Genetik Variabel yang Mempengaruhi Reaksi efek samping obat (Genetic Variables Affecting Adverse Drug Reactions)

Reaksi obat yang merugikan sangat bervariasi dalam banyak kasus dan dengan demikian merupakan faktor pembatas utama dalam terapi obat dan pengembangan obat. Reaksi obat istimewa yang merugikan ditandai dengan kejadian langka dan kebutuhan beberapa eksposur adalah kasus yang paling ekstrim dari variabilitas individu dalam keamanan obat. Kunci untuk mengatasi masalah keamanan obat adalah untuk memahami mekanisme respons obat yang merugikan, menentukan gen atau gen yang bertanggung jawab atas efek samping, dan mengembangkan biomarker yang dapat diandalkan untuk skrining individu yang sensitif. Beberapa contoh di mana variabel yang mempengaruhi variabilitas genetik individu toksisitas obat dan hipersensitivitas obat diidentifikasi menggambarkan utilitas dari pendekatan ini dan membawa harapan bahwa obat dosis atau obat alternatif dapat dipilih sesuai dengan genotipe individu dan fenotipe untuk meminimalkan reaksi obat yang merugikan di pasien. A. Toksisitas obat Toksisitas obat dapat terjadi akibat penghambatan atau aktivasi target terapi dengan obat atau dari interaksi antara obat dan protein target yang berbeda dari target terapi obat. Semua faktor genetik yang mempengaruhi respon obat-obat target, obat-enzim metabolisme, transporter obat, dan gen secara tidak langsung mempengaruhi tindakanobat dapat memodulasi toksisitas obat dan berkontribusi terhadap variabilitas individu. Drug-induced liver injury (DILI) adalah penyebab paling umum penghentian uji klinis obat baru (~ 33%) dan penyebab utama penarikan obat klinis dari pasar. Hubungan genetik dari kerentanan individu untuk DILI tersedia untuk beberapa obat. Flukloksasilin Flukloksasilin secara luas digunakan untuk pengobatan infeksi staphylococcal tetapi dikaitkan dengan hepatitis kolestatik. Dalam sebuah studi asosiasi genom-wide, risiko 80 kali lipat lebih tinggi dari flukloksasilin DILI ini disebabkan oleh SNP di major histocompatibility complex (MHC), rs2395029 [G] (p = 8,7 10-33, odds ratio = 45). rs2395029 adalah polimorfisme pada gen missense HCP5 dan dalam ketidakseimbangan linkage lengkap dengan antigen leukosit manusia (HLA) polimorfisme gen, HLA-B * 5701, yang juga sangat terkait dengan flukloksasilin DILI dengan rasio odds dari 81 (Daly et al , 2009).. HLA-B * 5701 dapat

mempengaruhi risiko flukloksasilin DILI dengan mempengaruhi peradangan dalam hati. Lumiracoxib Lumiracoxib adalah inhibitor cyclooxygenase-2 selektif berkhasiat dalam

pengobatan gejala osteoarthritis dan nyeri akut. Sebuah studi genom-luas baru-baru diidentifikasi SNP beberapa dari wilayah MHC kelas II yang menunjukkan hubungan yang kuat dengan lumiracoxib hepatotoksisitas (SNP rs3129900 atas, p = 4,4 10-12). Irinotecan Irinotecan adalah topoisomerase DNA ampuh I inhibitor digunakan untuk pengobatan kolorektal dan kanker paru-paru. Irinotecan dikonversi menjadi metabolit aktif nya, SN-38, oleh carboxylesterase dalam hati. Namun, tingginya tingkat SN-38 menyebabkan efek samping yang parah, termasuk myelosupresi berat pada 15 sampai 20% dan berat tertunda-jenis diare di 20 sampai 25% dari pasien yang menerima pengobatan irinotecan. UGT1A1 sangat polimorfik. Individu membawa UGT1A1 alel varian bisa menghadapi sumsum tulang berpotensi parah dan toksisitas gastrointestinal dalam terapi irinotecan sebagai akibat dari glucuronidation mengurangi SN-38 dan akumulasi dari metabolit aktif untuk tingkat tinggi. Pasien homozigot atau heterozigot untuk alel UGT1A1 28 * mengalami peningkatan kadar SN-38 dan akibatnya rentan terhadap sumsum tulang dan efek samping gastrointestinal SN-38 jika diobati dengan dosis normal irinotecan untuk terapi kanker. Untuk alasan ini, FDA telah merekomendasikan bahwa pasien akan genotyped untuk polimorfisme UGT1A1 28 * dan bahwa dosis disesuaikan sebelum pengobatan irinotecan. Selain UGT1A1, polimorfisme dari ABCC2 tampaknya mempengaruhi kejadian irinotecan-terkait diare. Haplotype ABCC2 * 2 dikaitkan dengan pembersihan yang lebih rendah dari irinotecan dari darah, mungkin sebagai akibat dari sekresi hepatobilier mengurangi SN-38 glukuronat melalui ABCC2, yang mengurangi paparan sel epitel usus SN-38 dalam usus. Sebuah penurunan yang signifikan dari diare berat tercatat pada pasien yang membawa ABCC2 * 2 alel tapi tidak UGT1A1 * 28 alel. Oleh karena itu, kehadiran ABCC2 * 2 dikaitkan dengan penurunan risiko irinotecan-induced diare.

Simvastatin Simvastatin diberikan sebagai prodrug lakton aktif yang diubah menjadi asam

simvastatin metabolit aktif dalam plasma, hati, dan mukosa usus melalui proses nonenzimatik dan carboxylesterase-dimediasi. OATP1B1 dikode oleh SLCO1B1 merupakan transporter masuknya pada membran basolateral dari hepatosit. Dalam sebuah studi dengan relawan yang sehat, polimorfisme umum SLCO1B1 (c.521T> C, V174A, atau rs4149056) terbukti nyata mempengaruhi variasi individu farmakokinetik statin. Plasma AUC0- simvastatin asam (tapi tidak simvastatin) meningkat lebih dari 2 - atau 3 kali lipat pada orang dengan genotipe homozigot c.521CC dibandingkan dengan heterozigot TC atau genotipe TT homozigot, masing-masing, sebagai akibat dari penurunan penyerapan asam simvastatin ke dalam hepatosit melalui OATP1B1 dalam genotipe yang terakhir. Peningkatan konsentrasi plasma asam simvastatin pada pasien yang membawa alel varian c.521C mungkin telah meningkatkan risiko efek samping sistemik dan mengurangi penurun kolesterol efisiensi sebagai akibat dari asam simvastatin mengurangi intraseluler untuk penghambatan HMG-CoA reduktase dalam hepatosit. B. Hipersensitivitas obat Drug Hipersensitivitas Reactions (DHRs) adalah efek samping obat yang terjadi pada dosis ditoleransi oleh subyek yang khas dan secara klinis menyerupai alergi. DHR dapat mewakili sampai sepertiga dari reaksi obat yang merugikan dan perhatian lebih dari 7% dari populasi umum. Polimorfisme genetik dari gen tertentu dapat mempengaruhi pasien untuk alergi obat. Abacavir Abacavir hipersensitivitas terjadi pada sekitar 5 sampai 9% dari pasien yang menerima pengobatan abacavir dan ditandai dengan keterlibatan multisistem. Hipersensitivitas juga sangat terkait dengan polimorfisme HLA HLA-B * 5701 dan kombinasinya dengan polimorfisme haplotypic dari Hsp70-Hom (M493T). HLA-B * 5701 adalah molekul antigen-presentasi yang efektif, sedangkan protein Hsp70 memfasilitasi presentasi antigen, terutama lintas-presentasi antigen eksogen untuk CD8 + T sel. Keterlibatan HLA-B * 5701 dalam menentukan kelas I MHC-terbatas respon kekebalan terhadap abacavir konsisten dengan CD8 + T-sel bergantung produksi tumor necrosis factor (TNFa) dan sel CD8 + menonjol menyusup dalam pengujian patch. Hal ini berspekulasi bahwa HLA-B * 5701 dan Hsp70-Hom bekerja sama selama presentasi

antigen untuk memberikan kerentanan terhadap abacavir hipersensitivitas. Sebuah polimorfisme haplotypic dalam daerah promoter TNF (TNF-238A) juga dapat mempengaruhi tingkat keparahan reaksi abacavir dengan mempengaruhi produksi TNF. Carbamazepine (CBZ) Carbamazepine (CBZ), sebuah antikonvulsi lini pertama umumnya diresepkan untuk pengobatan kejang, sering menyebabkan DHRs kulit termasuk letusan makulopapular, hipersensitivitas sindrom, sindrom Stevens-Johnson (SJS), dan nekrosis epidermal toksik (TEN). CBZ-induced SJS / TEN sangat terkait dengan polimorfisme HLA HLA-B * 1502 di China Han. Dalam satu studi, kejadian alel ini adalah 100% di Han Cina dengan CBZ-induced reaksi kulit yang parah bulosa. Dalam sebuah studi terpisah dengan populasi pasien yang lebih besar, HLA-B * 1502 alel sangat terkait dengan CBZ-SJS/TEN (rasio odds = 1357), tetapi tidak erupsi CBZ-induced makulopapular dan sindrom hipersensitivitas, di Han Cina. CBZ-induced reaksi hipersensitivitas juga dikaitkan dengan polimorfisme promotor TNFa (-308TNF) dan dengan sejumlah varian gen HSP70 untuk lebih parah reaksi hipersensitivitas CBZ. Asparaginase Asparaginase adalah obat antileukemia efektif digunakan dalam pengobatan leukimia lymphoblastic akut. Reaksi hipersensitivitas terhadap asparaginase terapi terisolasi dari Escherichia coli atau Erwinia chrysanthemi yang umum, terjadi pada sampai dengan 45% dari pasien, jauh lebih tinggi daripada dalam insiden reaksi hipersensitivitas terhadap obat lain, termasuk karbamazepin dan abacavir. Dalam skrining genome dari 485 anak-anak dengan leukemia lymphoblastic akut, lebih dari 500.000 SNP dianalisis. Satu SNP (rs4958381) di GRIA1 pada 5q33 kromosom dan empat SNP tambahan terhubung dengan GRIA1 secara signifikan terkait dengan alergi terhadap asparaginase. Temuan mendukung gagasan bahwa polimorfisme dalam 5q33 mewakili mewarisi variasi risiko alergi asparaginase, dan obat alergi dan asma dapat berbagi berbagai gen sebagai penyebab reaksi.

Sumber: Ma, Qiang dan Anthony Y. H. Lu. 2011. Pharmacogenetics, Pharmacogenomics, and Individualized Medicine. Available online at http://pharmrev.aspetjournals.org/content/63/2/437.full