BAB II TINJAUAN PUSTAKA

1.

STROKE ISKEMIK

1.1 Definisi Stroke menurut definisi World Health Organization (WHO) adalah suatu tanda klinis yang berkembang cepat akibat gangguan fungsi otak fokal (atau global), dengan gejala gejala yang berlangsung selama 24 jam atau lebih dan dapat menyebabkan kematian, tanpa adanya penyebab lain yang jelas selain vaskuler (Sjahrir,2003). Stroke iskemik adalah tanda klinis disfungsi atau kerusakan jaringan otak yang disebabkan kurangnya aliran darah ke otak sehingga mengganggu kebutuhan darah dan oksigen di jaringan otak (Sjahrir,2003). 1.2 Epidemiologi Insiden stroke pada pria lebih tinggi daripada wanita, pada usia muda, namun tidak pada usia tua. Di Amerika diperkirakan terdapat lebih dari 700.000 insiden stroke per tahun, yang menyebabkan lebih dari 160.000 kematian per tahun, dengan 4.8 juta penderita stroke yang bertahan hidup. (Goldstein dkk, 2006).

Universitas Sumatera Utara

1.3. Faktor Risiko Faktor - faktor resiko untuk terjadinya stroke dapat diklasifikasikan sebagai berikut : (Sjahrir,2003).

1. Non modifiable risk factors : a. Usia b. Jenis kelamin c. Keturunan / genetik 2. Modifiable risk factors a. Behavioral risk factors 1. Merokok 2. Unhealthy diet : lemak, garam berlebihan, asam urat, kolesterol, low fruit diet 3. Alkoholik 4. Obat-obatan : narkoba (kokain), antikoaguilansia, antiplatelet, obat kontrasepsi b. Physiological risk factors 1. Penyakit hipertensi 2. Penyakit jantung 3. Diabetes mellitus 4. Infeksi/lues, arthritis, traumatic, AIDS, Lupus 5. Gangguan ginjal 6. Kegemukan (obesitas)

Universitas Sumatera Utara

7. Polisitemia, viskositas darah meninggi & penyakit perdarahan 8. Kelainan anatomi pembuluh darah 9. Dan lain-lain

1.4 . Klasifikasi Dasar klasifikasi yang berbeda beda diperlukan, sebab setiap jenis stroke mempunyai cara pengobatan, pencegahan dan prognosa yang berbeda, walaupun patogenesisnya sama (Misbach,1999) I. Berdasarkan patologi anatomi dan penyebabnya : 1. Stroke iskemik a. Transient Ischemic Attack (TIA) b. Thrombosis serebri c. Emboli serebri 2. Stroke Hemoragik a. b. II. Perdarahan intraserebral Perdarahan subarachnoid

Berdasarkan stadium / pertimbangan waktu 1. 2. 3. Transient Ischemic Attack (TIA) Stroke in evolution Completed stroke

III.

Berdasarkan jenis tipe pembuluh darah 1. Sistem karotis 2. Sistem vertebrobasiler

Universitas Sumatera Utara

IV.

Klasifikasi Bamford untuk tipe infark yaitu (Sjahrir, 2003) : 1. Partial Anterior Circulation Infarct (PACI) 2. Total Anterior Circulation Infarct (TACI) 3. Lacunar Infarct (LACI) 4. Posterior Circulation Infarct (POCI)

V.

Klasifikasi Stroke Iskemik berdasarkan kriteria kelompok peneliti TOAST (Sjahrir, 2003) 1. Aterosklerosis Arteri Besar Gejala klinik dan penemuan imejing otak yang signifikan (>50%) stenosis atau oklusi arteri besar di otak atau cabang arteri di korteks disebabkan oleh proses atero-sklerosis. Gambaran CT sken otak MRI menunjukkan adanya infark di kortikal, serebellum, batang otak, atau subkortikal yang berdiameter lebih dari 1,5 mm dan potensinya berasal dari aterosklerosis arteri besar. 2. Kardioembolisme Oklusi arteri disebabkan oleh embolus dari jantung. Sumber embolus dari jantung terdiri dari : a. Resiko tinggi Prostetik katub mekanik Mitral stenosis dengan atrial fibrilasi Fibrilasi atrial (other than lone atrial fibrillation) Atrial kiri / atrial appendage thrombus Sick sinus syndrome

Universitas Sumatera Utara

Infark miokard baru (<4 minggu) Thrombus ventrikel kiri Kardiomiopati dilatasi Segmen ventricular kiri akinetik Atrial myxoma Infeksi endokarditis

b. Resiko sedang Prolapsus katup mitral Kalsifikasi annulus mitral Mitral stenosis tanpa fibrilasi atrial Turbulensi atrial kiri Aneurisma septal atrial Paten foramen ovale Atrial flutter Lone atrial fibrillation Katup kardiak bioprostetik Trombotik endokarditis nonbacterial Gagal jantung kongestif Segmen ventrikuler kiri hipokinetik Infark Miokard (> 4minggu, < 6 bulan)

3. Oklusi Arteri Kecil Sering disebut juga infark lakunar, dimana pasien harus

mempunyai satu gejala klinis sindrom lakunar dan tidak mempunyai

Universitas Sumatera Utara

gejala gangguan disfungsi kortikal serebral. Pasien biasanya mempunyai gambaran CT Sken/MRI otak normal atau infark lakunar dengan diameter <1,5mm di daerah batang otak atau subkortikal. 4. Stroke Akibat dari Penyebab Lain yang Menentukan a. Non-aterosklerosis Vaskulopati Noninflamiasi Inflamasi non infeksi Infeksi

b. Kelainan Hematologi atau Koagulasi 5. Stroke Akibat dari Penyebab Lain yang Tidak Dapat Ditentukan

1.5.

Patofisiologi Pada stroke iskemik, berkurangnya aliran darah ke otak menyebabkan

hipoksemia daerah regional otak dan menimbulkan reaksi reaksi berantai yang berakhir dengan kematian sel sel otak dan unsur unsur pendukungnya (Misbach, 2007). Secara umum daerah regional otak yang iskemik terdiri dari bagian inti (core) dengan tingkat iskemia terberat dan berlokasi di sentral. Daerah ini akan menjadi nekrotik dalam waktu singkat jika tidak ada reperfusi. Di luar daerah core iskemik terdapat daerah penumbra iskemik. Sel sel otak dan jaringan pendukungnya belum mati akan tetapi sangat berkurang fungsi fungsinya dan menyebabkan juga defisit neurologis. Tingkat iskemiknya makin ke perifer makin

Universitas Sumatera Utara

ringan. Daerah penumbra iskemik, di luarnya dapat dikelilingi oleh suatu daerah hiperemik akibat adanya aliran darah kolateral (luxury perfusion area). Daerah penumbra iskemik inilah yang menjadi sasaran terapi stroke iskemik akut supaya dapat direperfusi dan sel-sel otak berfungsi kembali. Reversibilitas tergantung pada faktor waktu dan jika tidak terjadi reperfusi, daerah penumbra dapat berangsur-angsur mengalami kematian (Misbach,2007) Iskemik otak mengakibatkan perubahan dari sel neuron otak secara bertahap, yaitu (Sjahrir,2003): Tahap 1 : a. Penurunan aliran darah b. Pengurangan O2 c. Kegagalan energi d. Terminal depolarisasi dan kegagalan homeostasis ion Tahap 2 : a. Eksitoksisitas dan kegagalan homeostasis ion b. Spreading depression Tahap 3 : Inflamasi Tahap 4 : Apoptosis

2. ANTIPLATELET Platelet diproduksi oleh megakariosit sumsum tulang belakang (Liesner, R.J and Machin, S.J 2003). Fungsi platelet diregulasi oleh substansi-substansi yang dibagi menjadi tiga kategori. Kelompok yang pertama zat-zat yang berada

Universitas Sumatera Utara

diluar platelet yang berinteraksi dengan reseptor membran platelet seperti katekolamin, kolagen, thrombin dan prostasiklin. Sedangkan kategori yang kedua terdiri dari zat-zat yang berada di dalam platelet yang berinteraksi dengan reseptor membran seperti adenosine diphosphate (ADP), prostaglandin D2, prostaglandin E2 dan serotonin. Dan kelompok ketiga yaitu zat-zat yang berada di dalam platelet dan berinteraksi dengan platelet yaitu prostaglandin endoperoksida dan tromboxane A 2 (TXA 2 ) , ion kalsium (Katzung, 2003). Gambar 1. Fungsi Platelet

Dikutip dari : Liesner, R.J and Machin, S.J. 2003. Platelet Disorders. In : Provan, D. ABC of Clinical Haematology second edition. BMJ Books, Spain. P.35-39

Obat antiplatelet telah direkomendasikan untuk pengobatan stroke dan transient ischemic attack untuk mengurangi resiko stroke berulang dan kejadian vaskular lainnya. Berdasarkan prosedur penatalaksanaan pemberian obat antiplatelet sebagai pilihan dapat digunakan aspirin, clopidogrel, dipyridamole dengan aspirin (Hills dkk, 2007). Aspirin merupakan obat antiplatelet yang

Universitas Sumatera Utara

pertama digunakan untuk mencegah stroke. Akan tetapi dua dekade terakhir beberapa jenis obat antiplatelet lainnya dan kombinasi antara obat antiplatelet telah dievaluasi untuk digunakan dalam memperbaiki keefektifan dan keamanan dari penggunaan aspirin (ODonnel dkk, 2008). Beberapa percobaan penelitian telah dilakukan untuk menilai efikasi dari pengobatan dengan antiplatelet, terutama penggunaan aspirin untuk mencegah kejadian vaskular. The Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC) termasuk dalam meta-analisis untuk menentukan efek dari obat antiplatelet dengan berbagai jenis obat antiplatelet pada populasi dengan resiko vaskular. Berdasarkan 17 percobaan penelitian ditemukan pengobatan dengan antiplatelet mengurangi kejadian stroke, infark miokard dan kematian akibat gangguan vaskular (Sacco dkk, 2000). 2.1 ASPIRIN 2.1.1. Kimia Aspirin merupakan prototipe dari prostaglandin tromboxane A 2 yang memproduksi arakhidonat sehingga mengakibatkan perubahan bentuk dari platelet untuk mengeluarkan granul dan melakukan agregasi (Katzung, 2003).

2.1.2. Farmakokinetik Aspirin diabsorbsi sebanyak 100 % dengan bioavailabilitasnya 68 %. Waktu paruh aspirin selama 15 menit dan dieliminasi di ginjal bergantung pada pH. Ikatan protein plasma 50-80 %, makin tinggi dosis, makin rendah ikatan protein plasma (Sigit, J.I, 2003).

Universitas Sumatera Utara

2.1.3. Cara Kerja Aspirin menghambat sintesis tromboxane A 2 (TXA 2 ) di dalam trombosit dan prostacyclin (PGI 2 ) di pembuluh darah dengan menghambat secara ireversibel enzim siklooksigenase. Penghambatan enzim siklooksigenase terjadi karena aspirin mengasetilasi enzim tersebut (Katzung, 2003), (Blann, A.D dkk, 2003), (Dewoto, 2007). Dikarenakan platelet tidak dapat melakukan regenerasi terhadap siklo-oksigenase, efek daripada aspirin sepanjang jangka hidup dari platelet (secara umum selama 10 hari) (Katzung, 2003), (Blann, A.D dkk , 2003). Gambar 2. Cara Kerja Obat Antiplatelet

Dikutip dari : Blann, A.D.; Landray, M.J.; Lip, G.Y.H. 2003. An of overwiew of antithrombotic therapy. In : Lip,G.Y.H, Blann, A.D. ABC of Antithrombotic Therapy. BMJ Publishing Groups. Spain. P.10-13

2.1.4. Penggunaan dan Dosis Terapeutik Aspirin merupakan satu-satunya obat antiplatelet yang diberikan pada stroke iskemik akut dan direkomendasikan untuk diberikan segera dengan dosis 160-325 mg per hari (Lip, G.Y.H dkk, 2003). Sedangkan Food and Drug Administration (FDA) menyetujui pemberian aspirin 325 mg per hari untuk profilaksis primer infark miokard (Katzung, 2003). Dosis yang digunakan pada beberapa percobaan klinis bervariasi, dimulai dari dosis kurang dari 50 mg sampai >1200 mg per hari (Blann, A.D dkk, 2003).

Universitas Sumatera Utara

Aspirin dosis kecil hanya dapat menekan pembentukan TXA 2 , sebagai akibatnya terjadi pengurangan agregasi trombosit. Dosis yang lebih tinggi selain meningkatkan toksisitas (terutama perdarahan) juga menjadi kurang efektif karena selain menghambat TXA 2 juga menghambat pembentukan prostasiklin (Dewoto, 2007). 2.1.5. Efek Samping Efek samping dari penggunaan aspirin adalah rasa tidak enak di perut, mual dan perdarahan saluran cerna, ruam kulit, purpura dan alopesia (Blann, A.D dkk, 2003), (Dewoto, 2007). 2.1.6. Kontraindikasi Kontraindikasi pemberian aspirin dibagi menjadi dua yaitu absolut pada kondisi ulkus gastrointestinal yang aktif, hipersensitivitas dan trombositopenia. Sedangkan yang relatif yaitu adanya riwayat ulkus atau dispepsia, penyakit dengan perdarahan dan pemberian warfarin (Blann, A.D dkk, 2003). 2.2. CILOSTAZOL 2.2.1. Kimia Cilostazol merupakan 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3, 4dihydro-2-(1H)-quinolinone dapat meningkatkan siklik AMP intraselular dengan menghambat hidrolisis phospodiesterase tipe IIII (Lee dkk, 2003). 2.2.2. Farmakokinetik Cilostazol secara cepat diabsorbsi dan mencapai puncak konsentrasi plasma dalam waktu 2,4 jam setelah pemberian secara oral. Dan kebanyakan cilostazol berikatan dengan protein 95-98%, yang paling utama adalah albumin.

Universitas Sumatera Utara

Berdasarkan studi in vitro pada sitokrom P450, cilostazol di metabolisme di hati melalui sitokrom P450. (Yoo dkk, 2010). 2.2.3. Cara Kerja Cilostazol menghambat phospodiesterase 3, meningkatkan konsentrasi cAMP dan akibatnya adalah menghambat agregasi platelet. Obat ini juga memiliki efek vasodilator yang menghambat proliferasi otot polos vaskular dan melindungi dinding vaskular serta endothelium (Shinohara dkk, 2010). Dan yang terbaru cilostazol juga menghambat lipopolisakarida yang dapat menginduksi apoptosis pada sel endothelium. Berdasarkan hasil observasi cilostazol memiliki efek neuroproteksi ( Lee dkk, 2003

2.2.4. Penggunaan Dosis dan Terapeutik Pemberian cilostazol yang direkomendasikan adalah 100 mg sebanyak dua kali sehari atau 50 mg sebanyak dua kali sehari. Pasien biasanya respon selama dua atau empat minggu setelah pemberian terapi (Lee dkk, 2003) (Katzung, 2003). 2.2.5. Efek Samping Efek samping yang muncul adalah nyeri kepala, dizzines dan takikardia (Furie, 2010). 2.2.6. Kontraindikasi Pada kondisi gagal jantung, kelainan hemostasis atau pasien yang mengalami perdarahan seperti perdarahan lambung dan perdarahan intrakranial (Lee dkk , 2003).

Universitas Sumatera Utara

2.3. CLOPIDOGREL 2.3.1. Kimia Clopidogrel merupakan turunan dari derivat thienopyridine yang

menghambat agregasi platelet (Katzung, 2003). 2.3.2. Farmakokinetik Clopidogrel dengan waktu paruh obat selama 8 jam dan biasanya dieliminasi melalui feses atau ginjal (Sigit, J.I, 2003). 2.3.3. Cara Kerja Clopidogrel secara kompetitif dan ireversibel menghambat adenosine diphospate (ADP) P2Y12 reseptor. Adenosine diphosphate yang berikatan dengan PY1 reseptor menginduksi perubahan ukuran platelet dan kelemahan serta agregasi platelet yang sementara (Nguyen, 2005). Tidak seperti aspirin obat ini tidak memiliki efek terhadap metabolisme prostaglandin (Katzung, 2003). Gambar 3. Cara Kerja Clopidogrel

Dikutip dari : Nguyen, T.A.; Diodati, J.G; Pharand, C. 2005. Resistance to Clopidogrel : A Review of The Evidence. J Am Coll Cardiol.45:1157-64.

Universitas Sumatera Utara

2.3.4. Penggunaan Dosis dan Terapeutik Pada beberapa percobaan dilaporkan efikasi penggunaan clopidogrel dalam pencegahan transient ischemic attack, stroke dan unstable angina pectoris. Efek antithrombotik dari clopidogrel tergantung kepada dosis, didalam 5 jam setelah pemberian secara oral dosis awal clopidogrel 300 mg, aktivitas platelet sebanyak 80% dapat dihambat. Dosis 75 mg merupakan maintenance dose , dimana dapat mencapai inhibisi platelet maksimum. Durasi efek antiplatelet 7-10 hari (Katzung, 2003). 2.3.5. Efek Samping Memiliki efek samping yang lebih sedikit dibandingkan dengan ticlopidine yaitu supresi sumsum tulang belakang yaitu neutropenia (Katzung, 2003) (Blann, A.D. dkk, 2003) dan thrombotic thrombocytopenia purpura pada beberapa kasus (Katzung, 2003). 2.3.6. Kontraindikasi Clopidogrel kontraindikasi diberikan pada gangguan hati berat,

kecenderungan perdarahan dan pada wanita hamil (Sigit, J.I, 2003).

3. OUTCOME STROKE Kehilangan fungsi yang terjadi setelah stroke sering digambarkan sebagai impairment, disabilitas dan handicaps. WHO membuat batasan sebagai berikut (Caplan,2000) :

Universitas Sumatera Utara

1. Impairment adalah suatu kehilangan atau abnormalitas psikologis, fisiologis atau fungsi atau struktur anatomis. 2. Disabilitas adalah setiap keterbatasan atau ketidakmampuan untuk

melakukan suatu aktivitas dengan cara atau dalam rentang yang dianggap normal untuk orang sehat. 3. Handicap adalah gangguan yang dialami oleh individu akibat impairment atau disabilitas tersebut, yang membatasi perannya sebagai manusia normal. Penelitian klinis tentang stroke secara rutin menggunakan mortalitas sebagai outcome, namun terdapat outcome lainnya yang penting untuk investigasi klinis dan relevan dengan pasien, mencakup perubahan fungsi tubuh dan disabilitas. Sejumlah instrumen untuk menilai fungsi dan disabilitas telah dikembangkan. Pada berbagai penelitian klinis, skala Barthel Index dan Modified Rankin Scale umumnya digunakan untuk menilai outcome karena mudah digunakan dan merupakan pengukuran yang sensitif terhadap derajat keparahan stroke (Weimar dkk, 2002). Modified Rankin Scale mengukur tingkat ketergantungan, baik mental maupun adaptasi fisik yang digabungkan dengan defisit neurologis. Skala ini terdiri dari 6 derajat, yaitu dari 0-5, dimana 0 berarti tidak ada gejala dan 5 berarti cacat/ketidakmampuan yang berat (Weimar dkk,2002). National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) digunakan untuk menilai impairment, yang terdiri dari 12 pertanyaantingkat kesadaran, respon terhadap pertanyaan, respon terhadap perintah, gaze palsy, pemeriksaan lapangan pandang, facial palsy, motorik, ataksia, sensori, bahasa, disartria dan inatensi.

Universitas Sumatera Utara

Skala ini telah banyak digunakan pada berbagai penelitian tentang terapi stroke akut dan merupakan pemeriksaan standar dalam penelitian klinis. (Meyer dkk,2002; Schlegel dkk,2003). Skor ini tidak hanya membantu untuk mengukur derajat defisit neurologis,namun juga untuk memfasilitasi komunikasi antara penyedia layanan kesehatan, mengidentifikasi kemungkinan lokasi oklusi pembuluh darah, menyediakan prognosis awal, dan membantu mengidentifikasi eligibilitas pasien untuk berbagai intervensi dan potensial komplikasi. (Adams dkk, 2007). Penilaian retrospektif untuk menilai keparahan stroke dengan NIHSS menunjukkan bahwa skor ini reliable dan tidak bias bahkan jika elemen pemeriksaan fisik ada yang hilang dari rekam medis pasien (Williams dkk, 2000)

Universitas Sumatera Utara

4. KERANGKA TEORI

ATHEROSKLEROSIS

Diener, 2006 : Aterotrombosis memicu oklusi lokal dan embolisme di daerah distal. Dengan manifestasi klinis yang dapat dilihat pada stroke iskemik

Shinohara dkk, 2010 : Platelet memiliki peran sangat penting dalam patogenesis aterotrombosis dan berdasarkan hasil randomized trials menunjukkan dan meta-analisis adanya efikasi dari terapi antiplatelet dalam pengobatan stroke iskemik

ASPIRIN

CILOSTAZOL

STROKE ISKEMIK AKUT

Wilterdink dkk, 2001 : Stroke iskemik akut, pemberian aspirin bermanfaat mengurangi mikroagregasi dari platelet dan thromboxane A2 perbedaan signifikan skor NIHSS dan SME antara pasien menggunakan aspirin dengan tidak menggunakan aspirin

CLOPIDOGREL
Shinohara dkk, 2010 : Cilostazol menghambat phospodiesterase 3, meningkatkan konsentrasi cAMP dan efek vasodilator Lee dkk, 2011 : Cilostazol tidak lebih rendah outcome fungsionalnya dibandingkan dengan aspirin

Caprie Steering Committee, 1996 : Clopidogrel dapat mencegah terjadinya trombosis menghambat aktvasi daripada platelet melalui adenosine diphosphate Hankey dkk, 2010 : Penambahan clopidogrel dan aspirin tidak menunjukkan secara signifikan perubahan outcome fungsional

OUTCOME

Universitas Sumatera Utara

5. Kerangka Konsep

STROKE ISKEMIK AKUT

ASPIRIN

CILOSTAZOL

CLOPIDOGREL

PLASEBO

OUTCOME
Universitas Sumatera Utara