A. POLIMIKSIN B 1. Bentuk Senyawa Aktif Senyawa aktifnya adalah bentuk garam.

Alasan : Obat ini mudah larut dalam air dan 0,9% natrium klorida injeksi dan sedikitlarut dalam alkohol. Larutan berair dari polimiksin B sulfat (derivat polimiksin) memiliki pH 5-7,5 dapat disimpan selama 6-12 bulan pada 2-8 C. Obat tidak boleh disimpan dalam larutan alkali karena mereka kurang stabil. 2. Mekanisme Kerja Dalam Tubuha. a. Efek Farmakologi Polimiksin B sulfat digunakan secara topikal sendiri atau dalam kombinasi dengan agen anti-infeksi lainnya dalam pengobatan infeksi superfisial mata melibatkan konjungtiva dan kornea yang disebabkan oleh organisme yang rentan, terutama Psaeruginosa. Terapi topikal saja biasanya cukup untuk pengobatan blepharitis, konjungtivitis, dan keratitis yang disebabkan oleh bakteri yang rentan. Namun, seiring terapi polimiksin B subconjunctival dapat diindikasikan dalam pengobataninfeksi intraokular anterior dan berat, cepat maju ulkus kornea, terutama yang disebabkan oleh Pseudomonas aeruginosa. (AHFS, hal. 14655). b. Mekanisme Kerja Polimiksin B dan antibakteri polimiksin lainnya bertindak terutama dengan mengikat membran fosfolipid dan mengganggu membran sitoplasma bakteri. Polimiksin B memiliki aksi bakterisidal pada kebanyakan basil Gram-negatif kecuali Proteus spp. Hal ini sangat efektif terhadap Pseudomonas aeruginosa. Dari organisme Gram-negatif lainnya, Acinetobacter spp., Escherichia coli, Enterobacterand Klebsiella spp., Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis, Salmonella, dan Shigella spp. (Martindale 36, Hal. 318 ) 3. Nasib Obat Dalam Tubuh (ADME) a. Absorbsi (Martindale 36, Hal. 318 ) Polimiksin B sulfat tidak diserap dari saluran pencernaan, kecuali pada bayi yang mungkin menyerap hingga 10% dari dosis. Hal ini tidak diserap melalui membran mukosa, atau kulit utuh atau gundul. b. Distribusi (Martindale 36, Hal. 318) Polimiksin B dioleskan ke mata sebagai solusi oftalmik atau diberikan melalui suntikan subconjunctival. Dalam kombinasi dengan berbagai obat-obatan, polimiksin B sulfat diterapkan pada mata dalam bentuk salep mata, solusi, atau suspensi. Didistribusikan secara luas dan ekstensif terikat membran sel dalam jaringan, tidak terikat dengan protein serum. Akumulasi dapat terjadi setelah dosis berulang. c. Metabolisme (Martindale 36, Hal. 318) Puncak plasma setelah injeksi intramuskular biasanya terjadi dalam waktu 2 jam, tetapi variabel dan polimiksin B sulfat sebagian dilemahkan oleh serum. Hal ini didistribusikan secara luas dan ekstensif terikat membran sel dalam jaringan, tidak terikat dengan protein serum. Akumulasi dapat terjadi setelah dosis berulang. Tidak ada difusi ke dalam CSF dan tidak melewati plasenta. Polimiksin B dilaporkan memiliki waktu paruh sekitar 6 jam dan akan berkepanjangan pada penderita gangguan ginjal, sekitar 2 sampai 3 hari telah dilaporkan pasien rawat inap dengan bersihan kreatinin kurang dari 10 mL /menit.

d.Eksresi (Martindale 36, Hal. 318) Polimiksin B sulfat diekskresikan terutama oleh ginjal dengan filtrasi glomerular, sekitar 60% dari dosis yang dilapis ulang tidak berubah dalam urin, tapi ada jedawaktu dari 12 sampai 24 jam sebelum polimiksin B pulih dalam urin. Polimiksin B tidak dihapus sampai batas yang cukup oleh peritoneal dialysisorhemodialisis. 4. Indikasi & Dasar Pemilihan a. Menurut AHFS, hal. 14655 Indikasi : untuk pengobatan infeksi mata karena organisme b. Menurut Martindale 36, Hal. 318 Indikasi : untuk profilaksis infeksi pada pasien yang menjalani operasi mata dan,dengan propamidine isetionate, untuk pengobatan acanthamoeba keratitis. 5. Kontraindikasi & Alasannya (AHFS, hal. 14655). Polimiksin B sulfat dikontraindikasikan pada pasien dengan riwayat hipersensitivitas terhadap salah satu polymyxins atau salah satu bahan dalamformulasi. 6. Dosis & Perhitungan (AHFS, hal. 14655). Jumlah pemberian sistemik dan topikal (termasuk mata dan otic) penerapan polimiksin B tidak boleh melebihi 2.000.000 unit setiap hari untuk orang dewasa, secara umum, jumlah pemberian sistemik dan mata berangsur-angsur tidak bolehmelebihi 25.000 unit / kg sehari. Infeksi optalmik untuk pengobatan infeksi mata, tetes 1-3 dari larutan tetes mata yangmengandung 10.000-25.000 unit / mL dapat digunakan ke mata setiap jam, interval antara dosis dapat ditingkatkan jika terjadi respon terapi yang menguntungkan. 7. Cara Pakai Polimiksin B sulfat digunakan secara topikal, sering dengan obat lain, dalam pengobatan kulit, telinga, dan mata infeksi karena organisme rentan. Tetes matayang mengandung polimiksin B dengan neomisin dan gramicidin telah digunakanuntuk profilaksis infeksi pada pasien yang menjalani operasi mata dan, denganpropamidine isetionate, untuk pengobatan acanthamoeba keratitis. (Martindale36, Hal. 318) Untuk mata, polimiksin B sulfat bubuk steril dilarutkan dengan menambahkan 20-50 ml air steril, untuk injeksi atau 0,9% injeksi natrium klorida pada vial berlabel sebagai mengandung 500.000 unit polimiksin B, untuk memberikan solusi yang mengandung sekitar 25,000-10,000 unit / mL. (AHFS, hal.14655). 8. Efek Samping (AHFS, hal. 14655). Efek samping yang serius, termasuk nefrotoksisitas dan neurotoksisitas telah terjadipada pasien yang menerima terapi sistemik polimiksin B. Jika polimiksin B diberikansecara topikal dalam hubungannya dengan sistemik polimiksin B terapi, kemungkinan toksisitas kumulatif harus dipertimbangkan. Jika gatal, terbakar, peradangan, atau tanda-tanda lain dari kepekaan terhadap polimiksin B terjadi,obat harus dihentikan. 9. Toksisitas (AHFS, hal. 14655). Jika polimiksin B diberikan secara topikal dalam hubungannya dengan terapi sistemik polimiksin B, kemungkinan toksisitas kumulatif harus

dipertimbangkan. Kortikosteroid topikal, bila digunakan dalam kombinasi dengan topikal polimiksin B, dapat menutupi tanda-tanda klinis dari infeksi bakteri, jamur, atau virus, atau dapat menekan reaksi hipersensitivitas terhadap bahan antibiotik atau lainnya dalam formulasi. Kemungkinan kortikosteroid meningkatkan efek samping okular, termasuk peningkatan tekanan intraokular, glaukoma, papilledema, pseudotumor cerebri, ptosis, scleral malacia, dan pembentukan katarak, juga harus diperhatikan. Olehkarena itu, kebanyakan dokter menyatakan bahwa kombinasi tersebut tidak rasional dan tidak boleh digunakan di sebagian besar infeksi mata. 10. Interaksi Obat (Martindale 36, Hal. 318) Polymyxins dapat meningkatkan aksi neuromuskular blocker kemungkinanmenyebabkan depresi pernafasan dan apnea, dan penggunaan bersamaan harusdihindari. Aditif neurotoksisitas dan / atau nefrotoksisitas dapat terjadi jikapolymyxins diberikan dengan obat yang berpotensi neurotoksik dan / ataunefrotoksik lain termasuk aminoglikosida dan cefaloridine, penggunaan bersamaan juga harus dihindari. 11. Penggunaan pada Kondisi KhususPediatri : Anak yang lebih besar dapat diberikan dosis dewasa biasa. (Martindale36, Hal. 318) Geriatri: Kehamilan : Keamanan polimiksin B untuk penggunaan topikal selama kehamilanbelum ditetapkan. Mekanisme Aksi Polymyxin B sulfat adalah bakterisida. Obat ini mengikat gugus fosfat dalam lipid dari membran sitoplasma bakteri dan bertindaksebagai deterjen kationik, sehingga mengubah penghalang osmotik membran danmenyebabkan kebocoran metabolit penting (AHFS, hal. 14655). 12. Peringatan (Martindale 36, Hal. 318) Polymyxins dapat meningkatkan aksi neuromuskular blocker kemungkinanmenyebabkan depresi pernafasan dan apnea, dan penggunaan bersamaan harusdihindari. 13. Cara Penyimpanan Larutan berair dari polimiksin B sulfat memiliki pH 5-7,5 dapat disimpan selama 6-12 bulan pada 2-8 C tanpa kehilangan yang cukup potensi. Polimiksin B sulfatpersiapan umumnya harus disimpan dalam ketat, wadah tahan cahaya (AHFS, hal.14655). 14. Contoh sediaan Yang Beredar di Pasaran Serta Kekuatannya . (AHFS,hal. 14655).Neomycin Sulfat dan Polymyxin B dan gramicidinAK-Spore Solusi Neomycin Sulfat 0,35% (dari, (dengan alkohol 0,5% neomycin), Polymyxin Bpropilen glikol dan Sulfat 10.000 unit (thimerosal) Akorn.

B. IMIDAZOL DAN TRIAZOL Anti jamur golongan imidazol mempunyai spectrum yang luas. karena sifat dan penggunaannya praktis tidak berbeda, maka hanya mikonazol dan klotrimazol yang akan dibahas.

1. Mikonazol a. asal dan kimia mikonazol merupakan turunan imidazol sintetik yang relative stabil, mempunyai spectrum anti jamur yang lebar terhadap jamur dermatofit. Obat ini berbentuk Kristal putih, tidak berwarna dan tidak berbau, sebagian kecil larut dalam air tapi lebih larut dalam pelarut organik. b. aktivitas anti jamur Mikonazol menghambat aktivitas jamur trichphyton, epidermophyton, microsporim, candida dan malassezia furfur. mikonazol in vitro efektif terhadap beberapa bakteri gram positif. Mekanisme kerja obat ini belum diketahui sepenuhnya. mikonazole masuk ke dalam se jamur dan menyebabkan kerusakan membran sel sehingga permeabilitas terhadap berbagai zat intrasel meningkat. mungkin pula terjadi gangguan sintsis sel jamur yang akan menyebabkan kerusakan. obat yang sudah menembus ke dalam lapisan tanduk kulit akan menetap di sana sampai 4 hari. Mikonazol topical diindikasikan untu dermatofitosis, tinea versikolor dan kandidiasis mukokutan. untuk dermatofitosis sedang atau berat yang menganai kulit kepala, telapa dan kuku sebaiknya dipakai griseofulvin. c. efek samping efek samping berupa iritasi, rasa terbakar dan masersi memerlukan penghentian terapi. sejumlah kecil mikonazol diserap melalui mukosa vagina tapi belum ada laporan tentang efek samping pada bayi yang ibunya mendapat mikonazol intravaginal pada waktu hamil, tetapi penggunaanya pada kehamilan trimester pertama sebaiknya dihindari. d. sediaan dan posologi Obat ini tersedia dlam bentik cream 2% dan bedak tabor yang dipakai 2x sehari selama 2-4 minggu. cream 2% untuk penggunaan intavaginal diberikan 1x sehari pada malam hari selama 7 hari. Gel 2% tersedia untuk kandidiasis oral. Mikonzol tidak bole dbubuhkan pada mata.

2. Klotrimazol Klotrimazol berbentuk bubuk tidak berwarna yang praktis tidak larut dalam air, larut dalam alcohol dan kloroform, sedikit larut dalam eter. Klotrimazol mempunyai efek anti jamur dan antibakteri dengan mekanisme kerja mirip mikonazol dan secara topical digunakan untuk pengobatan tinea pedis, kruris dan korporis yang disebabkan oleh T. rubrum, dan juga untuk infeksi kulit dan vulvovaginitis yang disebabkan oleh C, albicanns

Obat ini tersedia dalam bentuk cream dan larutan dengan kadar 1% untuk dioleskan 2x sehari. cream vaginal 1% atu tablet vaginal 100 mg digunakan sekali sehari pada malam hari selama 7 hari. tau tablet vaginal 500 mg, dosis tunggal pada pemakaian topical dapat terjadi rasa terbakar, eritema, edema, gatal dan urtikaria.

C. AMFOTERISIN B a. Asal dan kimia Amfoterisin A dan B merupakan hasil fermentasi Streptomyces nodusus. 98% campuran ini terdiri dari amfoterisin B yang mempunyai aktifitas anti jamur. Kristal seperti jarum atau prisma berwarna kuning jingga, tidak berbau dan tidak berasa ini merupakan antibiotik polien yang bersifat basa amfoter lemah, tidak larut dalam air, tidak stabil, tidak tahan suhu di atas 37 C tetapi stabil sampai berminggu-minggu pada suhu 4 C.

b. Aktivitas antijamur Amfoterisin B menyerang sel yang sedang tumbuh dan sel matang. Aktivitas anti jamur nyata pada Ph 6,0-7,5 tapi berkurang pada pH yang lebih rendah. Antibiotik ini bersifat fungistatik atau fungisidal tergantung pada dosis dan sensitivitas jamur yang dipengaruhi.

c. Farmakokinetik Amfoterisin B sedikit sekali di serap melalui saluran cerna. Suntikan IV dengan dosis 0,6 mg/kg BB/ hari akan memberikan kadar puncak antara 0,3-1 g/ml. Waktu paruh obat ini kira-kira 24-48 jam pada dosis awal yang diikuti oleh eliminasi fase kedua dengan waktu paruh kira-kira 15 hari, sehingga kadar mantapnya (Steady state concentration) baru akan tercapai setelah beberapa bulan pemakaian. Obat ini didistribusikan keseluruh jaringan. Kira-kira 95% obat beredar dalam plasma, terikat pada lipoprotein. Kadar amfitorisin B dalam cairan pleura, peritoneal, sinovial dan kuosa yang mengalami peradangan hanya kirakira 2/3 dari kadar terendah dalam plasma. Amfoterisin B mungkin dapat menembus sawar urin. Sebagian kecil mencapai CSS, humor vitreus dan cairan amnion. Ekskresi obat ini melalui ginjal berlangsung lambat sekali, hanya 3% dari jumlah yang diberikan selama 24 jam sebelumnya ditemukan dalam urin.

d. Efek samping Infus amfoterisin B seringkali menimbulkan kulit panas, keringatan, sakit kepala, demam, menggigil, lesu, anoreksia, nyeri otot, flevitis, kejang dan penurunan fungsi ginjal. 50% pasien yang mendapat dosis awal secara IV akan mengalami demam dan menggigil. Keadaan ini hampir selalu terjadi pada penyuntikan amfoterisin B tapi akan berkurang pada pemberian berikutnya. Reaksi ini dapat ditekan dengan memberikan hidrokortison 25-50 mg dan dengan antipiretik serta antihistamin sebelumnya. Flebitis dapat dikurangi dengan menambahkan heparin 1000 unit kedalam infus.

Belum ada data yang jelas terhadap efek hepatotoksik amfoterisin B. Penurunan fungsi ginjal terjadi pada lebih dari 80% pasien yang diobati dengan amfoterisin B. Keadaan ini akan kembali normal bila terapi dihentikan tetapi kepada kebanyakan pasien yang mendapat dosis penuh mengalami penurunan filtrasi glomerulus menetap. Derajat kerusakan yang terjadi tergantung darijumlah dosis amfoterisin B yang diterima, bukan dari kreatinin darah. Meskipun demikian, peningkatan kadar kreatinin darah sampai 3,5 mg/ml merupakan tanda perlunya pengurangan dosis amfoterisin B untuk mencegah timbulnya uremia. Asidosis tubuler ringan dan hipokalemia sering dijumpai dan keadaan ini dapat diatasi dengan pemberian kalium. Efek toksik terhadap ginjal dapat ditekan bila amfoterisin B diberikan bersama flusitosin. Anemia normositik normokrom hampir selalu ditemukan pada pemakaian jangka panjang.

e. Indikasi Amfoterisin B sebagai antibiotika berspektrum lebar yang bersifat fungsidal dapat digunakan sebagai obat pilihan untuk hampir semua infeksi jamur yang mengancam kehidupan biasanya diberikan sebagai terapi awal untuk infeksi jamur yang serius dan selanjutnya diganti dengan salah satu azole baru untuk pengobatan lama atau pencegahan kekambuhan. Obat ini digunakan untuk pengobatan infeksi jamur seperti oksidioidomikosis, parakosidioidomikosis, aspergilosis, kromoblastomikosis dan kandidiosis. Amfoterisin B merupakan obat terpilih untuk blastomikosis selain hidroksistilbamidin yang cukup efektif untuk sebagian besar pasien dengan lesikulit yang tidak progresif. Toksisitas hidrosisistilbamidin diduga lebih rendah dari pada amfoterisinB. Tetesan topikal amfoterisin B efektif untuk korneal dan kreatitis mikotik. Untuk endoftalmitis, obat jamur ini harus disuntikan secara intraorbital. Bila perlu pemeriksaan laboratorium di ulangi 2-3 kali seminggu dan bila terjadi insufisiensi ginjal sebaiknya pengobatan ini dihentikan sampai fungsi ginjal normal kembali.

f. Kesediaan dan posologi Amfoterisin B untuk injeksi tersedia dalam fial berisi 50 mg bubuk liofilik, dilarutkan dengan 10 ml aquades steril untuk kemudian diencerkan dengan larutan dekstrosa 5 % dalam air sehingga di dapatkan kadar 0,1 mg/ml larutan. Pemberian melalui infus secara cepat pada pasien yang sakit berat diduga kurang menimbulkan efek samping, dari pada pemberian lambat, sedangkan kadar plasma yang dicapai setelah 18 dan 42 jam pada kedua cara ini tidak menunjukan perbedaan yang terjadi,