Koagulasi Intravaskular Diseminata Pada Kelainan Obstetrik Dan Manajemen Hematologis Akutnya

RANGKUMAN Karena aktivasi jalur koagulasi adalah respon fisiologis terhadap cedera, berkembangnya koagulasi intravaskular diseminata (DIC) adalah sinyal peringatan kepada dokter bahwa keadaan penyakit patologis primer ini tidak terkompensasi. Dalam kehamilan, DIC dapat terjadi pada beberapa kondisi, yang meliputi keadaan darurat seperti abrupsi plasenta dan emboli cairan amnion serta komplikasi-komplikasi seperti pre-eklampsia. Sementara kejadian akut dan proporsionalitas dalam respon koagulan dan fibrinolitik dapat bervariasi antara kondisi yang berbeda, pemikiran umum untuk kehamilan terkait DIC adalah peran penting yang dimainkan oleh plasenta. Pengangkatan plasenta adalah kunci terpenting untuk pengobatan dalam banyak kasus tetapi dukungan produk darah yang tepat juga merupakan kunci untuk manajemen kelainan ini. Hal ini diperlukan karena DIC sendiri dapat memiliki konsekuensi patologis yang secara klinis menjadi prognosis buruk bagi pasien yang terkena. Artikel ini akan menjelaskan bagaimana kehamilan terkait DIC dapat didiagnosis dengan segera dan bagaimana pengobatan harus dikelola secara strategis. Hal ini juga membahas perkembangan terbaru dalam pemahaman kita tentang mekanisme hemostatik dalam plasenta dan bagaimana hal ini mungkin memiliki relevansi dengan pendekatan diagnostik baru serta modalitas terapi baru.

Pendahuluan Koagulasi intravaskular diseminata (DIC) terjadi ketika proses hemostasis yang terkendali menjadi terganggu. Akibatnya, respon koagulan dapat berubah dari yang alaminya bersifat protektif terhadap host menjadi respon maladaptif

dengan konsekuensi patologis. Secara klinis, hal ini tercermin dalam peningkatan morbiditas dan mortalitas yang berhubungan dengan DIC. Diketahui bahwa DIC dapat muncul sebagai komplikasi dari berbagai jenis penyakit yang

mencerminkan berbagai cara dimana secara klinis tidak dapat mencapai hemostasis yang normal. Pada sepsis misalnya, kekuatan yang dominan tampaknya menghambat respon sitokin terhadap infeksi yang mengarah kepada siklus cross-talk antara proses-proses peradangan dan koagulasi. Hal ini terjadi secara sistemik karena keterlibatan permukaan endotel yang luas dalam respon hemostatik. Pada kehamilan, rheostat untuk koagulasi sudah disesuaikan ke tingkat yang lebih tinggi agar setiap risiko pendarahan eksesif dapat dikurangi pada hubungan ibu-bayi dan pada saat melahirkan. Risiko yang menyertai seperti respon fisiologis adalah meningkatnya kerentanan terhadap disregulasi dalam hal patologi obstetri. Pada artikel ini, kami akan meninjau bukti untuk ini dan bagaimana identifikasi DIC dapat meningkatkan kualitas perawatan klinis bagi ibu dan anak. Pokok persoalan kuncinya adalah pengenalan bahwa plasenta berada dalam kecenderungan yang tinggi untuk terjadinya aktivasi koagulasi. Selain itu, kesadaran bahwa manifestasi sistemik dari koagulopati dapat tercermin dari kejadian-kejadian yang lebih bersifat lokal dapat membantu dalam menargetkan pengobatan. DIC dapat mengancam nyawa dan bukti-bukti untuk manajemen hematologisnya akan disajikan.

Penyebab DIC dalam obstetri Penyebab DIC dalam obstetri tercantum dalam Tabel 1. Beberapa dari kondisi ini akan memerlukan pertimbangan ulang dalam usia diagnostik saat itu. Sebagai contoh, timbulnya emboli cairan ketuban dapat terjadi secara tiba-tiba bahwa meskipun DIC telah dilaporkan hingga 83% dari kasus, penegakan diagnosis bisa sulit dalam situasi tersebut. Review terbaru dari Juni 1976 sampai Oktober 1999 menyimpulkan bahwa emboli cairan ketuban tidak dapat diprediksi atau dicegah dan bahwa tidak ada penyelidikan atau protokol standar untuk

konfirmasi. Namun, jika tes koagulasi abnormal ditemukan dalam kaitannya dengan gejala dan tanda-tanda hipotensi akut atau hipoksia dalam waktu 30 menit dari persalinan, diagnosis DIC dapat dipertimbangkan sebagai kemungkinan sekunder untuk emboli cairan amnion. Kematian janin intrauterine (IUD) secara klasik sering dikaitkan dengan DIC. Namun, kejadian IUD yang tidak terdiagnosis mungkin sangat jarang ditemukan di lingkungan obstetrik dengan sumber daya yang baik. Hal ini karena persalinan spontan biasanya akan terjadi dalam dua minggu pertama sementara gangguan koagulasi yang bermakna hanya cenderung terjadi setelah kematian janin selama satu bulan. Jika janin dipertahankan lebih lama, sampai 25% dari kasus berkembang menjadi koagulopati yang diperantarai oleh pelepasan substansi menyerupai tromboplastin dari hasil konsepsi yang mati. Defek ini dapat dikoreksi secara spontan sebelum evakuasi meskipun proses ini bisa menjadi proses yang lambat. Bahkan ketika kehamilan memiliki penyulit oleh kematian satu janin dan masih hidupnya janin yang lain, gangguan dalam koagulasi jarang terjadi. Pre-eklampsia adalah kontributor yang signifikan mortalitas dan morbiditas ibu serta neonatal. Terjadi pada 3-5% dari seluruh kehamilan, hal ini dianggap sebagai akibat dari respon maternal yang abnormal terhadap plasentasi. Dengan demikian, derajat keparahan klinis tergantung pada sejauh mana sensitivitas plasenta abnormal memprovokasi sinyal-sinyal inflamasi. Plasentasi abnormal dapat disebabkan oleh bentuk maladaptasi imun antara ibu dan ayah yang dimulai pada saat deposisi semen dalam saluran kelamin wanita. Hal ini menimbulkan suatu kaskade seluler dan molekuler yang menyerupai respon inflamasi klasik. Peningkatan dalam pelepasan sinsitiotrofoblas lebih lanjut akan meningkatkan respon inflamasi ini. Disfungsi endotel sekunder karena respon inflamasi berlebihan terhadap trofoblas maternal akan menghasilkan penurunan prostaglandin vasodilator, terutama prostasiklin dan nitrit oksida. Hal ini bisa mempotensiasi agregasi platelet dan iskemia utero-plasenta yang menyebabkan preeklamsia.

Abrupsi plasenta diakibatkan oleh pecahnya arteri desidua maternal yang menyebabkan diseksi darah pada permukaan hubungan desidua-plasenta. DIC dalam situasi ini pertama kali dijelaskan oleh De Lee pada tahun 1901 sebagai keadaan'' hemofilia sementara ". Patofisiologi yang tepat belum diketahui, tetapi dalam banyak kasus gangguan plasentasi, insufisiensi plasenta dan hipoperfusi utero-plasenta dianggap bertanggung jawab sebagai mekanisme kunci. Perubahan ini juga telah diamati dalam plasenta wanita dengan pre-eklampsia, dua kondisi tersebut dapat diperikirakan sebagai patofisiologi yang umum. Seperti pada preeklampsia, defek imunologi dan peningkatan produksi sitokin pro-inflamasi telah terlibat dalam abrupsi plasenta dan kelahiran prematur. Abruptio plasenta juga menunjukkan peran penting yang diakomodir oleh trombin, yang memiliki sifat uterotonika yang poten selain peran pentingnya dalam koagulasi. Plasenta dari wanita dengan persalinan prematur sering menunjukkan bukti perdarahan plasenta tua untuk mendukung konsep produksi trombin dalam mempotensiasi abrupsi placenta dan kelahiran prematur spontan. Perdarahan pada pemisahan plasenta prematur juga dapat memungkinkan masuknya faktor jaringan plasenta ke dalam sirkulasi untuk memfasilitasi pembentukan trombin dan koagulasi. Tingkat pemisahan plasenta telah terbukti berkorelasi dengan tingkat pembentukan fibrin dan trombositopenia, yang menunjukkan koagulasi yang dimulai dari tingkat plasenta. Perdarahan Post-partum (PPH) adalah penyebab lain perdarahan yang terkait DIC. Koagulopati terutama diakibatkan dari kehilangan darah yang berlebihan, konsumsi faktor pembekuan dan efek lebih lanjut dari transfusi masif dalam kondisi asidosis dan hipotermia. Hal ini akan dibahas secara terpisah nanti. Aborsi septik dan infeksi janin intrauterin juga menyebabkan DIC dengan mekanisme yang sama dengan sepsis dimana proses inflamasi akan mengacaukan regulasi koagulasi. Hal ini dengan jelas dimana pun. Sindrom yang ditandai dengan hemolisis, peningkatan enzim hepar dan jumlah trombosit yang rendah (sindrom HELLP) ditandai dengan kerusakan sel endotel yang menonjol dalam hepar. Hal ini dapat dianggap sebagai kondisi yang

diperantarai plasenta dan inflamasi akut dengan target hepar dimana apoptosis hepatosit Fas-dependen telah diamati. Disfungsi endotel, trombosit dan aktivasi komplemen dengan pelepasan mediator inflamasi adalah faktor-faktor lain yang dapat memicu terjadinya DIC dalam kondisi ini. Kondisi lain yang spesifik pada hepar tetapi secara mekanis berbeda adalah perlemakan hati akut dalam kehamilan (AFLP). Hal ini biasanya terlihat pada trimester ketiga kehamilan dan seringkali berakibat fatal. Defisiensi genetik oksidasi beta asam lemak telah dijelaskan dalam patogenesis dan koagulopati ini yang terutama disebabkan oleh disfungsi hepar yang parah. Khususnya, terdapat suatu defisiensi antithrombin yang berat pada AFLP untuk lebih mendorong perubahan prokoagulan dan DIC.

Patofisiologi DIC pada gangguan obstetri Penting untuk memahami proses koagulasi normal untuk

mengkarakterisasi kelainan yang diamati selama DIC. Respon koagulan dimulai dengan paparan dari faktor jaringan (TF) dan mengikat VIIA faktor VIIa untuk mengaktifkan faktor X untuk konversi dari prothrombin menjadi trombin (Gbr. 1). Pembentukan trombin selanjutnya disebarkan melalui jalur intrinsik dan pecahnya trombin secara eksplosif tampak dalam pembelahan fibrinogen menjadi fibrin. Pembentukan bekuan yang diregulasi secara homeostasis untuk mencapai efek hemostatis yang diinginkan dan hal ini melibatkan sejumlah respon regulasi yang secara spasial dan temporal berbeda. Endotelium normal pada batasan cedera beralih dari prokoagulan trombin menjadi aktivitas antikoagulan melalui ikatannya pada reseptor endotel, yaitu thrombomodulin (TM). Kompleks trombinTM mengaktifkan protein C yang terikat pada endotel reseptor protein C (EPCR). pembentukan protein C yang diaktifkan (APC) akan menurunkan faktor V dan VIII yang diaktifkan dengan ko-faktor pendukung dari protein S untuk menginhibisi pembentukan clot lebih lanjut. Antikoagulan penting lain yang terlibat adalah antithrombindan dan inhibitor jalur faktor jaringan (TFPI). Trombin inaktif dan faktor Xa sementara TFPI membentuk kompleks kuartener dengan faktor jaringan, faktor VIIA dan Xa mengihbisi efek kaskade terhadap

pembetukan trombin. Pembentukan bekuan normal diikuti dengan disolusi yang diregulasi secara otomatis. Proses fibrinolisis ini melibatkan pembentukan plasmin dari plasminogen yang bergantung aktivator plasminogen jaringan (t-PA) yang bergantung trombin. Regulasi fibrinolisis terutama melalui plasminogen aktivator inhibitor (PAI) -1 dan trombin inhibitor fibrinolisis activatable (TAFI). PAI-2 juga terlibat secara fisiologis pada kehamilan. Sementara interaksi protein-protein ini merupakan kunci untuk

pembentukan dan regulasi koagulasi, ketersediaan pembentukan permukaan mempengaruhi besarnya reaksi. Pada In vitro, ketersediaan permukaan fosfolipid bermuatan negatif dapat mempercepat reaksi prothrombinase sebesar 250.000 kali lipat. Pada In vivo, relevansi ini ditunjukkan oleh pengamatan bahwa pemberian infus faktor Xa saja tidak bersifat thrombogenik kecuali infus ditambah dengan fosfolipid bermuatan negatif. Peningkatan kandungan fosfolipid diketahui dapat mengubah respon hemostatik ini menjadi DIC. Sementara phosphatidylserine (PS) bertindak sebagai fosfolipid prokoagulan, phosphatidylethanolamine (PE) meningkatkan aktivitas APC untuk memfasilitasi antikoagulasi. Pusat untuk perkembangan DIC adalah pembentukan berlebihan dari trombin secara in vivo. Sementara pembentukan trombin umumnya tergantung pada perakitan kompleks dari prothrombinase pada permukaan trombosit, fosfolipid bebas sel juga dapat mendukung reaksi seperti ini secara in vivo. Bentuk ini sebagai akibat dari apoptosis atau membran sel yang rusak yang mengeluarjan lapisan bagian dalam dan mengekspos PS. Mikropartikel yang membawa PS yang dikeluarkan umumnya adalah prokoagulan dan jumlahnya yang beredar meningkat pada kehamilan. Relevansi juga dengan penyediaan permukaan fosfolipid oleh lipoprotein seperti lipoprotein densitas rendah dan lipoprotein densitas sangan rendah (VLDL) yang teroksidasi, VLDL dapat meningkat beberapa kali lipat pada kondisi DIC. Selain itu, disregulasi lipoprotein dapat mempengaruhi aktivitas trombin melalui hilangnya lipoprotein densitas tinggi(HDL) dengan kemampuan pemicu antikoagulannya. Lipoprotein dalam sirkulasi telah terbukti berkorelasi

dengan insiden pre-eklampsia yang lebih tinggi. Wanita dengan pre-eklampsia mengalami peningkatan VLDL tiga kali lipat, dengan konsentrasi HDL yang secara signifikan lebih rendah. Ketidakseimbangan antara lipoprotein pro dan anti-koagulan ini dapat menyebabkan disfungsi endotel dan patogenesis preeklampsia.

Plasenta sebagai sistem koagulasi yang aktif Bagian vaskular plasenta mengandung sel-sel trofoblas janin, yang memiliki kemampuan seperti sel endotel untuk meregulasi hemostasis. Sel-sel ini memiliki sifat beberapa haemostatis yang berbeda yang penting untuk pemeliharaan homeostatis pada kehamilan normal (Gambar 2). Proses Ini termasuk diantaranya (i) ekspresi TF, (ii) perubahan fungsi antikoagulan, (iii) supresi fibrinolisis, dan (iv) paparan fosfolipid anionik. Ekspresi Faktor Jaringan Membran sinsitiotrofoblas dari plasenta manusia normal sangat

mengekspreiskan aktivitas TF. Aharon et al mengidentifiaksi tingkat TF yang tinggi di sel sinsitiotrofoblas dibandingkan dengan tingkatnya yang rendah pada sel endotel vena umbilikalis manusia (HUVEC). Sebaliknya, sinsitiotrofoblas mengekspresikan tingkat TFPI yang lebih rendah dibandingkan HUVEC. Yang menarik adalah bahwa keseimbangan antara TF dan TFPI pada organ yang berbeda diperlukan untuk menjaga hemostasis selama perkembangan embrio. Misalnya, embrio tikus TFPI -/- dapat diselamatkan dari kematian dengan mengurangi ekspresi TF, sedangkan hemostasis dapat dipulihkan pada tikus yang mengekspresikan TF yang rendah dengan cara menghilangkan ekspresi TFPI. Perubahan fungsi antikoagulan TM diekspresikan pada trofoblas plasenta sebanyak pada permukaan endotel pembuluh darah. Boffa et al mengidentifikasi bahwa tingkat TM larut pada minggu ke-12 kehamilan serupa pada kehamilan normal dan abnormal dengan jangkauan yang lebar setelahnya untuk membuat kurva referensi sulit

untuk ditetapkan. EPCR juga diekspresikan pada sinsitiotrofoblas untuk mengaktifkan ligasi tergantung APC dari protease-aktif reseptor-1 untuk memblokir apoptosis sel-sel plasenta. Semakin banyak bukti yang mendukung peran EPCR dalam pemeliharaan kehamilan, karena EPCR tikus KO mengalami trombosis plasenta dan kematian embrio secara dini. Selain itu, tingginya tingkat antibodi terhadap EPCR dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi dari episode pertama kematian janin. Autoantibodi anti-EPCR dapat mengaktifkan komplemen sehingga menyebabkan destruksi trofoblas pro-inflamasi dan kematian janin. Secara sistemik, aktivitas PC tampaknya tidak terpengaruh oleh kehamilan, sementara penurunan progresif dalam total protein S telah dilaporkan pada usia kehamilan yang meningkat. Resistensi APC meningkat selama kehamilan sampai dengan 45% dari wanita hamil yang memiliki rasio di bawah persentil ke-95 dari kisaran normal untuk wanita yang tidak hamil pada usia yang sama. Namun tingkat antithrombin tidak berubah selama kehamilan. Tapi, antikoagulasi sistemik tampaknya lebih kurang aktif dibandingkan pada keadaan tidak hamil dan menunjukkan pergeseran prokoagulan secara keseluruhan pada kehamilan normal. Supresi fibrinolisis Plasenta menghasilkan PAI-2 untuk menambah peningkatan PAI-1. Dalam kehamilan normal, PAI-1 meningkat secara bertahap untuk mencapai meningkat yang bermakna pada trimester ketiga. Peningkatan besar ini sebanding dengan relatif tingkat t-PA yang tidak berubah yang kontribusi pada keadaan penurunan lisis bekuan dan bias protrombotik pada wanita hamil. Perlindungan tinggi terhadap lisis bekuan ini lebih lanjut diperantarai melalui TAFI. TAFI adalah carboxypeptidase B-seperti proenzyme, yang disintesis dalam hepar dan diaktifkan oleh kompleks trombin-thrombomodulin. Setelah diaktifkan, senyawa ini menurunkan regulasi fibrinolisis dan Chabiloz et al telah melaporkan peningkatan yang signifikan dari kadar antigen TAFI selama kehamilan, yang mencapai puncak pada trimester terakhir. Mousa et al menegaskan hal ini dan juga menunjukkan bahwa tidak seperti faktor terkait koagulan lainnya dalam

kehamilan, yang akan memakan waktu hingga 6 minggu untuk kembali normal post-partum, tingkat TAFI akan hilang secara tiba-tiba dalam waktu 24 jam dari kelahiran. Pada DIC, pembentukan trombin lanjut yang berlebihan bisa meningkatkan kadar TAFI untuk menghambat fibrinolisis. Paparan fosfolipid anionik Fosfolipid juga telah terbukti penting dalam pertumbuhan permukaan plasenta oleh diferensiasi dan fusi antar sel dari sitotrofoblas vili ke sinsitiotrofoblas. Pengeluaran PS tampaknya menjadi komponen penting dari proses fusi intertrofoblas. Diferensiasi sitotrofoblas vili terlihat dalam redistribusi fosfolipid membran dengan penambahan PS pada permukaan sinsitiotrofoblas. Kontribusi permukaan trofoblas yang kaya PS ini terhadap kedaaan patologis dari DIC obsterik cukup masuk akal, tetapi masih harus diselidiki secara mendalam.

Diagnosis DIC Tes-tes hemostasis yang tersedia Diagnosis DIC sangat bergantung pada interpretasi dari beberapa parameter-parameter hemostatik bukan pada tes terisolasi. Secara klasik temuan karakteristik dari DIC ditandai dengan waktu prothrombin (PT) dan waktu

tromboplastin parsial (aPTT) yang diaktifkan memanjang, jumlah perhitungan trombosit rendah, fibrinogen rendah dan peningkatan produk-produk kerusakan fibrin, misalnya D-dimer. Namun, semua tes-tes ini memiliki keterbatasan dalam kehamilan karena konsentrasi konsentrasi hampir semua faktor-faktor koagulasi dengan pengecualian kenaikan dari faktorXI secara signifikan meningkat.67 Hasilhasil ini ditandai dengan pemendekan Ptdan aPTT. Setiap konsumsi faktor-faktor koagulasi akan memperpanjang pengukuran ini tapi secara keseluruhan waktu bekuan mungkin masih berada dalam rentang normal non-hamil. Oleh karena itu penting untuk menilai perubahan berantai di PT dan aPTT untuk menyadari proses DIC yang sedang berlangsung. Demikian juga, trombositopenia fisiologis pada kehamilan perlu dipertimbangkan sebelum menafsirkan jumlah trombosit

dalam DIC.68 Setetes serial lebih signifikan dari pengukuran tunggal dalam mengindikasikan kemungkinan peningkatan generasi trombin.69 Pengukuran fibrinogen, suatu reaktan fase akut, juga dapat bermasalah. Dalam sebuah analisis terhadap 535 pasien dengan DIC terbuka (tidak berhubungan dengan kehamilan), hanya 46 pasien (8,6%) menunjukkan tingkat plasma fibrinogen rendah (kurang dari 1g/L) dan ini menunjukkan bahwa tidak sensitif untuk DIC.70 Hal Ini mungkin lebih dari masalah pada kehamilan ketika tingkat fibrinogen dapat dua kali lipat dari negara-negara non-hamil. Ini akan membaurkan interpretasi kadar fibrinogen'' normal" pada pasien yang dicurigai memiliki DIC.71 Namun, fibrinogen dapat menggunakan prediktor keparahan PPH seperti yang ditunjukkan oleh Charbit dkk. Penelitian PPH kelompok dari Perancis menganalisis data dari 128 wanita, di antaranya 50 memiliki PPH berat.72 Tes-tes koagulasi serial dilakukan saat pendaftaran dan sampai 24jam setelahnya. Analisis multivariat menunjukkan fibrinogen sebagai penanda hanya terkait dengan terjadinya PPH parah. Nilai prediksi negatif fibrinogen yang konsentrasinya lebih besar dari 4g/L adalah 79% dan nilai prediksi positif konsentrasi kurang dari atau sama dengan 2g/L adalah 100%. Level D-Dimer dianggap berguna dalam DIC sebagai penanda peningkatan pembentukan / formasi cross-linked fibrin. Namun, mereka secara inheren tinggi pada kehamilan normal dan peningkatan level tidak bisa selalu terjadi karena DIC.50 Untuk tujuan praktis, nilai tunggal tinggi D dimer tidak bermakna, tetapi yang terus meningkat dapat membantu dalam situasi klinis di mana DIC bisa menjadi komplikasi. Namun, perlu dicatat bahwa akurasi tinggi level D-dimer tidak distandarisasi secara baik pada saat ini.73 Oleh karena itu, hasil dalam kisaran normal untuk tes yang rutin digunakan untuk mendiagnosis DIC dalam pengaturan non-obstetrik tidak bisa segera diekstrapolasi untuk kehamilan terkait DIC. Tes-tes koagulasi serial lebih bermanfaat daripada titik waktu tunggal penilaian. Sebuah sistem penilaian yang sederhana dan banyak tersedia tes laboratorium, telah ditetapkan oleh subkomite Ilmiah dan standardisasi pada DIC dari Masyarakat Internasional pada

Thrombosis dan Hemostasis/ The Scientific and Standardization subcommittee on DIC of the International Societyon Thrombosis and Haemostasis (ISTH) (Tabel 2) dimana skor 5 atau lebih dianggap kompatibel/memenuhi dengan DIC.74 Selanjutnya studi validasi prospektif menunjukkan akurasi yang tinggi sistem skor ini untuk diagnosis DIC.75 Tes-tes Khusus Pembentukan trombin yang berlebihan di DIC dapat diukur dengan menggunakan molekul penanda aktivasi dan fungsinya, yang meliputi protrombin aktivasi fragmen 1 + 2, trombin-antitrombin(TAT) kompleks dan fibrino peptideA.76 Ini juga meningkat pada kehamilan normal untuk membuat estimasi yang sulit dalam membantu diagnosis DIC.77 Namun, pasien-pasien dengan pre-

eklampsia memiliki konsentasi median TAT lebih tinggi dibandingkan wanita dengan kehamilan normal.78 Dalam kenyataannya, tes tersebut saat ini tidak praktis dan mahal di pengaturan diagnostik akut. Level/ tingkat plasma antithrombin atau PC telah terbukti berguna di DIC dan berpotensi memprediksi hasil pada pasien dengan sepsis dan DIC. Meskipun keduanya tidak terpengaruh oleh kehamilan, antithrombin menurun pada preeklamsia dan AFLP independen pada pengembangan DIC.Hal ini kemungkinan karena konsumsi di bekas/pendahulunya dan penurunan sintesis dalam latter.79 Dari perspektif laboratorium,ketersediaan sistem chromogenicassay untuk kedua PC dan antithrombin memungkinkan kepraktisan lebih besar untuk aplikasi diagnostik. Level/tingkat TM terlarut juga meningkat pada DIC. Sementara variabilitas dalam tingkat ini lebih dari 12 minggu pada kehamilan normal menghalangi suatu standar jangkauan yang disyaratkan (direferensikan), peningkatan mendadakdari baseline (garis dasar) pada individu tertentu dapat menjadi prediksi yang mendasari patologi vaskuler plasenta.51 Magripleset dkk. Menemukan bahwa dalam studi prospektif kohort dari 25 kehamilan, TM terlarut secara signifikan meningkat pada mereka yang memiliki abruption plasenta dikonfirmasi setelah persalinan.80 Sensitivitas dan spesifisitas tingkat TM terlarut

lebih besar dari atau sama dengan 60ng/ml masing-masing adalah 87,5% dan 76,5%. Mutasi dalam gen TM juga telah dikaitkan dengan peningkatan kehilangan janin di akhir meskipun ini mungkin efek pengubah dalam kombinasi dengan varian lainnya.81, 82 Sehubungan dengan penanda-penanda molekuler dari fibrinolisis, pasien dengan peningkatan signifikan level PAI-1 pada awal kehamilan telah dicatat untuk mengembangkan pre-eklampsia nantinya.78 Estelles dkk. menyarankanbahwa hal ini dapat disebabkan oleh peningkatan faktor-alfanekrosis tumor plasenta, yang juga akan mendorong TF untuk mempromosikan pro-trombotikevents.83 Ini akan menunjukkan komponen inflamasi pada preeklampsia,seperti pada sepsis, dengan aktivasi koagulasi patologis. Peningkatan rasio PAI-1/PAI-2 dalam plasma ibu juga telah ditunjukkan sebagai penanda biokimia dari pre-eclampsia.84 Studi klinis juga menyoroti relevansi tingkat TAFI dalam pre-eklampsia.64 TAFI dapat berkontribusi untuk lisis bekuan dan gangguan meningkatkan ketahanan APC dalam koagulasi-terkait masalah-masalah kehamilan.85 Lebih banyak tes-tes global tentang kontribusi fibrinolitik untuk hemostasis keseluruhan juga telah dijelaskan. He dkk. Merancang metode laboratorium sederhana yang dapat menyaring keseluruhan potensi hemostatis dalam plasma untuk menilai keadaan koagulasi.86 Sebuah kurva waktu fibrin di hasilkan dengan penambahan trombindant-PA untuk plasma dan dianalisis secara spektrofotometri merekam generasi fibrin dan consequent lisisnya. Daerah di bawah kurva berkorelasi dengan konsentrasi faktor yang berbeda yang terlibat dalam hemostasis global. Dalam studi kasus-kontrol, termasuk 33 perempuan yang melahirkan secara normal melalui vagina dan 20 wanita yang memiliki PPH (kehilangan darah>1l) plasenta TF (1:40,000), trombin (0,09 iu/ml) dant-PA (660 ng/ml) ditambahkan kedarah sitrat dikumpulkan 0-6jam setelah plasenta keluar dan re-kalsifikasi. Pada pasien PPH, dua profil yang berbeda diamati selain fibrinolisis normal (Gambar 3). Sementara satu kelompok menunjukkan lisis bekuan ditingkatkan, tidak ada lisis bekuan diamati pada kelompok lainnya.

Tingkat TAFI yang rendah di kelompok sebelumnya dan tingkat PAI-1 meningkat sesudahnya. Meskipun studi lebih lanjut diperlukan, metode sederhana ini dapat digunakan untuk menentukan peran agen pro-hemostatik, seperti rekombinan faktorVIIA pada kelompok sebelumnya dengan peningkatan fibrinolisis. Pengujian bidang lain yang dapat menyampaikan data kuantitatif serta data fungsional adalah dalam analisis mikropartikel. Meskipun total jumlah mikropartikel yang beredar tidak secara signifikan mengubahdari kehamilan normal, jumlah sel-T dan granulosit-yang diturunkan mikropartikel- meningkat pada pasien dengan pre-eklampsia.87 Di samping itu, trofoblas yang diturunkan mikropartikel daneksosom telah ditunjukkan untuk berkontribusi pada inflamasi sistemik, tanggapan dari pra-eclampsia.88 Mikropartikel beredar oleh karena itu menyediakan lebih dari sekedar relevansi diagnostik dan menampilkan sebuah kesempatan untuk memeriksa fungsi serta fenotip berasal dari sel endotel, yang tidak terjangkau untuk pemahaman investigasi. Sementara penelitian di atas menunjukkan bahwa perubahan dalam jalur koagulan dan jalur fibrinolitik terjadi pada kehamilan terkait DIC, mereka tidak menjelaskan apakah ini merupakan suatu proses sistemik atau lebih sebagai patologi lokaldari sandaran utero-plasenta yang bisa overspilled ke dalam sirkulasi. Higgins dkk. menentukan perubahan hemostatik dalam sirkulasi baik utero-plasenta dan perifer di kehamilan normotensif dan pra-eklampsia.89 Satu studi-kelompok termasuk sampel darah perifer dari kehamilan normal dan komplikasi-komplikasinya dari pre-eklampsia. Kelompok kedua terdiri dari pasien yang menjalani operasi caesar untuk kedua kehamilan, normal dan praeklampsia, dengan sampel darah tambahan diperoleh dari vena rahim. Akhirproduk koagulasi (fibrin larut dan TAT) dan akhir-produk dari fibrinolisis [plasmin-anti plasmin dan fibrin-produk degradasi (FDP)]

diukur pada kedua kelompok. Temuan peningkatan tingkatpenanda koagulasi diaktifkan dalam pembuluh darah rahim dibandingkan dengan sirkulasi perifer menyarankan bahwa temuan sistemik berasal dari perubahan bentuk plasenta situs-spesifik.

Pengelolaan (Manajemen) Pada kehamilan terkait DIC, pendekatan utama adalah untuk mengatasi abnormalitas/kelainan obstetrik. Setelah ini dikoreksi, DIC biasanya akan mereda. Meskipun demikian, pengobatan suportif tambahan yang secara khusus ditujukan pada kelainan koagulasi mungkin diperlukan dalam beberapa kasus. Bagian berikut ini difokuskan pada aspek ini dari manajemen. Penggantian Produk Darah Terapi produk darah harus dilembagakan pada dasar kondisi klinis dalam kombinasi dengan hasil laboratorium (Tabel3). Namun, sebagian besar rekomendasi dalam hal manajemen didasarkan pada pengalaman klinisi dan studistudi kasus. Secara umum, trombosit diberikan pada pasien dengan jumlah kurang dari 50_ 10 g/l, yang aktif perdarahan. Ambang batas jauh lebih rendah (<30_ 10 g/l) dapat digunakan jika tidak ada perdarahan aktif. Tidak ada pembenaran untuk administrasi faktor koagulasi atau plasma jika tidak ada perdarahan terkait. Namun, dengan adanya aktif perdarahan dan berkepanjangan PT dan aPTT, administrasi plasma beku segar/fresh frozen plasma (FFP) (10-20 ml/kg) dapat berguna. Dosis selanjutnyamungkin diperlukan dan ini harus dipandu oleh kondisi klinis dari pasien dalam hubungannya dengan hasil laboratorium diulang. Jika transfusi FFP tidak mungkin karena overload cairan, prothrombin konsentrat kompleks (PCC) (25-30 U/kg)) dapat dicoba. konsentrat ini hanya akan memperbaiki sebagian kecacatan karena mereka hanya mengandung faktor-faktor koagulasi-vitaminK, sedangkan kekurangan DIC jauhlebih global. Hal ini juga harus ditanggung keberatan bahwa itu adalah non-aktif PCC yang harus digunakan lebih di bandingkan PCCS diaktifkan karena ini dapat mempotensiasi DIC.90, 91 Defek-defek (Kecacatan) spesifik koagulasi, seperti rendahnya tingkat terisolasi fibrinogen, juga perlu koreksi. Tingkat fibrinogen dari 1g/Lsecara hemostatik dianggap menjadi memadai meskipun batas yang lebih tinggi untuk

penggantian akan dianjurkan pada pasien dengan DIC sebagai fibrinogen dapat dikonsumsi dengan cepat. Fibrinogen biasanya diberikan sebagai kriopresipitat. Karena potensi kontaminasi virus, konsentrat fibrinogen yang sudah dipasteurisasi semakin digunakan. Efikasi dan keamanan hal ini telah ditunjukkan baik dalam defisiensi kongenital dan diperoleh (acquired) dari fibrinogen.92, 93 Sebuah analisis baru-baru ini dari 30 pasien dewasa yang menerima konsentrat fibrinogen untuk acquired hipofibrinogenemia (fibrinogen <1,5 g/L) menunjukkan bahwa46% berhenti pendarahan tanpa perluo perasi atau intervensi radiologi.Tidak ada efek samping, termasuk tromboembolik dan biaya menggunakan konsentrat adalah sebanding dengan menggunakan kriopresipitat.94 Dosis biasanya diberikan dari 4g konsentrat fibrinogen meningkatkan kadar plasma oleh sekitar1g/L. Antikoagulan Heparin telah digunakandalam pengobatan DIC dalam pengaturan IUD atas dasar proses koagulasi diaktifkan. Meskipun efektivitas terapi ini belum menegasikan, begitu pula dengan ada studi untuk mendukung manfaatnya. Ada laporan dari perbaikan dalam kelainan laboratorium melalui pemakaian heparin.95,
96

Tapi apakah ini diterjemahkan ke dalam manfaat klinis adalah tidak jelas. Hal

ini tidak dapat direkomendasikan pada pasien yang mengalami pendarahan atau berada dalam risiko tinggi untuk melakukannya. Mengenai konsentrat faktor antikoagulan, antithrombin telah digunakan sebagai monoterapi dalam satu laporan pasien dengan DIC obstetrik dan tingkat antithrombin kurang dari 70%. Dalam randomized controlled trial, konsentrat antithrombin atau plasebo diberikan kepada pasienpasien pre-eklampsia berat (1500 U / hari selama tujuhhari) bersama dengan infus kontinu dari unfractionated heparin.97 Peningkatan secara signifikan lebih besar di

antithrombin-yang diperlakukankelompok dalam hal profil skor biofisik dan parameter koagulasi dan tidak ada efek samping terkait. Percobaan selanjutnya muncul dibenarkan untuk mengkonfirmasi temuan ini.

APC, seorang inaktivator fisiologis faktor Va dan VIIIA, telah terbukti efektif pada pasien dengan sepsis-induced DIC. Dalam percobaan besar multisenter, APC manusia rekombinan dengan dosis24 lg / kg / jam diberikan intravena selama 96 jam. Dibandingkan dengan plasebo, pengobatan ini mencapai pengurangan relatif berisiko19,4% dan 6,1% pengurangan risiko-mutlak. Insiden perdarahan yang serius tetapi itu lebih tinggi dengan treatment APC.98 Kobayashi dkk. plasmayang digunakan berasal dari APC (5000-10,000 unit selama 2 hari) pada 16 pasien dengan placental abruption sedang sampai parah dan dicapai peningkatan signifikan kadar fibrinogen, FDP dan PT.99 Penulis tidak mengomentari perdarahan atau kejadian buruk. Sekali lagi, percobaan besar diperlukan sebelum rekomendasi spesifik untuk digunakan dalam beberapa sub-kelompok DIC obstetrik.

Pengelolaan Perdarahan Masif Perdarahan obstetrik merupakan penyebab paling umum dari kematian ibu. Di antara korban, morbiditas akibat perdarahan memiliki gejala sisalebih jangka panjang daripada kebanyakan komplikasi obstetri lainnya.100 Resusitasi agresif adalah kunci untuk hasil yang positif. Sejumlah besar kehilangan darah yang paling umum di PPH dimana kontrol bedah dapat menjadi sulit dan di mana kadang-kadang, tindakan drastis seperti histerektomi perlu dilakukan. Pengelolaan PPP Yang biasa meliputi metode medis, mekanik danbedah dengan dukungan produk darah dalam jumlah yang banyak.101 Hal ini oleh karena itu berguna untuk memiliki kebijakan rumah sakit untuk transfusi masif dengan latihan rutin bagi personil yang relevan untuk terus-menerusdisiapkan. Rekomendasi untuk penggantian produk darah di obstetrik perdarahan dapat ditarik dari penelitian dalam situasi klinis yang terkait dengan luas trauma102 (Tabel 3). Tujuan dari resusitasi adalah untuk mengupayakan tekanan darah normal (normotensif), pasien normotermik dengan faktor koagulasi memadai. Langkah awal membutuhkan penyisipan dari dua besar-kanula intravena untuk mengelola cairan cepat untuk mencegah syok. Pemilihan kristaloid atau koloid

masih diperdebatkan tetapi ada kekhawatiran bahwa koloid dapat mempengaruhi koagulasi.103 Pemberian cepat volume ekspander dapat menyebabkan

pengenceran faktor koagulasi dan oleh karena itu penting untuk mengganti dengan darah secepat mungkin. Darah 'O' Universal Rh negatif dan Kell negatif harus dibuat tersedia sesegera mungkin dari bank darah.102 Jika tidak ada antibodi yang terdeteksi, kelompok khusus darah harus dibuat tersedia dalam maksimal waktu 45 menit. Resusitasi lebih lanjut perlu menyertakan plasma dan dukungan trombosit sebagaimana Hirshberg et al. menemukan bahwa resusitasi dengan lebih dari lima unit sel darah merah pasti menyebabkan koagulopati pengenceran. Dengan demikian, rasio 1:1 dari sel darah merah untuk FFP harus digunakan dan ini telah dikaitkan dengan peningkatan kelangsungan hidup. Terapi trombosit profilaksis juga diperlukan, yang dapat mengurangi kebutuhan terhadap produk darah lainnya. Sekarang dianggap aman untuk praktik transfusi setidaknya satu atau dua dosis trombosit dewasa dengan setiap 8-10 unit darah dan plasma yang diberikan. Defisiensi fibrinogen ditangani dengan infus kriopresipitat atau fibrinogen konsentrat. Kriopresipitat harus ditransfusi sebagai dua pools saat fibrinogen turun di bawah 1,5 g / L. Sebuah penelitian retrospektif yang menggunakan konsentrat fibrinogen (Haemocomplettan) dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam persyaratan transfusi untuk sel darah merah, konsentrat FFP dan trombosit, juga sebagai pengurangan yang signifikan dalam kehilangan darah dan peningkatan parameter koagulasi. Studi ini mencakup terutama kasus obstetri (12/43) dan mendukung penggunaan konsentrat dalam abrupsi plasenta dan plasenta previa. Tes darah regular yang mencakup perhitungan darah lengkap dan koagulasi parameter harus menentukan kelanjutan atau penghentian dukungan produk darah, selain bukti klinis control hemostatik. Peran orang '' yang bertanggung jawab " untuk mengkoordinasikan semua langkah langkah resusitasi, pengujian dan rekaman produk darah yang ditransfusikan (secara hukum diperlukan sesuai dengan direktif Eropa baru pada traceability produk darah) telah

ditekankan. Kesadaran akan efek buruk dari asidosis dan hipotermia dari transfusi komponen darah dingin penting karena asidosis mengganggu perakitan faktor kompleks koagulasi sementara hipotermia dapat mengurangi aktivitas enzim dan merusak aktivasi trombosit.

Peran faktor VII aktif Pengalaman dalam penggunaan rekombinan faktor VIIA (rFVIIa) meningkat dalam kasus perdarahan yang dapat ditangani, termasuk perdarahan kandungan yang hebat. Pada konsentrasi supra-fisiologis, rFVIIa langsung dapat mengaktifkan faktor X pada permukaan trombosit yang teraktifkan secara lokal. Dalam situasi perdarahan obstetrik masif, tingkat tanggapan sekitar 90% telah ditunjukkan dalam beberapa laporan. Dalam salah satu penelitian yang lebih besar, FVIIa Eropa Utara pada Pencatatan Perdarahan Obstetrik mencatat peningkatan 83% diikuti administrasi rFVIIa. Efektivitas rVIIa di laporan ini telah diukur dengan berbagai titik akhir yang mencakup berkurangnya transfusi sel darah merah, terhindarnya dari embolisasi arteri rahim dan kebutuhan untuk histerektomi. Meskipun sering memiliki respon yang dramatis, penggunaan rFVIIa memiliki beberapa masalah yang belum terselesaikan. Pertama-tama, dosisnya pada perdarahan obstetrik masif belum disepakati penuh,kelompok yang berbeda telah menggunakan dosis mulai dari 15 sampai 120 lg / kg. Kedua, pasien dengan jumlah trombosit lebih 100-109 / L dan mereka dengan koagulopati kurang parah lebih mungkin untuk menanggapi rFVIIa dan hal ini mendukung kebutuhan resusitasi produk darah lebih awal untuk mengoptimalkan hasil. Asidosis dan fibrinogen rendah juga dapat menghambat fungsi optimal rFVIIa. Sebagai agen pro-hemostatik, rFVIIa telah dikaitkan dengan komplikasi tromboemboli dan ini bisa menjadi masalah tertentu dalam hiperkoagulasi kehamilan. Namun, hanya satu komplikasi tromboemboli yang telah dilaporkan dalam 48 kasus yang diamati baru-baru ini. Pertimbangan lain tentang rFVIIa adalah biaya yang tinggi meskipun biaya produk darah, tindakan bedah dan rawat inap berkepanjangan termasuk perawatan intensif perlu dipertimbangkan dalam

keseimbangan. rFVIIa tetap menjadi pilihan yang wajar dan merupakan pilihan manajemen yang efektif dalam obstetrik perdarahan masif tetapi studi lebih lanjut diperlukan untuk menentukan dosis yang benar, frekuensi, dan waktu atau tahap yang paling tepat untuk resusitasi dalam penggunaannya. Sebuah studi terkini tentang penggunaan rFVIIa di PPH melalui bukti yang tersedia dan data dari dua pendaftar menyimpulkan bahwa ada kekurangan bukti berkualitas tinggi dan menyoroti bahwa percobaan acak terkontrol perlu dilakukan.

Ringkasan Keadaan yang tinggi dari tingkat koagulasi plasenta meningkatkan kerentanan perempuan hamil terhadap gangguan trombotik. Dalam kehamilan normal, keadaan protrombotik dapat ditekankan lebih lanjut oleh mekanisme yang mencakup kekuatan pro-inflamasi dan pelepasan bahan prokoagulan. Meluasnya aktivasi koagulasi yang terlokalisasi dari plasenta ke sirkulasi sistemik dapat menyebarkan generasi trombin dan mempercepat kerusakan organ. Kunci manajemen adalah sebagai pengenalan awal untuk memfasilitasi intervensi yang tepat waktu. Diagnosis DIC berhubungan dengan gangguan kandungan dimungkinkan melalui sistem penilaian seperti yang diusulkan oleh pengujian ISTH dan serial dianjurkan untuk meningkatkan diagnostik presisi. Pengobatan sering kali termasuk terapi penggantian produk darah pendukung selain penghilangan plasenta. Namun, ada kebutuhan untuk agen terapi baru dalam pengaturan dan kemajuan profil diagnostik dan biomarker ini mungkin

memfasilitasi pendekatan yang lebih efektif. Berkenaan dengan perdarahan kandungan yang hebat, pendekatan yang siap sangat penting dan percobaan kolaboratif untuk melibatkan pro-agen hemostatik prognosis dan hasil yang lebih baik. dapat menerjemahkan ke

Poin Praktek

Plasenta merupakan tempat tidur vaskular di mana sistem koagulasi dalam keadaan aktif untuk mencegah perdarahan yang hebat saat melahirkan. Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) pada gangguan kandungan dapat timbul dari tingginya aktivasi koagulasi placenta ke dalam sirkulasi sistemik. Diagnosis DIC harus dilakukan jika mungkin menggunakan serial tes darah seperti yang kriteria diagnosisnya direkomendasikan oleh International Society on Thrombosis and Haemostatis DIC. Manajemen DIC yang berhubungan dengan patologi obstetrik melibatkan pengiriman plasenta, bila memungkinkan, dan memadai, disesuaikan dukungan produk darah. Baru-baru ini ketersediaan agen pro-hemostatik, faktor VII teraktivasi rekombinan manusia dapat dipertimbangkan dalam perdarahan pasca melahirkan.

Agenda Penelitian Peran yang dimainkan oleh peradangan dan paparan anionik permukaan fosfolipid untuk mempromosikan koagulasi pada gangguan kandungan perlu dieksplorasi. Pemahaman dan profiling peningkatan gangguan dalam axis

koagulan-fibrinolitik untuk meningkatkan pemahaman patogen dan intervensi terapeutik yang ditargetkan. Studi selanjutnya untuk menentukan keberhasilan sistem skoring DIC dari International Society on Thrombosis and Haemostatis dalam gangguan kandungan yang berbeda. Percobaan acak terkontrol diperlukan dalam perdarahan masif obstetrik untuk menentukan tingkat, volume dan jenis produk darah pengganti. Waktu yang tepat dan penggunaan rekombinan manusia yang diaktifkan Faktor VII memerlukan klarifikasi melalui percobaan acak terkontrol multinasional.

Konflik pernyataan Tidak ada

Ucapan Terima Kasih

J.T. adalah seorang peneliti klinis pelatihan yang didanai oleh British Heart Foundation (Hibah No: FS/07/047). Kami berterima kasih kepada Medical Research Council (Hibah No: GO 400.488), National Institute for Health Research and North-West Development Agency UK untuk proyek dan infrastruktur pendukung. Bantuan dari Colin Downey dan Gemma O'Neill sangat dihargai dengan penuh terima kasih.