu dan ia menginginkan terapi untu
mencegah migrain. Dia kuatir karena ia pernah mendengar bahwa
obat anti epilepsi berbahaya bagi janin. Dokter mendiskusikan
beberapa hal dengan anda ttg terapinya.
Resep dokter : Fenitoin 3x sehari 100 mg; Topiramate 2x sehari 50
mg; dan Propanolol 2x sehari 20 mg
a. Bagaimana rekomendasi anda terkait pengobatan pasien
?
b. Apa saran Anda tentang terapi epilepsinya menjelang
hamil dan saat hamil nanti?
c. Seberapa besar peranan asam folat dalam terapi
epilepsy pada kehamilan? Jelaskan dengan dukungan
evidence terbaru
TERIMAKASIH