Manajemen Tekanan Darah di Stroke Akut Apakah Skandinavia Candesartan Stroke Percobaan Akut (SCAST) Selesaikan Semua Pertanyaan

yang elum Dija!ab" Urs Fischer, MD, MSc, Peter M. Rothwell, PhD, FMedSci Dari Departemen Neurologi (UF), Rumah Sakit Uni ersitas !ern dan Uni ersitas !ern, !ern, Swiss, dan Stroke Pre ention Research Unit (PMR), Nu""ield Departemen #linical Neuroscience, Uni ersit$ o" %&"ord, %&"ord, 'nggris. (orespondensi Urs Fischer, MD, Departemen Neurologi, Uni ersitas !ern, 'nselspital, Frei)urgstrasse *, +,-, !ern, Swiss. ./mail urs."ischer 0 insel.ch (ata (unci1 terapi hipertensi stroke akut

Manajemen tekanan darah pada stroke akut Apakah Scandinavian Candesartan Acute Stroke Trial (SCAST) mengatasi semua pertanyaan yang tak terja!ab 2pakah peningkatan tekanan darah pada pasien dengan stroke acute harus ditangani merupakan masalah utama $ang )elum terselesaikan dalam mana3emen stroke akut, terutama dikarenakan kurangn$a data $ang cukup mendukung. Namun pec)aan Scandina ian #andesartan 2cute Stroke trial (S#2S4), $ang )aru/)aru ini dite)itkan dalam the lancet, mem)erikan in"ormasi )aru $ang penting tentang resiko dan pengo)atan hipertensi pasca stroke-. .lse Sandset dan rekan menilai apakah penurunan tekanan darah dengan candesartan )erman"aat pada pasien sroke iskemik dan hemoragik akut dan tekanan darah $ang meningkat Alasan menurunkan tekanan darah pada stroke akut 4ekanan darah meningkat 567/8,7 pada pasien sroke akut dan )iasan$a menurun spontan setelah 9/* hari. Pen$e)a) kenaikan tekanan darah ini ($aitu, hipertensi pasca stroke) masih )elum diketahui. Diduga dikarenakan reksi "isiologis, kemungkinan dikarenakan tengganggun$a autoregulasi otak, kerusakan atau kompresi daerah otak $ang mengatur s$stem sara" otonom, atau adan$a "actor neuroendokrin. Namun mekanisme none/stoke/ spe"ik seperti sakit kepala, retensi urin, in"eksi dan stress psikologis karna masuk kerumah sakit 3uga dapat )erpengaruh Data dari studi o)eser asional secara konsisten menun3ukan )ahwa tekanan darah $ang meningkat setelah stroke )erkaitan dengan 3angka pendek dan 3angka pan3ang out come. -9/-* pada pasien dengan stroke iskemik akut, tekanan darah $ang meningkat )erpotensi merugikan karena meningkatkan resiko edema sere)ral dan trans"ormasi hemoragik dalam in"ark )aru 3aringan otak. Pada pasien dengan stroke hemoragik tekanan darah tinggi meningkatkan resiko e&pansi hematoma, pertum)uhan edema perihematomal, awal perdarahan ulang di otak.-6 namun, mana3emen $ang optimal pada hipertensi pasca stroke masih contro ersial, terutama pada stroke iskemik, dimana terdapat kekhawatiran )ahwa menurunkan tekanan darah dapat mengurangi aliran darah pada pemuruh darah kolateral daerah ischemicpenum)ra dan meningkatkan ukuran in"ark otak atau perihematomal ischemia.-: se)uah tin3auan #ochrane dari -9 perco)aan acak menurunkan tekanan darah pada stroke akut dengan total pasien --6+ dalam waktu - minggu pada stroke iskemik atau hemoragik disimpulkan )ahwa terdapat )ukti $ang cukup terperca$a untuk menilai e"ek hasil $ang "ungsional atau
2

kematian-5 oleh karena itu, pedoman saat ini tidak merekomendasikan penurunan tekana darah pada pasien dengan stroke akut kecuali pada dipertim)angkan sedang ter3adi trom)olisis.-8/-; 4he 2cute #andesartan 4herap$ in Stroke Sur i ors (2##.SS) melakukan penelitian secara acak pada +*9 pasien dengan tekanan darah tinggi dengan candesartan di)andingkan dengan plase)o selama -minggu pertama setelah stroke dan melaporkan penurunan ke3adian askular dan kematian selama -9 )ulan kedepan (%R, ,,*81;6 7 #i, ,,96/,,;,). Namun tidak ada e"ek pada hasil akhir pada "ungsional outcome dan ke3adian askuler $ang dapat dicegah adalah 4ransien ischemic attacks.9, Namun demikian, hasil ini mendorong para peneliti dari perco)aan S#2S4 untuk menilai e"ek tekanan darah menengah < rendah dengan o)at pada outcome dalam u3i co)a terkontrol secara acak $ang le)ih )esar. #asil uji coba SCAST S#2S4 $ang )esar, multicenter, acak, place)o se)agai control, perco)aan dou)le/)lind $ang menda"tarkan pasien dengan sroke iskemik akut (867) atau stroke hemoragok (-*7) dan tekanan darah sistolik -*, mm =g. Se)an$ak 9.,9; pasien secara acak dalam waktu +, 3am onset ge3ala (rata/rata -8 3am) )aik dengan candesartan cile&etil (-,-5 pasien ) atau dengan plase)o (-.,-9 pasien) selama 5 hari. (arakeristik demogra"i dan klinis pada awal penelitian adalah sama antar kelompok penelitian. !erarti tekanan darah -5->;, masuk tetapi secara signi"ikan le)ih rendah pada pasien $ang dialokasikam untuk candesrtan di)andingkan dengan place)o(P ? ,.,,-) selama masa pengo)atan 5 hari dngan per)edaan rata/rata tekanan darah diastolic dari 9mm=g (-/+@ P?,.,,-). pada : )ulan, artin$a -*+>8- mm=g pada kedua kelompok. Follow up ;;7 selesai dalam : )uan dan tidak menun3ukan per)edaan $ang signi"ikan pada coprimar$ outcome. 4itik akhir ga)ungan stoke, in"ark miokard, atau kematian askulerter3adi pada -9, ke3adiam pada kelompok candesartandan --paristiwapada kelompok place)o ( resiko haAard$ang disesuaikan -,,;, ;67 #l, ,,8*/-,*-@ P?,,69). 2nalisis outcome "ungsionalmenun3ukan kecendrunan resiko $ang le)ih tinggi tentang outcome $ang )uruk padakelompok candesartan (Skala Rankin $ang dimodi"ikasi1 disesuaikan %R,-,-5, ;67 #l, -,,,/-,+8@ P?,,,*8Btidak signi"ikan pada tingkat P?,,,96 karena 9 arialel ga)unganC),e"ek $ang diamati adalah sama untuk setiaptitik ahhir skunder $ang sudah ditentukan ( termasuk kematian karena )er)agai pen$e)a), kematian askular, stroke iskemik, stroke hemoragik, in"ark miokard, stroke progression, hipotensi simtomatik dan kerusanan gin3al) dan outcome ( keparahan stroke pada 5 hari dan !arthel indeks pada :
3

le el $ang sangat tinggi atau

)ulan), dan tidak ada )ukti e"ek $ang )er)eda pada salah satu su) kelompok $ang sudah ditentukan. Para peneliti S#2S4 akhirn$a menam)ahkan hasil penelitian mereka ke meta/analisis dari -, perco)aan terkontrol secara acak terhadap penurunan tekanan darah dengan o)at dalam minggu pertama stroke akut@ secara keseluruhan tidak ada )ukti adan$a e"ek $ang menguntungkan pada outcome "ungsional ( resiko relati e, -.,*, ;6 7 #', ,,;5/ -,-9@P?,.+,).para penulis men$impulkan )ahwa tidak ada )ukti )ahwamenurunkan tekanan darah dengan angiotensin )loker candesartan )erman"aat pada pasien dengan strokeakut dan tekanan darah $ang meningkat. Dika terdapat )ukti $ang mengarah pada e"ek $ang merugikan. Eterlampir komentar $ang men$impulkan )ahwa dokter seharusn$a tidak meresepkan o)atpenurun tekanan darah dalam - minggu pertama stroke akut 9$omentar SCAST S#2S4 melalukan u3i co)a $ang dilakukan dengan )aik dan tampakn$a memiliki aliditas internal $ang sangat )aik. Fakta itu )erakhir sedikit le)ih pendek dari target $ang perekrutan direncanakan (target populasi 96,,) sehingga tidak mungkin mengaki)atkan )ias. Selan3utn$a desain pragmatis u3i co)a menun3ukan adan$a kemungkinan memiliki aliditas eksternal $ang )aik dan hasilmeta/analisi memperkuat kesimpulan secara keseluruhan. Namun meskipun S#2S4 menam)ahkan in"ormasi )aru $ang penting mengenai risiko dan man"aat penurunan tekannan darah pada stroke akut, masih tetap menim)ulkan )e)erapa pertan$aan. Apakah pengobatan pada %ase akut cukup" Rata/rata pengo)atan pada S#2S4 adalah -5,: 3am ( SD 8.-) pada kelompok candesartan dan -5,; 3am (SD 8,-) pada kelompok plase)o. Namun, tekanan darah tampaknta paling tinggi segera setelah stroke dan )an$ak konsekuensi $ang merugikan dari hipertensi $ang )erat $ang mungkin ter3adi dalam )e)erapa 3am setelah onset.
9/*

Menarikn$a, pada pasien

$ang di)eri o)at S#2S4 dalam waktu : 3am, candesartan secara statistic )erman"aat dalam titik akhir ga)ungan pem)uluh darah, meskipun kekuatan statistic ter)atas dan pada su) kelompok/ e"ek interaksi pengo)atan tidak signi"ikan secara statistic (P?,.,8), namun, dilaporkan interaksi $ang didasarkan pada tes hetorgenitas $ang )erlaku le)ih dari * waktu su) kelompok pada tes untuk setiap kecendrungan $ang )erlaku. Meskipun 3elas tergantung pada data ada kecendrungan kea rah kerang )erman"aat dengan )ertam)ahn$a waktu
4

pengo)atan, $ang akan men3adi signi"ikan secara statistic dengan u3i kencendrungan. =arus dikatakan, )agaimanapun, )ahwa tidak ada kecendrungan seperti itu dalam man"aat "ungsinal outcome. Pasien dengan perdarahan intra see)ral mungkin diharapkan mendapat paling )an$ak

man"aat dari tera"i antihipertensi awal. Pertum)uhan hematoma intrasere)ral dan perdarahan ulang ter3adi terutama dalam - 3am pertama setelah onset ge3ala. Maun, S#2S4 tidak menun3ukan man"aat pada pasien dengan stroke hemoragik dalam menentukan hasil primer atau skunder. Penurunan tekanan darah secara intensi" pada perdarahan sere)ral akut ('N4.R2#4) menun3ukan )ahwa penurunan tekanan darah $ang agresi" mengurangi pertum)uhan hematoma pada pasien dengan perdarahan intra sere)ral )ila dimulai dalam waktu : 3am dari onset ge3ala,99 2pakah terapi dini dan agresi" 3uga )erman"aat dalam hal hasil klinis pada pasien terse)ut akhirn$a kelompok saat ini dinilai dalm 9 stud$ 'N4.R2#4.9+ isakah kita mengatakan menurunkan tekanan darah pada stroke akut adalah aman" Perkam)angan awal stroke setelah pengo)atan hipertensi selalu men3adi kekhawatiran utama mereka $ang khawatir tentang menurunkan tekanan darah pada saat awal setelah stroke, terutama pada pasien dengan hipoper"usi tetapi 3aringan otakn$a masih dapat diselamatkan, $aitu penum)ra. (eparahan stroke pada S#2S4, di ukur dengan Skala Stroke Skandina ia, adala sama pada 9 kelompok terapi pada 5 hari, perkem)angan stroke diamati pada : 7 pasien $ang dio)ati dengan candesartan dan * 7 pada kelompok place)o (risiko relati e, -,*5, ;67 #', -,,-/9,-+@ P?,.,*). temuan ini men3adi perhatian, terutama karena perkem)angan stroke dini adalah hasil pengukuran )erpotensi le)ih sensiti e dari status "ungsional rata/rata dari semua 3enis stroke. 'ni akan men3adi penting untuk mengetahui apakah e"ek pengo)atan terhadap perkem)angan stroke awal )er ariasi dengan su)t$pe stroke ( iskemik atau hemoragik), etiologi stroke (arteri )esar di)andingkan dengan arteri kecil di)andingkan dengan stroke kardioem)olik), adan$a intra dan ekstra stenosis, dan se3auh mana penurunan tekanan darah pada 3am/3am pertama setelah ke3adian (ekhawatiran klinis lainn$a tentang menurunkan tekanan darah pada stroke akut adalah )erpotensin$a untuk meningkatkan risiko stroke )erulang dini serta perkem)angan ke3adian awal, kita ketaui dari perco)aan terkontrol secara acak )ahwa pencegahan skunder dengan penurunan tekanan darah setelah )e)erapa minggu adalah aman dan e"ekti", 9* S#2S4 mem)erikan in"ormasi adan$a kekam)uhan stroke setelah : )ulan, tetapi akan le)ih
5

mem)antu 3ika ada in"ormasi le)ih lan3ut tentang stroke )erulang dini pada - minggu atau )ulan. Meskipun 9 stud$ terdalulu tentang penurunan tekanan darah dan melan3utkan o)at anti hipertensi se)elumn$a pad pasien dengan stroke akut (pengendalian hipertensi dan hipotensi segera pasca stroke B#=='PSC dan melan3utkan atau menghentikan antihipertensi pasca stroke colla)orati e stud$ B#%SS2#SC) tidak menun3ukkan peningkatan dampak )uruk dini, kedua perco)aan sedikit kecil dam kurang kuat untuk ke3adian )erulang dini.96,9: &su lain tentang validitas eksternal" S#2S4 memasukan pasien dengan semua 3enis stroke. Meskipun analisis disesuaikan dengan usia, pen$e)a) stroke, dan tingkat tetakanan darah sistoloik, dan hasil $ang konsisten di seluruh su)kelompok $ang sudah ditentukan, perco)aan itu tidak mempun$ai kekuatan untuk menilai e"ek dari pengo)atan pada su)t$pe etiologi $ang )er)eda atau semua su)kelompok klinis lain $ang rele an, mekanisme pato"isiologi hipertensi pasca stroke masih kurang dapat dipahami. Data dari stud$ )er)asis populasi telah menun3ukan )ahwa tingkat hipertensi pasca strke tidak )erhu)ungan dengan keparahan stroke, tetapi 3uga terdapat pengaruh dari etiologi stroke.95 %leh karena itu, mekanisme hipertensi pasca stroke mungkin )er)eda antar su)t$pe stroke, $ang dapat mempengaruhi pendekatan terapi. Selain pasien dengan perdarahan intra sere)ral, su)kelompok $ang menarik termasuk pasien dengan stroke karena pen$akit pem)uluh darah kecil, pasien dengan hipertensi $ang )elum lama, dan pasien dengan aria)ilitas peningkatan tekanan darah, $ang telah ter)ukti men3adi "actor risiko untuk stroke terlepas dari tekanan darah.98/+, Fe)ih lan3ut, pasien dengan transient ischemic attack dikeluarkan dari S#2S4 dan oleh karena itu kita tidak tahu apakah penurunan tekanan darah pada saat awal )erman"aat pada pasien ini, meskipun terapi antihipertensi pada pasien ini sering dimulai pada awal hari ge3ala klinis+-,+9 Pasien pada S#2S4 dio)ati dengan angiotensin reseptor )loker oral candesartan dan pada perco)aan se)elumn$a terlalu kecil kemungkinan penilaian untuk dapat diperca$a e"ek o)at $ang potensial. Penelitian se)elumn$a telah menun3ukan adan$a e"ek kelas o)at pada ariasi tekanan darah antar indi idual, $ang tampakn$a men3elaskan per)edaan dalam e"ek o)at anti hipertensi pada risiko stroke terlepas dari pengaruh dari tekanan darah rata/rata. ++ Di)andingkan dengan o)at lain, ariasi tekanan darah sistolik dapat dikurangi dengan calcium channel )lockers dan diuretik nonloop dan meningkatkan angiotensin/con erting enA$me inhi)itor, angiotensin receptor )locker, dan )locker. =al ini dimungkinkan,
6

setidakn$a dalam teori, )ahwa hasil S#2S4 se)agian )esar ditentukan oleh e"ek candesartan

pada aria)ilitas tekanan darah. Penelitian le)ih lan3ut diperlukan apakah aria)ilitas tekanan darah )erhu)ungan dengan outcome pada stroke akut. Dika demikian, o)at lain mungkin perlu dipela3ari dalam u3i acak masa depan. Manajemen Tekanan Darah dan Trombolisis Perco)aan S#2S4 mengatakan )ahwa mungkin ada e"ek samping pengo)atan dengan candesartan pada hasil "ungsional dan perkem)angan stroke. Namun, pada pasien dengan stroke akut $ang mengalami trom)olisis, sudah men3adi praktek umum untuk menghindari tekanan darah sistolik G-86 mm =g.-8 =asil dari S#2S4 se)aikn$a tidak menghentikan dokter untuk menurunkan tekanan darah pada calon trom)olisis. Rekanalisasi adalah $ang paling penting dimodi"ikasi untuk prediksi outcome pada pasien dengan stroke akut, +* Data dan pengamatan menun3ukkan )ahwa penurun tekanan darah se)elum terapi plasminogen acti ator 3aringan intra ena, )ahkan menggunakan langkah/langkah agresi", tidak dapat dikaitkan dengan outcome $ang )uruk.+6 Namun, u3i co)a lan3ut diperlukan untuk men3awa) pertan$aan ini agar le)ih dapat diperca$a. Sementara itu, trom)olisis se)aikn$a tidak di tangguhkan karena tekanan darah tinggi, 3ika dapat diturunkan hingga -86 mm =g, karena potensi kerusakan dari penurunan tekanan darah moderat mungkin le)ih kecil daripada menunda trom)olisis. (esimpulann$a, hasil u3i co)a S#2S4 menun3ukkan )ahwa sepertin$a tidak akan ada man"aat dari memulai terapi penurun tekanan darah oral dengan candesartan dalam minggu pertama stroke. 2pakah pada su)kelompok pasien dengan stroke tertentu mungkin )erman"aat terhadap pengo)atan dini dan apakah ada o)at lain $ang le)ih e"ekti" masih )elum dapat ditentukan.

&mplikasi untuk Penelitian Masa Depan Mengingat pertan$aan $ang )elum ter3awa) tentang terapi antihipertensi meskipun S#2S4 dan pada saat $ang sama menunggu hasil dari perco)aan acak $ang sedang )erlangsung ('N4.R2#4 9, ."ikasi nitrat oksida dalam Stroke H.N%SI),99,+: penelitian le)ih lan3ut diperlukan pada mekanisme hipertensi pasca stroke. 'dealn$a , u3i co)a terkontrol secara acak mendatang menilai dampak penurun tekanan darah pada outcome pasien dengan stroke akut
7

akan memperhitungkan keparahan stroke, etiologi stroke, tingkat tekanan darah premor)id, dan temuan pencitraan seperti adan$a penum)ra dan intra dan ekstrakranial stenosis, meskipun kekuatan statistik akan selalu ter)atas di )e)erapa su)kelompok. 2pakah kelas $ang )er)eda dari o)at antihipertensi harus diselidiki 3uga ter)uka untuk pertan$aan.

Pengungkapan P.M.R. dalam penerimaan 'nstitut Nasional untuk Penelitian (esehatan Senior 'n estigator 2ward dan Jellcome 4rust Senior 'n estigator 2ward.

Re"erensi -. Sandset .#, !ath PMJ, !o$sen K, DatuAis D, (or D, FLders S, et al. ; on behalf of the SCAST Study Group. The angiotensin-receptor blocker candesartan for treatment of acute stroke (SCAST) a randomised! placebo-controlled! double-blind trial. "ancet. #$%%;&'' '(%)'*$. 9. Jallace DD, Fe $ FF. +lood pressure after stroke. ,A-A. %./%;#(0 #%'')#%/$. +. !ritton M, #arlsson 2, de Faire U . +lood pressure course in patients 1ith acute stroke and matched controls. Stroke. %./0;%' /0%)/0(. *. 4o$oda (, %kada M, Fu3imoto S, =agiwara N, Nakachi (, (itaAono 4, et al . +lood pressure changes during the initial 1eek after different subtypes of ischemic stroke. Stroke. #$$0;&' #0&')#0&.. 6. %lsen 4S, Farsen !, =erning M, Skri er .!, Fassen N2 . +lood flo1 and 2ascular reacti2ity in collaterally perfused brain tissue. 32idence of an ischaemic penumbra in patients 1ith acute stroke. Stroke. %./&;%( &&#)&(#. :. Nureshi 2'. Acute hypertensi2e response in patients 1ith stroke pathophysiology and management. Circulation. #$$/;%%/ %'0)%/'. 5. %lsson 4, Marklund N, Kusta"son M,Nasman !. Abnormalities at different le2els of the hypothalamic)pituitary)adrenocortical a4is early after stroke. Stroke. %..#;#& %*'&)%*'0.
8

8. M$ers MK, Norris DJ, =achinski O#, Sole MD . 5lasma norepinephrine in stroke. Stroke. %./%;%# #$$)#$&. ;. #hamorro 2, 2maro S, Oargas M, %)ach O, #er era 2, KomeA/#hoco M, et al . Catecholamines! infection! and death in acute ischemic stroke. , 6eurol Sci. $$';#*# #.)&*. -,. #arl)erg !, 2splund (, =Pgg .. 7actors influencing admission blood pressure le2els in patients 1ith acute stroke. Stroke. %..%;## *#')*&$. --. #arl)erg !, 2splund (, =Pgg .. 8igh blood pressure in acute stroke. 9s it 1hite coat hypertension: , 9ntern -ed. %..$;##/ #.%)#.#. -9. Nureshi 2', .AAeddine M2, Nasar 2, Suri MF, (irmani DF, =ussein =M, et al 5re2alence of ele2ated blood pressure in *0& '$( adult patients 1ith stroke presenting to the 3; in the <nited States. Am , 3merg -ed. #$$';#* &#)&/. -+. Feonardi/!ee D, !ath PM, Phillips SD, Sandercock P2 . +lood pressure and clinical outcomes in the 9nternational Stroke Trial. Stroke. #$$#;&& %&%*)%&#$. -*. Jillmot M, Feonardi/!ee D, !ath PM. 8igh blood pressure in acute stroke and subse=uent outcome a systematic re2ie1. 8ypertension. #$$(;(& %/)#(. -6. Nureshi 2', Mendelow 2D, =anle$ DF . 9ntracerebral haemorrhage. "ancet. #$$.;&'& %0&#)%0((. -:. 4ikhono"" O, Qhang =, Richart 4, Staessen D2. +lood pressure as a prognostic factor after acute stroke. "ancet 6eurol. #$$.;/ .&/).(/. -5. Kreegange #, !ath PMJ. 9nter2entions for deliberately lo1ering blood pressure in acute stroke. Cochrane ;atabase Syst >e2. #$$/;( C;$$$$&.. %/. 3uropean Stroke ?rganisation (3S?) 34ecuti2e Committee; 3S? @riting Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack #$$/. Cerebro2asc ;is. #$$/;#* (*')*$'. -;. 2dams =P, del Qoppo K, 2l)erts MD, !hatt DF, !rass F, Furlan 2, et al Guidelines for the early management of adults 1ith ischemic stroke a guideline from the American 8eart AssociationAAmerican Stroke Association Stroke Council! Clinical
9

Cardiology Council! Cardio2ascular >adiology and 9nter2ention Council! and the Atherosclerotic 5eripheral Bascular ;isease and Cuality of Care ?utcomes in >esearch 9nterdisciplinary @orking Groups the American Academy of 6eurology affirms the 2alue of this guideline as an educational tool for neurologists. Stroke. #$$';&/ %0**)%''%. 9,. Schrader D, FLders S,(ulschewski 2, !erger D, Qidek J, 4rei) D, et al. ; on behalf of the ACC3SS Study Group. The ACC3SS Study e2aluation of Acute Candesartan Cile4etil Therapy in Acute Stroke Sur2i2ors. Stroke. #$$&;&( %0..)%'$&. 9-. =anke$ KD2nderson #S, =uang M, Jang DK,2rima =,Neal !, Peng !,et al. ; for the 96T3>ACT 9n2estigators. 9ntensi2e blood pressure reduction in acute cerebral haemorrhage trial (96T3>ACT) #$$/;' &.%). ##. 5>?G>3SS Collaborati2e Group. >andomised trial of a perindopril-based bloodpressure-lo1ering regimen among 0%$* indi2iduals 1ith pre2ious stroke or transient ischaemic attack. "ancet. #$$%;&*/ %$&&)%$(%. 9+. Ro)inson 4K,Potter DF, Ford K2, !ulpitt #D,Dagger #, Dames M2,et al. ; on behalf of the C?SACS 9n2estigators. 3ffects of antihypertensi2e treatment after acute stroke in the Continue ?r Stop post-Stroke Antihypertensi2es Collaborati2e Study (C?SSACS) a prospecti2e! randomised! open! blinded-endpoint trial. "ancet 6eurol. #$%$;. '0') ''*. 9*. Potter DF, Ro)inson 4K, Ford K2, Mistri 2,Dames M,#herno a D, et al . Controlling 8ypertension and 8ypotension 9mmediately 5ost-Stroke (C8895S) a randomised! placebo-controlled! double-blind pilot trial. "ancet 6eurol. #$$.;/ (/)*0. 96. Fischer U, !ull F., Sil er FM, Mehta Q, Rothwell PM . Acute blood pressure after T9A and stroke in relation to pathological subtype! se2erity! and premorbid measurements population based study DAbstractE. Cerebro2asc ;is. #$%%;&%(suppl #) '&. 9:. Rothwell PM . "imitations of the usual blood pressure hypothesis and the importance of 2ariability! instability and episodic hypertension. "ancet. #$%$;&'* .&/).(/. a randomised pilot trial. "ancet 6eurol.

10

95. Rothwell PM, =oward S#, Dolan ., %R!rian ., Do)son D., DahlS" !, et al . 5rognostic significance of 2isit-to-2isit 2ariability! ma4imum systolic blood pressure! and episodic hypertension. "ancet. #$%$;&'* /.*).$*. 98. Rothwell PM, =oward S#, Dolan ., %R!rian ., Do)son D., DahlS" !, et al . 3ffects of beta-blockers and calcium channel blockers on 1ithin-indi2idual 2ariability in blood and risk of stroke. "ancet 6eurol. #$%$;. (0.)(/$. 9;. Fa allTe P#,Meseguer ., 2))oud =,#a)re3o F, Simon %, MaAighi M,et al . A transient ischaemic attack clinic 1ith round-the-clock access (S?S-T9A) feasibility and effects. "ancet 6eurol. #$$';0 .*&).0$. +,. Rothwell PM, Kiles MF, #handrathe a 2, MarUuardt F, Keraght$ %, et al. ; on behalf of the 3arly use of 34isting 5re2enti2e Strategies for Stroke (3F5>3SS) Study. -aGor reduction in risk of early recurrent stroke by urgent treatment of T9A and minor stroke 3F5>3SS Study. "ancet #$$';&'$ %(&#)%((#. +-. Je)) 2DS, Fischer U, Mehta Q, Rothwell PM. 3ffects of antihypertensi2e drug class on inter-indi2idual 2ariation in blood pressure a systematic re2ie1 and metaanalysis. "ancet. #$%$;&'* .$0).%*. +9. Rha D=, Sa er DF. The impact of recanalisation on ischaemic stroke outcome a metaanalysis. Stroke. #$$';&/ .0').'&. ++. Martin/Schild S, =alle i =, 2l)right (#, (ha3a 2M, !arreto 2D, KonAales NR, et al. Aggressi2e blood pressure-lo1ering treatment before intra2enous tissue plasminogen acti2ator therapy in acute ischaemic stroke. Arch 6eurol. #$$/;0* %%'()%%'/. &(. The 36?S Trial 9n2estigators. Glyceryl trinitrate 2s control! and continuing 2s stopping temporarily prior antihypertensi2e therapy! in acute stroke rationale and design of the 3fficacy of 6itric ?4ide in Stroke (36?S) trial (9S>CT6..(%(%##). 9nt , Stroke. #$$0;% #(*)#(..

11