KONTROL METABOLISME

KALSIUM OLEH HORMON

Hormon Paratiroid dan Kalsitonin
KONTROL METABOLISME KALSIUM OLEH HORMON
hormon paratiroid, kalsitonin, dan vitamin D mengatur
metabolisme kalsium (Ca
2+
) dan fosfat (PO
4
3-
)
KALSIUM
99% dalam bentuk kristal di tulang dan gigi kristal hidroksi
apatit Ca
10
(PO
4
)
6
OH
2
0,9% di dalam sel-sel jaringan lunak
0,1% terdapat di CES
1/2 terikat protein plasma terbatas di protein plasma,
atau berikatan dengan PO
4
3-
tidak dapat berdifusi melewati
membran kapiler tidak bebas ikut serta dalam reaksi kimia
sebagian kecil membentuk kompleks dengan asam lain
(sitrat, bikarbonat dan fosfat) dapat berdifusi melewati
membran kapiler tetapi tidak dapat berionisasi
1/2 berdifusi bebas (kadar normal : 9,4 mg/dl (8.5-10 mg/dL ))
aktif biologis di bawah kontrol hormon (1/1000 total
Ca
2+
) berperan penting dalam sejumlah aktifitas :
1) eksitabilitas neuromuskuler
penurunan kadar bebas Ca
2+
meningkatkan
permeabilitas Na
+
influks Na
+
potensial istirahat
mendekati ambang eksitabilitas berlebihan saraf dan
otot (jaringan saraf dan otot mencapai ambang oleh
rangsang yang secara normal tidak efektif), dan sebaliknya
kadar Ca
2+
darah dapat normal, hipokalsemia (co. dapat
menyebabkan kontraksi spastik otot pernafasan
menyebabkan kematian akibat asfiksia) atau hiperkalsemia
(co. dapat menyebabkan aritmia jantung & penurunan
eksitabilitas neuromuskular)
2) Penggabungan eksitasi-kontraksi di otot jantung dan
otot polos
Peningkatan Ca
2+
sitosol di dalam sel otot menyebabkan
kontraksi, peningkatan Ca
2+
bebas dalam CES menurunkan
eksitabilitas neuromuskuler dan mengurangi kemungkinan
terjadinya kontraksi
Ca
2+
dalam sel otot polos dan jantung berasal dari CES
yang masuk karena peningkatan permeabilitas Ca
2+
sebagai respons terhadap potensial aksi memicu
mekanisme kontraksi
Otot rangka Ca
2+
berasal dari simpanan intrasel
Sebagian Ca
2+
di sitosol otot jantung juga berasal dari
simpanan intrasel
3) Penggabungan rangsangan-sekresi
Masuknya Ca
2+
ke dalam sel sekretorik yang terjadi akibat
peningkatan permeabilitas terhadap Ca
2+
sebagai respons
terhadap rangsangan yang sesuai, memicu pengeluaran
produk sekretorik melalui proses eksositosis (sekresi
neurotransmitter oleh sel saraf dan sekresi hormon peptida
dan katekolamin oleh sel endokrin)
4) Pemeliharaan taut erat antara sel-sel
5) Pembekuan darah
sebagai kofaktor dalam proses pembekuan darah
Kalsium intraseluler adalah 'second messenger' yang penting
Konsentrasi kalsium plasma diatur dengan ketat
tidak semua kalsium yang dimakan akan diserap tingkat
penyerapan tergantung hormon dan bergantung pada
status kalsium tubuh
tulang berfungsi sebagai reservoir kalsium dalam jumlah
besar
Pengaturan metabolisme kalsium bergantung pada kontrol
hormon atas pertukaran antara CES dengan tulang, ginjal
dan usus
Kontrol metabolisme kalsium mencakup dua aspek :
Homeostasis kalsium cepat
pertukaran antara tulang dan CES dan penyesuaian
eksresi kalsium melalui urine
Keseimbangan kalsium
penyesuaian penyerapan kalsium di usus (berlangsung
lebih lambat) dan penyesuaian eksresi kalsium melalui
urine
pemasukan seimbang dengan pengeluaran dalam
jangka panjang (beberapa minggu sampai bulan)
Overview of Calcium Balance
OVERVIEW OF CALCIUM BALANCE (Per Day Basis):
*** Of the 1000 mg calcium in diet
---> 800 mg excreted in feces
---> 350 mg absorbed & 150 mg secreted in GI tract
---> Kidneys filter 10,800 mg & reabsorb 10,600 mg
(200 mg in urine)
*** Between calcium pool & bone, a balance exists:
500 mg formation <---> resorption
Ca
2+
plays roles in
bone formation,
cell division/growth,
blood coagulation,
hormone-response coupling, &
electrical stimulus-response coupling
(e.g., muscle contraction/neurotransmitter release).
CALCIUM HOMEOSTASIS
DIETARY CALCIUM
INTESTINAL ABSORPTION
ORGAN PHYSIOLOGY
ENDOCRINE PHYSIOLOGY
DIETARY HABITS,
SUPPLEMENTS
BLOOD CALCIUM
BONE
KIDNEYS
URINE
THE ONLY IN
THE PRINCIPLE OUT
ORGAN PHYS.
ENDOCRINE PHYS.
ORGAN,
ENDOCRINE
Three Forms of Circulating Ca
2+
Kelenjar Paratiroid
Empat (90%, dapat bervariasi 2-6) kelenjar kecil seukuran
beras pada permukaan belakang kelenjar tiroid, masing-
masing pada kanan dan kiri kutub atas dan bawah kelenjar
tiroid
6 mm (L) x 3 mm (W) x 2 mm (T)
susah terlihat karena mirip dengan lobulus kelenjar tiroid
terdiri dari chief cell (sekresi PTH) dan oxyphil cell (fungsi
belum jelas)
HORMON PARATIROID (PTH)
termasuk hormon peptida
meningkatkan konsentrasi kalsium plasma dan
menurunkan konsentrasi fosfat plasma, dengan bekerja
pada tulang, ginjal dan usus
esensial untuk kehidupan, tanpa PTH dalam beberapa hari
asfiksia akibat spasme hipokalsemik otot pernafasan
Efek pada Tulang
tulang pencampuran struktural matriks organik yang
diperkuat oleh kristal anorganik , jaringan hidup yang
terutama terdiri dari matriks ekstrasel organik yang diresapi
oleh kristal hidroksiapatit, yang sebagian besar terdiri dari
endapan garam Ca
3
(PO
4
)
2
(kalsium fosfat)
konsentrasi plasma kasium PTH memobilisasi simpanan
pada tulang
Remodelling tulang deposisi tulang (pembentukan,
pengendapan) dan resorpsi tulang (pembuangan)
berlangsung terus-menerus
dalam kristal hidroksi apatit ditemukan juga ion Mg, Na, K
dan karbonat serta ion berbahaya seperti strontium, radium,
timah dan logam berat lainnya kemampuan tulang dalam
upaya 'detoksifikasi' plasma dari ion-ion yang
membahayakan
Bone Composition
Remodelling bertujuan untuk :
1) menjaga tulang supaya dapat digunakan untuk keperluan
mekanis dengan keefektifan maksimum
Penyesuaian kekuatan tulang terhadap stres mekanik
tulang atlet pengendapan lebih besar lebih masif dan
kuat
>< astronot, tirah baring lama
2) membantu mempertahankan kadar kalsium plasma
Bone Remodeling
Osteoclasts dissolve
bone
Large multinucleated
giant cells
Osteoblasts produce
bone
Have receptors for
PTH, CT, Vitamin D,
cytokines, and growth
factors
Main product is
collagen
When osteoblasts
become encased in
bone, they become
osteocytes
sel tulang :
osteoblas berperan mensintesa kolagen untuk membentuk
matriks tulang dan berperan meletakkan bahan-bahan
mineral (a.l kalsium dan fosfat) di atas matriks tersebut, serta
menghasilkan alkali fosfatase
osteosit osteoblas yang terperangkap, memiliki enzim
proteolitik yang dapat menghancurkan tulang berperan
dalam emlepaskan simpanan kalsium dan fosfat dari labile
pool
osteoklas resorpsi tulang di sekitarnya dengan
mengeluarkan asam yang melarutkan kristal kalsium fosfat
dan enzim yang menguraikan matriks organik, berinti banyak,
dapat bergerak
Osteoprogenitor : sel induk tulang yang membentuk
osteoblas
Masa dewasa aktivitas seimbang antara pembentukan
dan resorpsi tulang total massa tulang konstan
Osteoblas memproduksi zat yang mengontrol aktivitas
osteoklas :
Osteoprotegerin (OPG)
Osteoprotegerin ligand (OPGL)
ligand molekul kecil yang berikatan dengan molekul
protein yang lebih besar
OPGL berikatan dengan reseptor permukaan osteoklas
meningkatkan resorpsi tulang
OPG berikatan dengan OPGL mencegah berikatan
dengan osteoklas meningkatkan kerja osteoblas
estrogen menstimulasi aktivitas OPG
PTH meningkatkan konsentrasi kalsium plasma :
1) menginduksi efluks cepat kalsium (tanpa fosfat) ke dalam
plasma dari labile pool yang jumlahnya kecil ( 5 gram) di
cairan tulang melalui membran osteosit-osteoblas
osteolisis
2) merangsang pelarutan tulang transfer lambat kalsium
dan fosfat dari stable pool (1000 gram) ke dalam plasma
PTH merangsang aktivitas osteoklas, pembentukan
osteoklas, menghambat aktivitas osteoblas
Efek pada Ginjal
(1) merangsang penghematan kalsium
(2) meningkatkan pengeluaran fosfat oleh ginjal
penting untuk mencegah pengendapan kembali kalsium
yang dibebaskan dari tulang pembentukan garam
kalsium fosfat kristal hidroksi apatit
(3) meningkatkan pengaktifan vitamin D oleh ginjal
Efek pada Usus
meningkatkan reabsorpsi kalsium dan fosfat dari usus
secara tidak langsung melalui pengaktifan vitamin D
Pengatur utama sekresi PTH adalah konsentrasi kalsium
bebas dalam plasma
kalsium palsma sekresi PTH
kalsium plasma sekresi PTH
KALSITONIN
Disekresi oleh sel C kelenjar tiroid / sel parafolikuler
hormon polipeptida
waktu paruh kurang dari 10 menit
Terutama bekerja pada tulang, hanya memiliki efek kecil /
minor pada ginjal dan usus
menurunkan kadar kalsium plasma :
1) menurunkan perpindahan kalsium dari cairan tulang ke
dalam plasma (efek jangka pendek)
2) menurunkan resorpsi tulang dengan menghambat aktivitas
osteoklas (efek jangka panjang)
dan
3) menghambat absorpsi kalsium di usus halus
Pengatur utama sekresi kalsitonin adalah kadar kalsium
bebas dalam plasma
Ca
2+
plasma sekresi kalsitonin
Ca
2+
plasma sekresi kalsitonin
melindungi tubuh terhadap hiperkalsemia postprandial
Kalsitonin tidak esensial mempertahankan homeostasis
kalsium dan fosfat
tidak pernah ditemukan kelainan karena kekurangan
atau kelebihan kalsitonin
KONTROL HORMONAL HOMEOSTATIS KALSIUM PADA MAMALIA
Sistem umpan-balik negatif yang melibatkan dua hormon yang antagonis, yaitu kalsitonin
dan hormon paratiroid, mempertahankan konsentrasi kalsium dalam darah di dalam kisaran
yang sangat sempit, yaitu sekitar 10 mg/100 mL.
Sekresi Kalsitonin
dimulai pada kadar kalsium plasma sedikit di atas normal
(9,5 mg/dl)
Sekresi dirangsang oleh dopamin, beta-adrenergik agonist,
estrogen, gastrin (faktor terkuat), CCK, dan glukagon
Sekresi lebih tinggi pada individu muda peran dalam
pertumbuhan dan perkembangan tulang rangka
Sekresi juga lebih tinggi pada wanita hamil dan menyusui
melindungi tulang maternal dari proses resorpsi yang
berlebihan untuk penyediaan kalsium bagi pertumbuhan
janin
Kegunaan Klinis
sebagai terapi penyakit Paget proses pembentukan
tulang baru yang tidak terorganisir dengan baik, sebagai
kompensasi terhadap peningkatan aktifitas osteoklas
VITAMIN D PHYSIOLOGY
VITAMIN D IS A HORMONE BY CLASSIC CRITERIA:
MADE IN ONE PLACE (OR SEQUENTIALLY SEVERAL
PLACES!), AND ACTING IN OTHER PLACES.
THIS DISTINGUISHES IT FROM OTHER CLASSIC
VITAMINS, SUCH AS VITAMIN C, B VITAMINS, ETC.,
WHICH ACT AS COFACTORS IN BIOCHEMICAL
REACTIONS.
THE BODY CAN SUPPLY ITS OWN VITAMIN D VIA THE
SYNTHETIC PATHWAYS SHOWN ABOVE.
ALTERNATIVELY, VITAMIN D MAY BE SUPPLIED BY
VITAMIN D - ENRICHED FOODS. THE CLASSIC
EXAMPLES ARE MILK AND MULTIPLE VITAMINS.
VITAMIN D / KALSITRIOL / 1,25 dihidroksikolekalsiferol
(1,25 DHC)
meningkatkan penyerapan kalsium dan fosfat di usus
meningkatkan responsifitas tulang terhadap PTH
Sintesis dan sekresi kalsitriol dirangsang oleh :
faktor hormonal :
peningkatan kadar PTH
GH yang meningkat pada masa pertumbuhan
peningkatan prolaktin dan estrogen selama kehamilan
dan laktasi
faktor mineral :
hipokalsemia
hiperfosfatemia menghambat
VITAMIN D SYNTHESIS
THE PRECURSOR FOR VITAMIN D SYNTHESIS IS A
STEROL IN THE CHOLESTEROL BIOSYNTHETIC
PATHWAY, 7-DEHYDROCHOLESTEROL.
IN THE SKIN, ULTRAVIOLET LIGHT TRANSFORMS
7-DEHYDROCHOLESTEROL TO VITAMIN D
3
ROLE OF SUNLIGHT IN VITAMIN D ADEQUACY
VITAMIN D SYNTHESIS
VITAMIN D
3
CIRCULATES TO THE LIVER,
WHERE THE ENZYME 25-HYDROXYLASE
HYDROXYLATES IT TO 25-HYDROXY VITAMIN D
(25(OH)VITAMIN D)
25-HYDROXYLASE FUNCTIONS
CONSTITUTIVELY WITHOUT INPUT FROM
BLOOD CALCIUM STATUS OR PTH
25(OH)VITAMIN D IS THE BEST SCREENING
TEST FOR VITAMIN D ADEQUACY
VITAMIN D SYNSTHESIS
25(OH)VITAMIN D CIRCULATES TO THE KIDNEYS,
WHERE THE ENZYME RENAL 1-HYDROXYLASE
HYDROXYLATES IT TO 1,25(OH)
2
VITAMIN D
THIS IS THE ACTIVE METABOLITE OF VITAMIN D.
1,25(OH)
2
VITAMIN D MEDIATES THE PHYSIOLOGIC
ROLES OF VITAMIN D.
RENAL 1-HYDROXYLASE IS REGULATED BY PTH
WHICH STIMULATES ITS ACTIVITY. PTH IS THE
PRINCIPLE PHYSIOLOGIC REGULATOR, ALTHOUGH
CALCIUM CAN AFFECT THE ACTIVITY.
Overview
10 [extracellular]/[intra-
cellular]
10
4
-10
5
Nil Regulatory roles
Important
conclusion, calcium
is an important
regulator
Cell signaling and 2
nd
messenger
Neurotransmitter and
hormone release
Exocytosis of proteins
Muscle contraction
Blood clotting
Biomineralization
Within 50% Normal variation of ionic
form
Carefully controlled
1.3 mM Plasma concentration of
ionic form
1.3 mM (ionized)
85% Body total in bone/teeth 99%
Phosphate (HPO
4
2-
) Characteristic Calcium (Ca
2+
)
Overview of PO
4
3-
homeostasis (daily basis):
* Of the 1400 mg intake:
--- fecal excretion of 500 mg
--- GI absorbs 1100 mg & secretes 200 mg
i.e., thus net absorption in GI = 900 mg
--- KIDNEYS FILTER 7000 mg, but REABSORBS 6100 mg
i.e, making urinary excretion of 900 mg
===> thus net PO
4
3-
absorption in GI = urinary excretion!
** GI absorption of PO
4
3-
occurs
via active & passive mechanisms:
--- GI PO
4
3-
absorption increases, as dietary PO
4
3
increases,
--- GI PO
4
3-
absorption is stimulated by 1,25(OH)
2
D
3
.
Even if PO
4
3-
intake varies between 800 and 1500 mg/day,
KIDNEYS BALANCE PO
4
3-
intake by excreting accordingly.
Phosphate (PO
4
3-
)
Phosphate Turnover
DISORDERS
HYPERCALCEMIA
HYPOCALCEMIA
HYPERCALCEMIA: SIGNS AND
SYMPTOMS
SIGNS AND SYMPTOMS DEPEND ON THE DEGREE
OF HYPERCALCEMIA AND COMORBID CONDITIONS
THERE IS NO ABSOLUTE VALUE OF BLOOD
CALCIUM AT WHICH SYMPTOMS DEVELOP.
LEVEL OF BLOOD CALCIUM AT WHICH
SYMPTOMS DEVELOP VARY FROM PATIENT TO
PATIENT.
HYPERCALCEMIA: SIGNS AND
SYMPTOMS
CNS: altered behavior, including lethargy, depression,
decreased alertness, confusion, and coma
GI: anorexia, constipation, nausea, and vomiting
RENAL: diuresis, impaired concentrating ability,
dehydration. Hypercalciuria is a risk for kidney stones.
SKELETAL: most causes of hypercalcemia are
associated with increased bone resorption, and thus,
fracture risk
CARDIOVASCULAR: cause/exacerbate cardiac
arrythmia
CAUSES OF HYPERCALCEMIA
HORMONAL
PRIMARY HYPERPARATHYROIDISM
HYPERVITAMINOSIS D
PARANEOPLASTIC (e.g., PTHrP, cytokines)
NON-HORMONAL
RENAL FAILURE
MILK-ALKALI SYNDROME
DRUGS
THIAZIDES, LITHIUM, OTHERS
HIPERPARATIROIDISME PRIMER
hiperkalsemia dan hipofosfatemia
disebabkan terutama oleh tumor kelenjar paratiroid
tidak dipengaruhi kadar plasma kalsium
Penyebab utama hiperkalsemia
hiperkalsemia eksitabilitas otot dan saraf turun
kelemahan otot dan gangguan saraf (kewaspadaan
menurun, gangguan daya ingat, depresi)
dapat terjadi gangguan jantung (interval QT menurun)
Efek depresif pada otot dan saraf mulai terlihat pada kadar
kalsium plasma di atas 12 mg/dl
aktivitas osteoklas melebihi osteoblas mobilitas
berlebihan kalsium dan fosfat dari simpanan di tulang
kepadatan tulang deformitas tulang dan insidens
fraktur
rontgen dekalsifikasi ekstensif dan kadang kista penuh
berisi osteoklas (giant cell osteoclast) osteitis fibrosa
cystica generalisata / von Reckling Haussen's Disease
bila ginjal tidak mampu mengeksresikan kelebihan fosfat
dari tulang hiperfosfatemia
Hiperfosfatemia & hiperkalsemia kalsifikasi metastatik
pengendapan kalsium pada jaringan lunak tubuh lainnya
peningkatan jumlah kalsium yang difiltrasi ginjal insidens
batu ginjal (yang mengandung kalsium) meningkat
hiperkalsemia gangguan pencernaan ulkus peptikum,
nafsu makan menurun, mual dan konstipasi (kontraktilitas
dinding usus GIT tertekan)
TREATMENT OF PRIMARY
HYPERPARATHYROIDISM
SURGICAL PARATHYROIDECTOMY IS CURATIVE
THERE ARE NO MEDICATIONS YET AVAILABLE TO
TREAT THE DISEASE
SOME PATIENTS CAN BE WATCHED
NO CLINICAL CONSEQUENCES OF HYPERCALCEMIA
(FRACTURE, STONES, ETC.)
MILD HYPERCALCEMIA
OLDER AGE GROUPS
AVOID DEHYDRATION
AVOID EXCESSIVE DIETARY CALCUIM
HYPERVITAMINOSIS D
EXCESSIVE INTAKE OF VITAMIN D
RELATIVELY HARD TO DO IF ALL RELEVANT ORGAN
SYSTEMS ARE FUNCTIONING PROPERLY; GENERALLY
REQUIRES PRESCRIPTION STRENGTH VITAMIN D,
PARTICULARLY 1,25(OH)
2
D (CALCITRIOL)
EXCESSIVE PRODUCTION OF 1,25(OH)
2
D
EXTRA-RENAL 1-HYDROXYLATION OF 25(OH)VITAMIN D BY
AN ENZYME WITH 1-HYDROXYLASE ACTIVITY, BUT WHICH
IS DISTINCT FROM THE RENAL ENZYME
USUALLY ASSOCIATED WITH GRANULOMAS
(MACROPHAGES) OR ABNORMAL LYMPHOID TISSUE (B CELL
LYMPHOMA)
NOT REGULATED BY PTH OR CALCIUM
HYPERVITAMINOSIS D: CLINICAL
CHARACTERISTICS
HYPERCALCEMIA
SUPPRESSED PTH
INCREASED 1,25(OH)
2
D
SOURCE
DIET?
GRANULOMA?
SARCOIDOSIS MOST COMMON; ALSO TB, OTHERS
LYMPHOMA?
NON-HORMONAL HYPERCALCEMIA
MILK-ALKALI SYNDROME:
INTAKE OF HIGH DOSES OF CALCIUM AND
ABSORBABLE ANTACID (SUCH AS NaCO
3
)
RARE CAUSE OF HYPERCALCEMIA NOW
MORE COMMONLY DESCRIBED IN EARLIER PART OF
20
TH
CENTURY (NO H2 BLOCKERS OR PPIS!!)
MECHANISM NOT ABSOLUTELY CLEAR:
INCREASED INTESTINAL ABSORPTION
DECREASED RENAL CLEARANCE
PTH SUPPRESSED, PTHrP NORMAL, 1,25(OH)
2
D
NORMAL
RENAL FAILURE-ASSOCIATED
HYPERCALCEMIA
RENAL FAILURE MAY CAUSE EITHER HYPERCALCEMIA OR
HYPOCALCEMIA
HYPERCALCEMIA USUALLY RESULTS FROM A COMBINATION
OF FACTORS INCLUDING DECREASED CALCIUM CLEARANCE
AND INCREASED BONE RESORPTION, +/- GI UPTAKE
PTH ELEVATION
LOW ENDOGENOUS 1,25(OH)
2
D
EXOGENOUS 1,25(OH)
2
D MAY CONTRIBUTE TO
HYPERCALCEMIA
CALCIUM AND PHOSPHATE RENAL CLEARANCE IS
ABOLISHED, AND DIALYSIS DOES A RELATIVELY POOR
JOB AT CLEARANCE (COMPARED TO, SAY, POTASSIUM)
DRUG-INDUCED HYPERCALCEMIA
THIAZIDE DIURETIC-INDUCED HYPERCALCEMIA:
STIMULATE RENAL TUBULAR CALCIUM
REABSORPTION
DECREASE URINARY LOSS OF CALCIUM
UNCOMMON CAUSE OF HYPERCALCEMIA AT
DOSES USED TO TREAT HYPERTENSION
MORE LIKELY IN COMBINATION WITH RENAL
DISEASE, 1
o
HPT (PRIMER
HYPERPARATHYROIDISM), ETC.
DRUG-INDUCED HYPERCALCEMIA, cont.
LITHIUM-INDUCED HYPERCALCEMIA:
LITHIUM MAY BE ASSOCIATED WITH
HYPERCALCEMIA AT DOSES ROUTINELY USED
TO TREAT BIPOLAR AFFECTIVE DISORDER
(DURATION OF THERAPY IS A FACTOR)
SHIFTS SET POINT FOR CALCIUM REGULATION
OF PTH SECRETION
PATHOPHYSIOLOGIC CORRELATE: CALCIUM-
SENSING RECEPTOR, ABOVE
AUGMENTS PTH EFFECT AT TARGET TISSUES
(BONE AND KIDNEY)
DRUG-INDUCED HYPERCALCEMIA, cont.
HIGH DOSES OF VITAMIN A, OR RETINOIC ACID-
INDUCED HYPERCALCEMIA:
VARIOUS RETINOIDS ARE USED IN TREATMENT
OF ACNE, AND CERTAIN HEMATOLOGIC
MALIGNANCIES
BIND TO RECEPTORS IN THE SUPERGENE
FAMILY OF NUCLEAR RECEPTORS WHICH
INCLUDES STEROID HORMONE, THYROID,
VITAMIN D RECEPTORS, ETC.
APPEAR TO DIRECTLY ACTIVATE OSTEOCLASTS
AND MEDIATE BONE RESORPTION
HYPERCALCEMIA IS ASSOCIATED WITH
SUPPRESSED PTH, NORMAL PTHrP, NORMAL
1,25(OH)
2
D
HYPOCALCEMIA
THE STATE OF BLOOD CALCIUM
BELOW THE NORMAL RANGE
MOST ACCURATELY ASSESSED WITH
IONIZED CALCIUM
TOTAL CALCIUM CANNOT BE
ACCURATELY INTERPRETED WITHOUT
KNOWING SERUM ALBUMIN
FAIRLY UNCOMMON
HYPOCALCEMIA
THE STATE OF BLOOD CALCIUM BELOW THE
NORMAL RANGE
MOST ACCURATELY ASSESSED WITH IONIZED
CALCIUM
TOTAL CALCIUM CANNOT BE ACCURATELY
INTERPRETED WITHOUT KNOWING SERUM
ALBUMIN
FAIRLY UNCOMMON
HYPOCALCEMIA: SIGNS AND
SYMPTOMS
AS WAS NOTED ABOVE FOR HYPERCALCEMIA,
THERE IS NO FIXED LEVEL OF BLOOD CALCIUM AT
WHICH SIGNS AND/OR SYMPTOMS DEVELOP. THIS
VARIES FROM PATIENT TO PATIENT, AND MAY BE
INFLUENCED BY COMORBID CONDITIONS.
HYPOCALCEMIA: SIGNS AND
SYMPTOMS
NEUROMUSCULAR: INVOLUNTARY MUSCLE
CONTRACTION (TETANY), 7
TH
CRANIAL NERVE
EXCITABILITY (CHVOSTEKS SIGN), NUMBNESS
AND TINGLING IN FACE, HANDS, AND FEET,
TROUSSEAUS SIGN
CNS: IRRITABILITY, SEIZURES, PERSONALITY
CHANGE, IMPAIRED COGNITION
CARDIOVASCULAR: QT PROLONGATION ON ECG,
IN THE EXTREME, ELECTROMECHANICAL
DISSOCIATION MAY OCCUR
CAUSES OF HYPOCALCEMIA
HYPOPARATHYROIDISM
POSTSURGICAL (MOST COMMON)
AUTOIMMUNE
PSEUDOHYPOPARATHYROIDISM (PTH RESISTANCE)
IDIOPATHIC
HYPOVITAMINOSIS D
DIETARY DEFICIENCY
RICKETS, OSTEOMALACIA
ORGAN DYSFUNCTION
GI MALABSORPTION, RENAL LOSS
ENDOCRINE RESPONSE TO NON-HYPOPARATHYROID
HYPOCALCEMIA
SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM (2
o
HPT)
HIPOPARATIROIDISME
hipokalsemia dan hiperfosfatemia
penyebab tersering : pengangkatan bedah kelenjar tiroid
Juga dapat disebabkan proses autoimun
MAY CLUSTER WITH OTHER AUTOIMMUNE ENDOCRINE
DISEASES, INCLUDING IDDM, AUTOIMMUNE THYROID
DISEASE, ADDISONS, ETC. THIS IS RATHER UNCOMMON
Hipokalsemia peningkatan eksitabilitas otot dan saraf
PTH sama sekali tidak ada kematian karena spasme
hipokalsemik otot pernafasan
defisiensi relatif PTH :
aktivitas spontan saraf motorik kejang / tetani dan
kedutan otot
aktivitas spontan saraf sensorik kesemutan dan
seperti ditusuk-tusuk
perubahan mental iritabilitas dan paranoia
tetani timbul ketika kadar kalsium plasma 6 mg/dl dan fatal
pada 4 mg/dl
HYPOPARATHYROIDISM: TREATMENT
GOAL: MAINTAIN ADEQUATE BLOOD CALCIUM
WITHOUT CAUSING SIDE EFFECTS
PTH IS NOT AVAILABLE CLINICALLY FOR
REPLACEMENT THERAPY
TREATMENT CENTERS ON THE USE OF VITAMIN D
AND CALCIUM SUPPLEMENTATION
vitamin D 100.000 unit per hari dan 1 - 2 gram kalsium
synthetic form of PTH (presently registered for
osteoporosis) might become the treatment of choice for
PTH supplementation, although further studies are
awaited.
VITAMIN D AND CALCIUM CAN MAINTAIN BLOOD
CALCIUM VIA ENHANCED GI ABSORPTION
ABSENCE OF PTH ALLOWS UNRESTRICTED
URINARY LOSS
HYPOPARATHYROIDISM: TREATMENT
SUMMARY
VITAMIN D AND CALCIUM SUPPLEMENTS TO
MAINTAIN BLOOD CALCIUM AT LOW END OF
NORMAL
PREVENT SYMPTOMS OF HYPOCALCEMIA
MINIMIZE URINARY CALCIUM LOSSES
USUALLY USE PRESCRIPTION STRENGTH
VITAMIN D
DEFISIENSI VITAMIN D
gangguan penyerapan kalsium oleh usus kadar kalsium
plasma PTH memobilisasi kalsium dari tulang
deformitas tulang, melengkung jika mendapat tekanan
anak ricketsia / rakitis
dewasa osteomalasia
Ricketsia sering terjadi pada steatorrhea (kegagalan
penyerapan lemak)
vitamin D larut lemak dan kalsium cenderung
membentuk senyawa sabun tidak-larut dengan lemak
kegagalan menyerap vitamin D dan kalsium
TENDENCY TOWARD HYPOCALCEMIA
SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM
osteomalasia dan ricketsia dapat timbul pada penyakit
ginjal
HYPOCALCEMIA: HYPOVITAMINOSIS D
THIS CATEGORY INCLUDES A NUMBER OF
CONDITIONS RELATED TO VITAMIN D AVAILABILITY,
METABOLISM, OR FUNCTION
INADEQUATE DIETARY SUPPLY
INADEQUATE EXPOSURE TO SUNLIGHT
DEFECTS IN VITAMIN D SYNTHESIS
DEFECTS IN VITAMIN D RECEPTOR
RICKETS AND OSTEOMALACIA
DISEASES OF DEFECTIVE BONE MINERALIZATION
THESE DISEASES ARE PATHOPHYSIOLOGICALLY
RELATED, AND DIFFER MAINLY IN THE AGE AT
WHICH THEY BECOME MANIFEST
RICKETS IS A DISEASE OF CHILDHOOD
OSTEOMALACIA IS A DISEASE OF ADULTHOOD
WIDE RANGING CATEGORY OF DISEASE
DISORDERS OF VITAMIN D
PHOSPHATE DEFICIENCY
CHRONIC RENAL FAILURE (ALSO RENAL
OSTEODYSTROPHY)
PRIMARY DISORDERS OF BONE METABOLISM
RICKETS AND OSTEOMALACIA:
CLINICAL MANIFESTATIONS
RICKETS MAY RESULT IN CHARACTERISTIC BONY
DEFORMITIES IN CHILDREN
OSTEOMALACIA IN ADULTS GENERALLY DOES NOT
CAUSE BONY DEFORMITIES
RICKETS USUALLY IS ASSOCIATED WITH SHORT
STATURE
OSTEOMALACIA (ONSET IN ADULTHOOD) DOES NOT
CAUSE SHORT STATURE
PATIENTS MAY SUFFER BONE PAIN (NOT SEEN IN
OSTEOPOROSIS UNLESS THERE IS A FRACTURE)
FRACTURE RISK IS INCREASED
RICKETS AND OSTEOMALACIA: CAUSES
NUTRITIONAL DEFICIENCY OF VITAMIN D AND/OR INADEQUATE
SUNLIGHT EXPOSURE:
EASILY TREATED WITH DIETARY SUPPLEMENTATION
FORTIFIED MILK - PROVIDES VITAMIN D AND CALCIUM
MULTIPLE VITAMIN - PROVIDES VITAMIN D ONLY
EITHER WAY, MUST ASSURE ADEQUATE CALCIUM WITH
THE VITAMIN D
DEFECTIVE RENAL 1-HYDROXYLATION OF 25(OH) VIT. D
AUTOSOMAL RECESSIVE
CHARACTERIZED BY HYPOCALCEMIA,
HYPOPHOSPHATEMIA, SECONDARY
HYPERPARATHYROIDISM, LOW 1,25(OH)
2
D, AND INCREASED
ALKALINE PHOSPHATASE
TREATMENT IS BY GIVING 1,25(OH)
2
D AND CALCIUM
RICKETS AND OSTEOMALACIA:
CAUSES, cont.
TISSUE RESISTANCE TO 1,25(OH)
2
D
AUTOSOMAL RECESSIVE, OR ACQUIRED
DEFECT IN NUCLEAR RECEPTOR FOR VITAMIN D
DEFECTIVE SYNTHESIS OF RECEPTOR
DEFECTIVE AFFINITY OF RECEPTOR FOR 1,25(OH)
2
D
DEFECTIVE ABILITY OF 1,25(OH)
2
D/VITAMIN D
RECEPTOR COMPLEX TO INTERACT WITH DNA OR
ACTIVATE TRANSCRIPTIONAL MACHINERY PROPERLY
TREATMENT IS WITH 1,25(OH)
2
D AND CALCIUM
RESPONSE TO THERAPY IS VARIABLE GIVEN
DIVERSITY OF MOLECULAR DEFECTS (ABOVE)
RICKETS AND OSTEOMALACIA:
CAUSES, cont.
ANITCONVULSANT-INDUCED OSTEOMALACIA:
PATIENTS TREATED CHRONICALLY WITH
DIPHENYLHYDANTOIN (PHENYTOIN, DILANTIN

) OR
PHENOBARBITAL FOR SEIZURE DISORDERS ARE AT RISK
FOR ANTICONVULSANT-INDUCED OSTEOMALACIA
THESE DRUGS ALTER AND ACCELERATE HEPATIC
METABOLISM OF VITAMIN D, AND THIS IS THOUGHT TO
PLAY A MAJOR ROLE IN THIS DISORDER
ASSURANCE OF ADEQUATE VITAMIN D INTAKE IS
ENCOURAGED IN THESE PATIENTS
NEWER ANTICONVULSANTS, SUCH AS VALPROIC ACID,
CARBAMAZEPINE, GABAPENTIN, ETC. HAVE NOT BEEN
IMPLICATED AS OF YET
Rickets
HYPERPARATHYROIDISM: PRIMARY vs.
SECONDARY
1
o
HPT 2
o
HPT
BLOOD
CALCIUM
HIGH LOW OR NORMAL
PTH LEVEL HIGH HIGH
URINARY
CALCIUM
HIGH USUALLY LOW
(EXCEPT RENAL
LEAK)
ABNORMALITY
/DYSFUNCTION
PARATHYROID(S) NON-PARATHYROID
(VITAMIN D DEFECT,
ETC.)


SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM
CAUSES: UNLIKE 1
o
HPT, WHICH IS A PRIMARY
DYSFUNCTION OF PARATHYROID TISSUE, 2
o
HPT IS
A NORMAL PHYSIOLOGIC RESPONSE OF THE
PARATHYROIDS TO A THREAT OF HYPOCALCEMIA
THREE MAIN CATEGORIES OF NON-PARATHYROID
DYSFUCTION
PROBLEMS WITH INTESTINAL ABSORPTION OF CALCIUM
INAPPROPRIATE URINARY LOSSES OF CALCIUM (RENAL
LEAK)
DISORDERS OF VITAMIN D (DEFICIENCY, METABOLIC
ERRORS, RESISTANCE, ETC.)
NON-PARATHYROID HYPOCALCEMIA:
SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM
IN HYPOVITAMINOSIS D (RICKETS AND
OSTEOMALACIA), LOW LEVELS OF, OR DEFECTIVE
FUNCTION OF, VITAMIN D CAUSE TENDENCY
TOWARD HYPOCALCEMIA. THE PARATHYROIDS
RESPOND APPROPRIATELY BY INCREASING PTH
SECRETION TO MAINTAIN NORMAL BLOOD
CALCIUM.
THIS IS REFERRED TO AS SECONDARY
HYPERPARATHYROIDISM: ELEVATED PTH IN
RESPONSE TO (SECONDARY TO) SOME NON-
PARATHYROID PROBLEM
HIPERPARATIROIDISME SEKUNDER
kompensasi terhadap hipokalsemia
disebabkan :
defisiensi vitamin D
penyakit ginjal kronik (ginjal tidak mampu membentuk
jumlah yang cukup dari 1,25 DHC)
gangguan absorpsi kalsium di usus
kekurangan kalsium dalam makanan yang menahun
Hipokalsemia menahun rangsangan kronik aktivitas
kelenjar paratiroid hipertrofi
aktivitas osteoblas juga sangat meningkat dalam upaya (sia-sia)
membentuk tulang baru mengkompensasi kegiatan resorpsi osteoklas.
Osteoblas yang aktif juga akan mensekresikan alkalin fosfatase
petunjuk diagnostik klinis yang penting untuk menentukan
hiperparatiroidisme
PTH RECEPTOR: CLINICOPATHOLOGIC
CORRELATES
A FAMILY OF DISEASES KNOWN AS
PSEUDOHYPOPARATHYROIDISM.
CLINICAL MANIFESTATIONS INCLUDE HYPOCALCEMIA THUS
MIMICKING HYPOPARATHYROIDISM. HOWEVER, AFFECTED
INDIVIDUALS ARE RESISTANT TO PTH, NOT DEFICIENT IN
PTH. PTH LEVELS ARE ELEVATED IN THESE PATIENTS.
THE MOLECULAR DEFECTS IN
PSEUDOHYPOPARATHYROIDISM ARE NOT ALL
CHARACTERIZED, ALTHOUGH IN SOME CASES ARE WELL
CHARACTERIZED. A CLASSIC EXAMPLE IS A MUTATION IN
ONE OF THE SUBUNITS OF G
s
, SO THAT SIGNAL
TRANSDUCTION UPON PTH BINDING THE RECEPTOR IS NOT
TRANSMITTED TO THE SECOND MESSENGER PATHWAYS
CONSIDER IN RELATION TO DISEASES OF INSULIN
RESISTANCE, VITAMIN D RESISTANCE, THYROID HORMONE
RESISTANCE, ETC.
OSTEOPOROSIS
Massa tulang menurun sesuai dengan umur
20 tahun pertama pertumbuhan pengendapan
melebihi resopsi tulang (GH)
massa tulang mencapai puncak pada usia 30 tahun-an,
mulai menurun pada usia 40-an
masa dewasa keseimbangan antara pengendapan dan
resorpsi tulang massa tulang konstan
Usia 50-60 aktivitas osteoblas menurun dan atau
aktivitas osteoklas meningkat resorpsi tulang melebihi
pembentukan osteoporosis ( = porous bones)
penyebab belum jelas kadar plasma kalsium dan fosfat,
serta kadar PTH dan vitamin D normal
osteoporosis sering terjadi pada wanita pascamenopause
penurunan estrogen ikut berperan
Bone Density as a Function of Age
Tipe Osteoporosis
Tipe I :
pada wanita pascamenopause
fraktur tekan (crush fracture) vertebra atau fraktur lengan
tepat di atas pergelangan tangan
defisiensi estrogen penurunan kepadatan tulang
Tipe II
terjadi pada pria dan wanita (wanita 2x lebih banyak) usia
lanjut
fraktur panggul dan di tempat lain
penurunan penyerapan kalsium akibat usia lanjut (pada
wanita defisiensi estrogen juga berperan)
Sequelae of
Osteoporosis
Vertebrae of 40- vs. 92-year-old
women
Note the marked loss of trabeculae with preservation of cortex.
Th/ : estrogen replacement therapy, suplemen kalsium,
program olahraga beban yang teratur
Pencegahan lebih baik pembentukan tulang yang kuat
sebelum menopause cadangan tulang pada usia
pertengahan makanan kaya kalsium dan olahraga yang
adekuat dan teratur
memperlambat atau mencegah timbulnya osteoporosis
Osteoporosis juga dapat timbul pada penurunan stres
mekanik pada tulang (disuse)
kepadatan tulang berkorelasi langsung terhadap stres
mekanik (mekanisme belum jelas)
atlet angkat berat > atlet pelempar > pelari > pemain
sepak bola > perenang
bagian tubuh yang aktif > kepadatan tulangnya
Calcium Content of Foods
http://www.nal.usda.gov/fnic/foodcomp/D
ata/SR16/wtrank/wt_rank.html