Model Farmakokinetika

Apt. Fajrian aulia putra.,M.Farm

FASE-FASE YANG MEMPENGARUI EFEK OBAT
Hubungan dalam A D M E
Model farmakokinetika
Definisi:
suatu hubungan matematika yang menggambarkan perubahan konsentrasi terhadap
waktu dalam sistem yg diperiksa.
Proses transport yang terjadi dapat digambarkan dengan:
a. model 1 kompartemen (sentral)
b. model 2 kompartemen (Perifer) mengambarkan jaringan
Kompartemen sentral dan
perifer
Tujuan Penggunaan Model Farmakokinetika
1. Memprediksi kadar obat dalam plasma, jaringan, dan urin pada
berbagai pengaturan dosis

2. Menghitung pengaturan dosis optimum tiap pasien secara individu

3. Memperkirakan kemungkinan akumulasi obat / atau metabolit-

metabolit.

4. Menghubungkan konsentrasi obat dengan aktivitas farmakologi dan

toksikologi

5. Menilai perubahan laju dan tingkat biovaibilitas antar formulasi

(BE)

6. Menggambarkan perubahaan faal atau penyakit yang

mempengaruhi absorpsi, distribusi atau eliminasi obat

7. Menjelaskan interaksi obat

Kegunaan MF
● Meramalkan konsentrasi obat (plasma,
jaringan, urin) pada pemberian obat dosis
ttt
● Menentukan dosis optimum individual
● Estimasi akumulasi obat atau metabolitnya
● Mengetahui hubungan kadar obat dengan
aktivitas farmakologi atau toksisitasnya
● Evaluasi B A B E dan tetapan laju
● Mengetahui pengaruh perubahan fisiologi
terhadap A D M E
● M e ngungkap adanya interaksi obat
 Model kompartemen :
Tubuh dpt dinyatakan sbg satu seri / sistem
kompartemen yg berhubungan satu sm lain scr
reversibel.

Kompartemen bukan daerah anatomi / fisiologi yg

sebenarnya/ nyata tetapi suatu kompartemen hipotetik yg
terdiri dr jaringan / kumpulan jaringan yg mempuyai aliran
drh dan afinitas thp obat yg sama

Kompartemen =
suatu ukuran / besaran yg dpt dinyatakan oleh
volume definitif & knsentrasi yg dikandung dlm vol.
tsb.
8
Model Farmakokinetika

Model farmakokinetika dapat

mensimulasikan
• laju absorpsi,
• distribusi dan
• eliminasi obat
Model farmakokinetika
1. Model kompartemen
a. model mamillary
• Model satu kompartemen terbuka IV
• Model dua kompartemen terbuka IV
• Model satu kompertemen terbuka e.v
• Model dua kompertemen terbuka e.v

b. model catenery
2. Model fisiologi
Model kompartemen
● Tubuh merupakan satu seri kompartemen
yang saling berhubungan secara reversibel
● Kompartemen (jaringan, organ, sistem)
yang mempunyai affinitas dan aliran darah
yang s a m a
● Untuk menilai obat yang masuk/keluar
digunakan ketetapan laju

1. Model mamilar
◦ Paling banyak dipakai
◦ Satu atau lebih kompartemen dihubungkan
dengan kompartemen sentral
Keuntungan
● Memiliki
hubungan yang sangat erat
mengestimasi jumlah obat dalam berbagai
kompartemen

Kekurangan
● Tidakmengambarkan pembagian tubuh
secara anatomis, tetapi berdasarkan
kecepatan perfusi darah dan afinitas obat
a. model satu kompartemen terbuka
Pe r f u s i t e r j a d i s a n g a t c e p a t s e p e r t i t a n p a p r o s e s
distribusi ( distribusi tidak bisa diamati) hanya ada 1
fase yaitu

iv kel
● Model satu kompartemen terbuka
● Obat y an g m as u k (iv) terdistribusi
seketika (seimbang) antara darah
dengan jaringan atau cairan sekitar
● Disebut kompartemen terbuka
karena ada input dan output
● Perubahan obat dlm plasma secara
kuantitaitf mempengaruhi
jaringan atau cairan sekitar
● Eleminasi orde 1
MODEL KOMPARTEMEN TERBUKA
Model terbuka satu kompartemen :

Obat jika diberikan scr iv akan didistribusikan ke seluruh

tubuh secara cepat dan pada suatu ketika scr cepat
konsentrasi obat dimana-mana sama.

15
Model 1 kompartement
= jika obat setelah pemakaian segera terdistribusi dalam ruang distribusi yang
dapat dilalui dengan merata= jarang

i.v. k10
C1

C1= kompartemen pusat

K10 = tetapan laju eliminasi, dibaca k satu-nol
kondisi tubuh sebelum dan sesudah I.V. injeksi, mengingat tubuh berperilaku sebagai
kompartemen tunggal. Untuk menyederhanakan matematika, sering mungkin untuk
mengasumsikan bahwa obat yang diberikan melalui injeksi intravena cepat, bolus,
dicampur dengan cepat. Slide ini menunjukkan obat yang tercampur merata segera
setelah pemberian.
Model 2 kompartemen
●ada proses distribusi dari sentral ke perifer

atau sebaliknya

Ti d a k ad a a b s o r b s , h a n y a a d a e l i m i n a s i

Tidak terjadi k e s ei mba ngan seketika

● S t e a d y state pada akhir distribusi

● S e b e n a r n y a tubuh merupakan model

multikompartemen
● U n t u k tubuh y a n g hidup s u d a h cukup kalau

d i a n g g a h a n y a a da 2 tipe cairan
(darah/plasma/serum dan urin)
● Parameter farmakokinetik dapat diperoleh

dari kurva konsentrasi darah v s waktu atau

ekskresi komulatif v s waktu
Berbagai model 2 Ko m p a r t e m e n
Model 2 kompartemen= distribusi obat keruang distribusi yg dilewatinya dg kecepatan
berbeda.

i.v. k10
C1

k12 k21

P1

K12 = tetapan transfer untuk transport dari C1 ke c2

K21 = tetapan transfer untuk transport dari C2 ke c1
Kondisi tubuh injeksi bolus intravena dengan model dua kompartemen. Seringkali model satu
kompartemen tidak cukup untuk mewakili farmakokinetik obat. Model dua kompartemen
sering memiliki aplikasi yang lebih luas. Di sini kami menganggap tubuh adalah kompartemen
pusat dengan pencampuran cepat dan kompartemen periferal dengan distribusi lebih lambat.
Kompartemen sentral tercampur secara merata segera setelah pemberian obat, sedangkan
kompartemen perifer memerlukan beberapa waktu untuk mencapai keseimbangan semu.
c. model satu kompartemen terbuka E.V
• Te r d i r i d a r i 2 f a s e y a i t u a b s o r p s i d a n e l i m i n a s i
• Obat harus mengalami absorbsi dan obat harus
memasuki kompartemen sentral

Absorpsi
e.v (sentral) kel

1
ka kel
 d. model 2 kompartemen terbuka E.V
• Te r d i r i d a r i 2 f a s e y a i t u a b s o r p s i d a n e l i m i n a s i
• Obat harus mengalami absorbsi dan obat harus
memasuki kompartemen sentral

distribusi
Obat diberikan E.V Perifer
Sentral (1)
jaringan (2)

K2-1
Sentral (1) Perifer
ka K1-2 jaringan(2)

kel
Contoh Gambar model 2
kompartemen
Model caternery
● Merupakan suatu model kompartemen yang bergabung menjadi
satu parallel
● Asumsi : eliminasi lewat plasma
● Model ini disamakan dengan mammillary dengan mengabungkan
kompartemen 2 dan 3 menjadi satu sehingga distribusi lambat
● Model ini hamper tidak digunakan karena tubuh tidak merespon
yang seperti ini
● Kompartemen 3 sukar di perfusi
● Jarang d ite rapk an (jauh dari k e n y a t a a n )

1 2
Ka k1 2 k2 3
3

k2 1 k3 2
Kel
 Model fisiologik
● Disebut juga model aliran darah
● Model berdasarkan atas data anatomi
d a n fisiologi
● Kadar obat dlm berbagai jaringan diprediksi dari
ukuran jaringan, aliran darah
● Perlu memperhitungkan per ubahan fisiologi untuk
memprediksi kadar darah
● Kelebihan bisa mengasumsikan efek obat
terhadap hewan tertentu atau manusia tertentu
● Kekurangan : perlu mengambil cuplikan jaringan

Dan perlunya memantau aliran darah ke perifer

Gambar model fisiologi
Ploting kadar obat V s waktu pada orde nol
Ploting kadar obat V s waktu pada orde satu
Parameter Farmakokinetik
● Besaran y an g diturunkan secara
matematis dari hasil pengukuran
kadar obat atau metabolitnya dalam
darah atau urin
● Pada darah : kadar atau jumlah obat
pada waktu-waktu tertentu
● Pada urin : jumlah obat y an g
diekskresikan dalam urin
Parameter Farmakokinetik ada 3 gol :
● Primer : nilainya dipengaruhi secara
langsung oleh variabel fisiologis.
◦ Tetapan kec. Absorpsi ( k a )
◦ Kliren hepar atau ginjal
◦ Volume distribusi
● Skunder : Nilainya tergantung pada
parameter primer
◦ Waktu paruh
◦ fraksi obat y ang diekskresi
● Turunan: harganya selain ditentukan oleh
parameter primer tetapi juga oleh besaran
yang lain
◦ Fraksi obat y ang diabsorpsi
◦ AUC
Peranan Farmakokinetik dalam produksi obat
dan klinik
1. Memprediksi kadar obat dalam plasma,
jaringan, dan urin untuk setiap aturan dosis
2. Menentukan dosis optimum individual
3. Estimasi akumulasi obat atau metabolitnya
4. Mengetahui hubungan kadar obat dengan
aktivitas farmakologi atau toksisitasnya
5. Evaluasi B A B E
6. Mengetahui pengaruh perubahan fisiologi
terhadap A D M E
7. Men g u n g kap adanya interaksi obat
8. Memberikan gambaran kuantitatif pengaruh
perubahan struktur terhadap A D M E
M O D E L KOMPARTEMEN
● Struktur hipotetik untuk memprediksi
atau memberi ciri, kelakuan dan
nasib obat dalam tubuh apabila
diberikan dengan cara atau sediaan
tertentu
● Alat untuk mengkarakterisasi kinetika
obat dalam tubuh
● A s u m s i sederhana untuk menerangkan
kinetika obat dalam tubuh
● Parameter farmakokinetik tidak diukur
langsung, melainkan ditentukan secara
eksperimen dari satu seri data
MODEL KOMPARTEMEN SATU
TERBUKA

Jika suatu obat diberikan dalam bentuk injeksi IV cepat

(IV bolus), seluruh dosis obat masuk tubuh dgn segera
Oleh karena itu, laju absorpsi obat diberikan dalam
perhitungan.
Model kompartemen satu terbuka menganggap bahwa
perubahan kadar obat dalam plasma mencerminkan
perubahan yang sebanding dgn kadar obat dalam
jaringan (lihat model farmakokinetik utk IV di text book)
MODEL KOMPARTEMEN SATU
TERBUKA

Jika suatu obat diberikan dalam bentuk injeksi IV cepat (IV bolus), seluruh dosis obat
masuk tubuh dgn segera
Oleh karena itu, laju absorpsi obat diberikan dalam perhitungan.
Model kompartemen satu terbuka menganggap bahwa perubahan kadar obat dalam
plasma mencerminkan perubahan yang sebanding dgn kadar obat dalam jaringan (lihat
model farmakokinetik utk IV di text book)
TETAPAN LAJU ELIMINASI

Laju eliminasi untuk sebagian besar obat merupakan

suatu proses orde kesatu.
Pemindahan atau eliminasi obat secara total dari
kompartemen dipengaruhi oleh proses metabolisme dan
ekskresi.
Tetapan laju eliminasi :
K = Km + Ke
Km : laju proses metabolisme orde satu
Ke : laju proses ekskresi orde satu
Pernyataan Laju Reaksi

dDB/dt = - K.DB
Kemudian diintegralkan persamaan diatas
menjadi : log DB = - Kt/2,3 + log DBo
DB = obat dalam tubuh pada waktu t
DBo = obat dalam tubuh pada saat t =0
Diperoleh suatu garis lurus (lihat di text book)
sehingga persamaan diatas dinyatakan sebagai
berikut :
DB = DBo e-Kt
VOLUME DISTRIBUSI (Vd)

Vd menyatakan suatu faktor yg harus diperhitungkan dalam

memperkirakan jumlah obat dalam tubuh dari konsentrasi obat
didalam sampel.
Vd : obat terlarut
Vd berguna untuk menentukan jumlah obat dalam tubuh (Db)
yang berhubungan dengan konsentrasi obat dalam plasma (Cp)
Db = Vd.Cp
Untuk penurunan obat dalam plasma
yang mengikuti orde kesatu :
log Cp = - Kt/2,3 + log Cp0
Cp : konsentrasi obat dalam plasma
pada waktu t
Cp0 : konsentrasi obat dalam plasma
pada t = 0
Sehingga dari persamaan diatas dapat
ditulis
Cp = Cp0.e-Kt
PERHITUNGAN Vd

Dalam model kompartemen satu (IV), Vd dapat

dihitung dgn persamaan :
Vd = dosis/Cp0 = DB0/Cp0
Dosis = DB0
Cp0 adalah konsentrasi obat mula-mula pada t = 0
* Harga ini dapat diperoleh dengan ekstrapolasi
garis regresi ke sumbu Y (lihat grafik semilog dari
text book)
Volume distribusi dapat dihitung dari dosis,
tetapan laju eliminasi, dan AUC dari t = 0
sampai t = 
Laju eliminasi obat adalah :
dDB/dt = - KDB
Dengan substitusi persamaan DB = Vd.Cp
kedalam persamaan diperoleh :
dDB/dt = - KVdCp
Sehingga menghasilkan persamaan :
dDB = - K.Vd.Cp.dt
Oleh karena K dan Vd konstan, persamaan
diintegrasikan sebagai berikut :
0 dDB = - K.Vd0 Dpdt
•Persamaan diatas menunjukkan bahwa perubahan
waktu yang kecil (dt) mengakibatkan suatu
perubahan kecil dalam jumlah obat dalam tubuh
DB.
•Integral Cp.dt menyatakan jumlah area dibawah
kurva dari t=0 sampai t= dari AUC0 dan dapat
diperkirakan dengan menggunakan rumus
trapesium sehingga integrasi menjadi : dosis =
K.Vd.AUC
•Sehingga diperoleh : Vd = D0/K{AUC}0
Makna Volume Distribusi

Sebagian besar obat mempunyai Vd lebih kecil atau sama

dengan massa tubuh
Vd bergantung pada Cp0
Cp0 kecil akan menghasilkan Vd besar jika dosis yang
diberikan konstan
Obat dgn Vd besar lebih terpusat dalam jaringan
ekstravaskular dan sedikit dalam intravaskular
Jika Suatu obat yg terikat oleh protein plasma
dalam jumlah besar maka Cp0 menjadi lebih
tinggi sehingga Vd lebih kecil
Oleh karena itu, ikatan obat dengan protein
plasma atau jaringan perifer secara
bermakna akan mempengaruhi Vd.
Vd dapat dinyatakan sebagai suatu volume
atau dalam prosen BB.
Contoh : jika didapat Vd 3500 ml untuk
seorang subyek dengan BB 70 kg maka :
3,5 kg/70 kg x 100% = 5% BB
Dgn dik Vd suatu obat tertentu maka jumlah
total obat dalam tubuh pada berbagai waktu
dapat ditentukan dengan mengukur
konsentrasi obat dalam darah
Karena Vd merupakan petunjuk untuk jumlah
obat diluar kompartemen cuplikan (biasanya
darah) maka makin besar Vd makin besar
pula jumlah obat dalam kompartemen
ekstravaskular / jaringan.
KECEPATAN D A N O R D E REAKSI

Obat A Obat B
-dA/dt atau + dB/dt

● Padakecepatan konstan
-dA/dt = K An
K = tetapan kecepatan transfort
A = kadar obat y an g
dipindahkan n = orde proses
jika n = 0
-dA/dt = Ko (tetapan kec. Orde nol)
Integrasi persamaan di atas
dA/dt = - Ko
A = -Kot + A o A = Ao –
Kot
maka hubungan antara A v s t
garis lurus
waktu paruh (t1 /2 ) orde nol =
0 ,5 Ao/Ko
Contoh 1
Seorang ahli farmasi menimbang dengan s a k s a m a 1 0 g obat
dan dilarutkan dalam 1 0 0 ml air. Secara periodik larutan
tersebut ditentukan kadarnya diperoleh data sebagai berikut :

C 100 95 90 85 80 75 70 65
(mg/
ml)
T 0 2 4 6 8 10 12 14
(jam)
Pertanyaan :
1. Berapa nilai K
2. Berapa nilai t ½
3. Jika K E M 3 0 mg/ml, berapa lama
obat berefek ?
Kecepatan reaksi orde 1
-dA/dt = K A n
K = tetapan kecepatan transfort
A = kadar obat y a n g
dipindahkan n = orde proses
jika n = 1
-dA/dt = K A n (tetapan kec. Orde
satu)
Integrasi persamaan di atas
dA/dt = - K 1 A
dA/A = - K 1 dt,
diintegrasikan
ln A = -K 1 t + ln A o ln
A = l n Ao – K 1 t
Atau dapat ditulis dengan persamaan
1. Log A = log Ao – K 1 /2,303. t atau ln
A = ln Ao – K1.t
2. A = A 0 e - k t

Latihan 2.
3. B uktikan bahwa t1 /2 orde 0 =
0 ,5 Ao/Ko
4. Buktikan bahwa t1/2 orde 1 =
0,693/K 1
COBA KERJAKAN
1. Orde reaksi ?
2. K ?
3. T1/2 ?
4. Cpo ?
Latihan 3
1. Dalam suatu penelitian hubungan
antara kadar obat V s waktu, diperoleh
data sebagai berikut : waktu (menit)
= 10, 20, 40, 60, 90, 120, dan 1 3 0
diperoleh kadar obat dalam plasma
berturut-turut (ug/ml): 96, 89, 73, 57,
34, 10, dan 2,5
a.eleminasi obat mengikuti orde o
atau 1
b. berapa nilai K, t 1/2 , Vd, dan
Cpo ?
c. Kapan kadar obat menjadi nol ?