BAHAN AJAR

(MMS-4411)
BIOSTATISTIKA DAN EPIDEMIOLOGI

Disusun oleh:
Dr. Danardono, MPH.

JURUSAN MATEMATIKA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS GADJAH MADA
2006

ii

Daftar Isi
1 Pendahuluan
1.1 Biostatistika dan Epidemiologi . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.2 Profesi Biostatistisi dan Epidemiolog . . . . . . . . . . . . . . . .

1
1
2

2 Desain Penelitian
2.1 Penelitian dalam bidang ilmu hayati, kedokteran, dan epidemiologi
2.2 Penelitian observasional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.3 Penelitian Cross-sectional dan Longitudinal . . . . . . . . . . . .
2.4 Penelitian Follow-up . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.5 Penelitian Case-control . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.6 Penelitian klinis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.7 Model Statistik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3
3
5
5
5
5
6
6

3 Statistik dan Ukuran dalam Epidemiologi

3.1 Prevalensi dan insidensi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.1.1 Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap nilai prevalensi
3.1.2 Model untuk Prevalensi . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.2 Model untuk Insidensi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.3 Ukuran untuk Pengaruh Faktor . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.3.1 Tabel Kontingensi 2 2 . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.4 Perancuan (Confounder) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

.
.
.
.
.
.
.

9
9
10
11
12
15
17
19

4 Uji Diagnostik
4.1 Sensitivitas, Spesifisitas dan Nilai Prediksi . . . . . . . . . . . . .
4.2 Kurva ROC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

23
23
25

5 Regresi Logistik
5.1 Model dan Estimasi Parameter . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.2 Interpretasi Parameter Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

29
30
31

iii

iv

Daftar Isi

Regresi Poisson
6.1 Model dan Estimasi Parameter . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6.2 Interpretasi Parameter Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

33
33
34

Analisis Data Longitudinal

7.1 Data longitudinal . . . . . . . . . . . . . . .
7.2 Prinsip Pemodelan . . . . . . . . . . . . . .
7.3 Model Linear Umum untuk data longitudinal
7.4 Model Parametrik untuk Struktur Kovariansi .

.
.
.
.

39
39
40
43
43

Analisis Data Survival

8.1 Fungsi Survival dan Hazard . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
8.2 Kaplan-Meier dan Life Table . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
8.3 Model Regresi data survival . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

47
47
48
52

Ringkasan Metode

57

.
.
.
.

.
.
.
.

.
.
.
.

.
.
.
.

.
.
.
.

.
.
.
.

.
.
.
.

.
.
.
.

.
.
.
.

.
.
.
.

1
Pendahuluan
1.1

Biostatistika dan Epidemiologi

Biostatistika adalah statistika yang diterapkan pada ilmu hayati, kedokteran dan
epidemiologi. Armitage and Colton (1998) mendefinisikan Biostatistika lebih
sempit lagi, yaitu metode statistika dalam kedokteran dan ilmu kesehatan, atau
dikenal juga sebagai medical statistics. Sedangkan ilmu statistika dalam bidang
biologi, lingkungan dan pertanian sering disebut biometrika (biometrics).
Definisi Epidemiologi menurut (Last, 1995) adalah
The study of distribution and determinants of health-related states or
events in specified population, and the application of this study to
control of health problems.
MMS-4411 mempunyai penekanan agar lulusan bisa bertindak seperti
layaknya konsultan dalam bidang Biostatistika. Untuk itu, materi yang diberikan
tidak hanya berupa metode saja namun juga aspek komunikasi, konsultasi dan
pengetahuan terkait seperti epidemiologi dan terminologi dalam bidang kesehatan. Matakuliah ini diharapkan akan membuka wawasan lanjut mahasiswa
karena banyak pengembangan teori statistika yang berawal dari permasalahan
dalam bidang Biostatistika dan Epidemiologi. Selain itu melalui matakuliah ini
mahasiswa diharapkan untuk mulai berpikir dan bertindak bukan hanya sebagai
statistisi saja, tapi juga sebagai orang yang mempelajari bidang lain dan dengan
sudut pandang yang berbeda dari seorang statistisi.
Matakuliah ini dapat diambil setelah mahasiswa mengetahui dan memahami
dasar serta teknik metode statistik secara umum dan mampu melakukan analisis
statistik dengan beberapa metode tertentu. Matakuliah MMS-4411 diharapkan
dapat mendukung kompetensi lulusan program studi statistika, khususnya untuk
lulusan yang mempunyai minat dan konsentrasi pada bidang Biostatistika.

1.2. Profesi Biostatistisi dan Epidemiolog

1.2

Profesi Biostatistisi dan Epidemiolog

Profesi biostatistisi dan epidemiolog banyak diperlukan di bidang-bidang seperti

tersebut di bawah ini,
Lembaga penelitian
Akademik atau lembaga pendidikan
Lembaga pemerintah bidang kesehatan atau rumah sakit
Industri obat dan farmasi
Konsultan
Di Indonesia profesi seperti tersebut belum sepopuler profesi seperti dokter,
apoteker atau dosen, namun di negara maju dan di negara ASEAN seperti Singapura profesi ini sudah cukup dikenal. Lembaga penelitian asing yang melakukan
penelitian di bidang penyakit tropis biasanya juga membutuhkan tenaga biostatistisi dan epidemiolog lokal. Perencanaan aspek kesehatan, termasuk di dalamnya
asuransi kesehatan dan kematian, yang baik dan terukur akan sangat memerlukan
ahli di bidang biostatistik dan epidemiologi.

2
Desain Penelitian
2.1

Penelitian dalam bidang ilmu hayati, kedokteran, dan epidemiologi

Menurut Kleinbaum, Kupper and Morgenstern (1982), ada 4 kata kunci tujuan
penelitian di bidang epidemiologi, yaitu: describe, explain, predict dan control.
Selengkapnya dapat dijelaskan sebagai berikut:
1. Mendeskripsikan status kesehatan populasi dengan cara melakukan enumerasi kejadian sakit, menghitung frekuensi relatif dan mendapatkan kecenderungan atau trend penyakit;
2. Menjelaskan penyebab penyakit dengan cara menentukan faktor yang menjadi sebab dari suatu penyakit tertentu dan cara transmisinya;
3. Melakukan prediksi kejadian sakit dan distribusi status kesehatan dalam populasi;
4. Melakukan pengendalian penyebaran penyakit dalam populasi dengan
pencegahan kejadian sakit, penyembuhan kasus sakit, menambah lama
hidup bersama dengan suatu penyakit, atau meningkatkan status kesehatannya
Penelitian dalam bidang kedokteran dan epidemiologi secara garis besar
sama dengan penelitian lain, seperti misalnya bidang pertanian, biologi dan ilmu
rekayasa (teknik). Namun karena penelitian ini banyak melibatkan manusia sebagai subyek, maka banyak teknik atau metode yang dapat diterapkan pada bidang
lain yang tidak dapat diterapkan dalam bidang ini karena permasalahan etika. Misalnya, kita tidak mungkin memberikan perlakuan yang jelas membahayakan subyek penelitian.
3

2.1. Penelitian dalam bidang ilmu hayati, kedokteran, dan epidemiologi

populasi

sampel

data

Gambar 2.1: Skema penelitian secara umum dimulai dari pendefinisian populasi dan unit populasi, tahap A: pengambilan unit sampel dari populasi; tahap B:
pengambilan informasi dari sampel.
Gambar 2.1 merepresentasikan skema penelitian secara umum. Suatu penelitian dimulai dengan mendefinisikan populasi untuk mana kesimpulan atau hasil
dari penelitian akan dikenakan. Pada tahap ini unit populasi dan variabel penelitian harus ditentukan. Unit populasi adalah bagian terkecil dari populasi yang
akan digunakan dalam pengambilan sampel. Sedangkan variabel adalah karakteristik atau informasi yang ingin diperoleh dari unit tersebut.
Bagian A pada Gambar 2.1 adalah bagian pengambilan sampel atau penyampelan. Tujuan utama penyampelan adalah untuk mendapatkan wakil yang representatif dari populasi, tanpa harus melihat atau meneliti keseluruhan anggota populasi. Pengambilan sampel dapat dilakukan secara non-random ataupun random.
Pengambilan sampel non-random biasanya lebih mudah dibandingkan dengan
pengambilan sampel random. Namun, pengambilan random menjamin obyektivitas dan sampel yang representatif, dan banyak analisis statistik yang disusun
berdasarkan asumsi sampel random. Dikenal beberapa macam metode pengambilan sampel random yang pada hakekatnya bertujuan untuk mengatasi heterogenitas populasi, seperti misalnya: sampel random sederhana, stratifikasi, kluster,
sistematik, dan lainnya.
Setelah sampel diperoleh dilanjutkan dengan tahap pengambilan informasi
dari unit sampel berdasarkan variabel penelitian yang telah ditentukan (bagian B
pada Gambar 2.1). Cara pengambilan informasi dapat dilakukan dengan pengukuran, pencacahan, wawancara, dan sebagainya. Jenis penelitian dapat dibedakan
dari apakah ada perlakuan, manipulasi, intervensi atau tindakan yang dinenakan

2.2. Penelitian observasional

pada unit penelitian sebelum dilakukan tahap B atau tidak. Selain itu, elemen
utama yang selalu menyertai penelitian adalah waktu. Penelitian juga dapat
dibedakan berdasarkan saat pelaksanaan tahap A maupun B. Lebih jelasnya jenisjenis penelitian tersebut akan diterangkan pada bagian-bagian selanjutnya setelah
bagian ini.

2.2

Penelitian observasional

Dalam penelitian jenis ini tidak dilakukan manipulasi atau perlakuan pada faktorfaktor yang diteliti. Data diperoleh apa adanya dari populasi. Dalam penelitian
ini, tidak dilakukan manipulasi, perlakuan ataupun intervensi pada tahap B.

2.3

Penelitian Cross-sectional dan Longitudinal

Dalam penelitian ini, sampel atau data hanya dikumpulkan pada satu titik waktu tertentu saja. Jenis penelitian ini dikontraskan dengan penelitian longitudinal,
yaitu penelitian yang dilakukan dalam periode tertentu. Dalam prakteknya penelitian longitudinal dicirikan dengan dikumpulkannya beberapa pengukuran atau observasi untuk satu unit sampel, sedangkan penelitian cross-sectional dicirikan dengan satu pengukuran atau observasi untuk satu unit.

2.4

Penelitian Follow-up

Sering juga disebut penelitian prospektif. Dalam penelitian ini subyek diikuti selama jangka waktu tertentu atau sampai suatu kejadian (event), nilai pengukuran
atau end-point tertentu diperoleh. Penelitian Follow-up dapat berupa observasional maupun eksperimental.

2.5

Penelitian Case-control

Penelitian case-control merupakan salah satu contoh penelitian retrospektif.

Penelitian retrospektif yaitu jenis penelitian yang berawal dari suatu event atau
end-point. Unit sampel yang memiliki event atau end-point tersebut kemudian
diteliti. Penelitian case-control dimulai dari unit yang mendapatkan kasus (penyakit misalnya), kemudian dipilih sekelompok pembanding atau kontrol (yaitu
unit yang tidak mendapatkan atau mempunyai kasus). Faktor atau variabel penjelas yang lain juga dikumpulkan untuk masing-masing kasus dan kontrol.

2.6. Penelitian klinis

2.6

Penelitian klinis

Penelitian klinis (clinical trial) menurut (Chow, 2000, hal 110) adalah
... an experiment performed by a health care organization or professional to evaluate the effect of an intervention or treatment against a
control in a clinical environment. It is a prospective study to identify
outcome measures that are influenced by the intervention. A clinical trial is designed to maintain health, prevent diseases, or treat diseased subjects. The safety, efficacy, pharmacological, pharmacokinetic, quality-of-life, health economics, or biochemical effects are measured in a clinical trial.
Tahapan penelitian klinis (Le, 2003):
Fase I: Memfokuskan pada keamanan obat baru, fase ini adalah uji coba
pertama obat pada manusia setelah sukses dengan uji coba pada binatang
Fase II: Uji coba skala kecil untuk menilai efektivitas obat dan lebih fokus
kepada keamanannya
Fase III: Uji coba klinis lebih lanjut untuk menilai efektivitasnya sebelum
didaftarkan pada pihak yang berwenang
Fase IV: Penelitian setelah obat dipasarkan untuk memberikan informasi
yang lebih detail tentang efektivitas obat dan keamanannya

2.7

Model Statistik

Dalam terminologi dan notasi statistika, variabel sering dituliskan dengan huruf
X untuk variabel penjelas, variabel independen, faktor; dan Y untuk variabel dependen atau variabel respon. Dalam Epidemiologi dikenal juga istilah variabel
paparan (exposure) dan perancu (confounder) yang termasuk dalam kelompok X,
dan outcome yang termasuk dalam kelompok Y .
Umumnya setiap penelitian bertujuan untuk mencari tahu apakah X menyebabkan Y , atau seberapa besar pengaruh X terhadap Y . Model statistik, seperti
misalnya model regresi sederhana
E(Y | X) = 0 + 1 X
merupakan representasi untuk mencapai tujuan itu.

(2.1)

2.7. Model Statistik

Statistisi memikirkan model seperti (2.1) sebagai suatu pembangkit data

(data generating-process). Realisasi dari model itu adalah data yang diperoleh
(sering dituliskan sebagai huruf kecil x dan y). Apabila model dan estimasi parameternya dinyatakan cukup tepat untuk menjelaskan data, dapat dilakukan inferensi atau pengambilan kesimpulan dari model tersebut. Termasuk dalam inferensi itu adalah penggunaan model untuk prediksi dan kausalitas.
Perlu diperhatikan bahwa sangat mungkin terdapat lebih dari satu model yang
cukup tepat untuk menjelaskan suatu set data. Untuk itu harus diingat pendapat yang mengatakan bahwa ada banyak model yang baik tapi pilihlah satu yang
berguna. Dikaitkan dengan penelitian di bidang Epidemiologi dan kedokteran,
model yang berguna di sini adalah model yang terdiri dari variabel yang nilainya dapat atau mudah dimodifikasi dalam praktek dan model yang sesederhana
mungkin.
Desain penelitian, atau cara memperoleh data penelitian, sangat mempengaruhi asumsi model statistik yang pada akhirnya mempengaruhi penjelasan dan
interpretasi dari hubungan X dengan Y . Ambil contoh model sederhana seperti
(2.1). Misalkan untuk mendapatkan x (realisasi dari variabel X) digunakan cara
observasi tanpa perlakuan pada unit sampel (penelitian observasional) maka model ini kurang kuat untuk menjelaskan kausalitas X terhadap Y . Namun bila x
diperoleh dengan kaidah desain eksperimental maka model dapat digunakan untuk menjelaskan hubungan kausal 1 .

Meskipun demikian, sekarang ini berkembang penelitian untuk mengembangkan metode

statistik untuk data penelitian observasional yang dapat digunakan untuk analisis kausalitas

2.7. Model Statistik

3
Statistik dan Ukuran dalam
Epidemiologi
3.1

Prevalensi dan insidensi

Definisi sehat menurut WHO adalah: health is a state of complete physical, mental, and social well-being and not merely the absence of disease or infirmity. Definisi ini cukup sulit direalisasikan terutama pada definisi dan ukuran well-being.
Definisi yang lebih praktis yang banyak digunakan oleh epidemiolog adalah ada
atau tidak ada penyakit 1 .
Ukuran paling dasar yang sering digunakan untuk melihat besarnya permasalahan adalah banyaknya kejadian atau frekuensi kejadian (sakit, meninggal,
dsb.). Namun ukuran ini sangat bergantung pada besar populasi dan lama periode pengamatan. Ukuran yang tidak bergantung pada besar populasi dan lama
periode pengamatan yang banyak digunakan adalah prevalensi (prevalence) dan
insidensi (incidence)
Prevalensi adalah banyaknya subyek yang mengalami kejadian tertentu atau
menderita penyakit tertentu pada suatu waktu tertentu
Prevalensi dirumuskan sebagai:
P =

d
N

(3.1)

d: banyaknya subyek yang mengalami kejadian tertentu atau menderita

penyakit tertentu pada suatu waktu tertentu
N : banyaknya subyek pada suatu waktu tersebut
1

Meskipun demikian penelitian dalam bidang Biostatistika dan Epidemiologi saat ini mengarah
pada pengukuran hal-hal yang lebih soft daripada hanya sakit dan tidak sakit seperti well-being dan
quality of life, dan seterusnya.

10

3.1. Prevalensi dan insidensi

Insidensi adalah banyaknya subyek yang mengalam kejadian baru atau mendapatkan penyakit baru dalam suatu interval waktu tertentu. Jenis ukuran insidensi yang sering dipakai adalah Insidensi Kumulatif (IK) dan tingkat insidensi (incidence rate).
IK dirumuskan sebagai:
d
(3.2)
N0
d: banyaknya subyek yang mengalami kejadian tertentu atau menderita
penyakit tertentu dalam suatu interval waktu tertentu
N0 : banyaknya subyek yang belum mengalami kejadian tertentu atau
menderita penyakit tertentu pada awal interval waktu tersebut
IK =

Jenis insidensi yang lain berdasarkan pada pengertian tingkat (rate), yaitu
banyaknya perubahan kuantitatif yang terjadi terkait dengan waktu.
Insidensi (Incidence rate) dirumuskan sebagai:
d
(3.3)
NT
d: banyaknya subyek yang mengalami kejadian tertentu atau menderita
penyakit tertentu dalam suatu interval waktu tertentu
N T : Total waktu subyek yang belum mengalami kejadian tertentu atau
menderita penyakit tertentu dalam interval waktu tersebut (sering juga
disebut sebagai person-time atau risk-time)
I=

Istilah lain yang sering digunakan untuk insidensi adalah person-time incidence rate, instantaneous incidence rate, force of morbidity, incidencedensity, hazard)

3.1.1 Faktor-faktor
prevalensi

yang

berpengaruh

terhadap

nilai

Prevalensi sangat dipengaruhi oleh banyak faktor yang tidak berhubungan langsung dengan penyebab penyakit, misalnya in-migrasi dan out-migrasi dan perbaikan cara diagnosis (lihat Gambar 3.1). Oleh karena itu prevalensi tidak dianjurkan untuk menunjukkan kausalitas. Tapi prevalensi sangat membantu untuk
menunjukkan besarnya masalah kesehatan.
Prevalensi dan insidensi saling berkaitan, secara umum hubungannya dapat
ditunjukkan sebagai berikut:
Bila prevalensi kecil dan tidak berubah menurut waktu
prevalensi insidensi durasi

(3.4)

11

3.1. Prevalensi dan insidensi

naik karena

turun karena

durasi penyakit yg panjang

pasien hidup lama
insidensi meningkat
in-migrasi kasus
out-migrasi penduduk sehat
in-migrasi orang yg rentan
meningkatnya diagnosis

durasi penyakit yg pendek

pasien hidup singkat
insidensi menurun
in-migrasi penduduk sehat
out-migrasi kasus
out-migrasi orang yg rentan
meningkatnya kesembuhan

Gambar 3.1: Faktor-faktor yang mempengaruhi prevalensi terobservasi

Gambar 3.2: Model Bernoulli

3.1.2 Model untuk Prevalensi

Dasar analisis untuk prevalensi adalah Model Bernoulli (Lihat Gambar 3.2) yang
mempunyai asumsi sebagai berikut :
tiap usaha (trial) menghasilkan satu dari dua hasil yang mungkin, dinamakan sukses (S) dan gagal (G);
peluang sukses, P (S) = dan peluang gagal P (G) = 1
usaha-usaha tersebut independen
Fungsi probabilitas Bernoulli adalah
P (X = x; ) = x (1 )1x ,
dengan adalah probabilitas sukses dan x = 0, 1 (gagal, sukses). Dalam konteks
Epidemiologi, sukses misalnya terkena penyakit tertentu atau meninggal.

12

3.2. Model untuk Insidensi

Untuk melakukan inferensi berdasarkan model ini dapat digunakan fungsi

likelihood berdasarkan data yang diperoleh.
Contoh 1:
Dari n = 10 orang diketahui outcome sukses (S) dan gagal (G) SSGSGGGSGG
(misalnya sukses adalah terkena penyakit tertentu dan gagal adalah tidak terkena
penyakit tertentu). Seberapa mungkin data ini berasal dari model binomial dengan
(i) = 0,1; (ii) = 0,5?
Jawab:
(i) = 0,1:
L( | data) = (1 )(1 )(1 )(1 )(1 )(1 )
= 0,14 0,96
= 5,31 105
(ii) = 0,5
L( | data) = (1 )(1 )(1 )(1 )(1 )(1 )
= 0,54 0,56
= 9,77 104
Terlihat bahwa likelihood untuk = 0,5 lebih besar daripada = 0,1 sehingga
dapat disimpulkan bahwa data lebih mungkin berasal dari model Bernoulli dengan
= 0,5 daripada = 0,1 (Lihat Gambar 3.3).
Nilai maksimum likelihood untuk data ini diperoleh pada = 0,4 (Gambar
3.4). Nilai inilah yang sebenarnya paling didukung oleh data. Cara seperti ini
dikenal dalam Statistika sebagai cara untuk mencari estimator dengan Metode
Maximum Likelihood.

3.2

Model untuk Insidensi

Model untuk insidensi kumulatif pada prinsipnya sama seperti prevalensi, yaitu
berdasarkan pada model Bernoulli. Di sini akan dibahas model untuk insidensi,
khususnya incidence rate (3.3).
Pada bagian sebelumnya, prevalensi dapat dipandang sebagai eksperimen
Bernoulli, dengan sukses adalah kejadian yang menjadi perhatian, seperti sakit
dan lainnya. Model ini dapat dikembangkan untuk insidensi. Dalam insidensi, khususnya incidence rate (3.3), seorang individu diamati dalam suatu periode
waktu tertentu. yang dapat dibagi dalam beberapa interval. Misalnya, seseorang

13

0.0008
0.0004

L(0.5)

0.0000

Likelihood

0.0012

3.2. Model untuk Insidensi

L(0.1)
0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0.0004

0.0008

0.00119

0.0000

Likelihood

0.0012

Gambar 3.3: Fungsi likelihood untuk data biner SSGSGGGSGG dengan = 0,1
dan = 0,5

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Gambar 3.4: Maksimum Likelihood untuk data biner SSGSGGGSGG adalah pada
= 0,4

14

3.2. Model untuk Insidensi

1
M
1

3
2

Gambar 3.5: Insidensi sebagai satu urutan beberapa model probabilitas biner, dengan sukses M (mati) dan gagal H (hidup)
yang diamati selama 3 tahun dapat dibagi menjadi 3 satu tahun interval waktu
pengamatan.
Pada Gambar 3.5 seseorang diamati sampai M (meninggal) yang juga merupakan titik akhir (end-point) pengamatan, selama 3 tahun. Apabila dalam 3 tahun
tersebut probabilitas meninggal sama, misalnya , maka model yang dapat digunakan adalah Bernoulli seperti yang telah dibahas di muka. Namun apabila dalam
setiap interval waktu probabilitas meninggal berbeda, misalnya 1 , 2 , 3 seperti
terlihat pada Gambar, maka probabilitas M untuk tiap akhir interval akan berbeda
dan merupakan probabilitas bersyarat.
Sebagai contoh pada Gambar 3.6 diketahui nilai 1 , 2 , 3 . Probabilitas
meninggal pada akhir tahun pertama adalah 0,3. Probabilitas meninggal pada
akhir tahun kedua merupakan probabilitas bersyarat, karena untuk meninggal pada akhir tahun kedua individu ini harus hidup pada akhir tahun pertama, sehingga probabilitasnya adalah 0,7 0,2 = 0,14. Demikian pula untuk probabilitas
meninggal pada akhir tahun ketiga, 0,7 0,8 0,1= 0,056.
Selanjutnya, untuk interval yang semakin sempit, probabilitas kondisional
(untuk M) menjadi semakin kecil pula, dan konvergen ke hazard rate (force of
mortality)
P (t T < t + h | T t)
(3.5)
h0
h
Likelihood untuk dapat diturunkan dari likelihood binomial dengan menganggap bahwa probabilitas sukses adalah h dengan h kecil,
= lim

L() = D exp(Y )

(3.6)

15

3.3. Ukuran untuk Pengaruh Faktor

0,3
M
0,2
0,7

M
0,1

H
0,8

H
0,9

H
1

Gambar 3.6: Contoh satu urutan beberapa model probabilitas biner dan penghitungan probabilitas bersyarat)
dengan D adalah banyaknya kejadian, Y adalah total waktu observasi.
Log-likelihood untuk
() = D log() Y

(3.7)

Persamaan (3.6) dan (3.7) adalah fungsi likelihood dan log-likelihood untuk
distribusi Poisson. Dapat dengan mudah ditunjukkan bahwa penduga untuk
= D/Y .
adalah
Contoh 2:
Misalkan ada 7 observasi dengan total waktu observasi 500 orang-tahun (personyears). Log-likelihood untuk
() = 7 log() 500
Nilai maksimum untuk fungsi Log-likelihood ini diperoleh pada = 0,014 (Gambar 3.7)

3.3

Ukuran untuk Pengaruh Faktor

Bagian di muka membahas statistik dan ukuran tanpa memandang adanya faktor atau variabel yang mempengaruhi statistik atau ukuran tersebut. Dengan kata
lain dalam notasi statistika di muka, sementara hanya dilihat variabel Y saja tanpa melihat adanya X (variabel independen, penjelas, paparan). Dalam bagian
ini akan dibahas statistik dan ukuran yang melibatkan pengaruh faktor. Ukuran

16

37.5
38.5
39.5

log likelihood

3.3. Ukuran untuk Pengaruh Faktor

0.005

0.010

0.015

0.020

0.025

0.030

Gambar 3.7: Log-likelihood untuk dan nilai maksimumnya

ini, seperti yang akan dijelaskan lebih lanjut, sangat bergantung pada pada desain
penelitian yag digunakan.
Beberapa ukuran yang dapat digunakan untuk melihat faktor resiko diantaranya:
Selisih resiko (risk difference)
Rasio resiko (risk ratio)
Odds ratio
Misalkan 1 adalah probabilitas atau resiko untuk subyek yang terpapar dan 2
untuk subyek yang tidak terpapar. Sebagai contoh, 1 adalah probabilitas subyek
terkena kanker paru jika diketahui subyek merokok, dan 1 adalah probabilitas
subyek terkena kanker paru jika diketahui subyek tidak merokok. Selisih resiko,
rasio resiko dan odds ratio akan dijelaskan berdasarkan 1 dan 2 di atas.
Selisih resiko Didefinisikan sebagai RD = 1 2 yaitu selisih antara dua
probabilitas 1 dan 2 . Karena 1 = RD + 2 , selisih resiko mengukur perubahan
pada skala aditif. Jika RD > 0, paparan berkaitan dengan kenaikan probabilitas
terkena penyakit. Sebaliknya jika RD < 0, paparan berkaitan dengan penurunan
probabilitas terkena penyakit; dan jika RD = 0, paparan tidak berkaitan dengan
penyakit tersebut.
Rasio resiko didefinisikan sebagai rasio antara dua probabilitas, RR = 1 /2 .
Karena 1 = RR2 , rasio resiko mengukur perubahan pada skala multiplikatif.
Jika RR > 1, paparan berkaitan dengan kenaikan probabilitas terkena penyakit.

17

3.3. Ukuran untuk Pengaruh Faktor

Tabel 3.1: Notasi untuk frekuensi terobservasi (observed frequencies) dalam tabel
kontingensi 2 2
Y
X
1
2
1 n11 n12 n1
2 n21 n22 n2
n1 n2 n
Jika RR < 1, paparan berkaitan dengan penurunan probabilitas terkena penyakit;
dan jika RR = 1, paparan tidak berkaitan dengan penyakit tersebut.
Odds merupakan representasi alternatif untuk probabilitas. Untuk probabilitas
= 1, odds didefinisikan sebagai

.
=
1
Meskipun probabilitas dan odds merepresentasikan informasi yang sama, nilai rentang tidak sama dengan , yaitu 0 1 sedangkan > 0. Bila
didefinisikan 1 = 1 /(1 1 ) dan 2 = 2 /(1 2 ), Odds ratio adalah rasio
antara dua odds 1 dan 2
OR =

1
1 (1 2 )
=
.
2
2 (1 1 )

(3.8)

Odds ratio mirip dengan rasio resiko RR dalam hal perubahannya yang diukur
secara multiplikatif. Interpretasi nilai OR juga ekivalen dengan RR.

3.3.1 Tabel Kontingensi 2 2

Dalam tabel kontingensi 2 2, terdapat dua variabel, misalnya X dan Y yang
masing-masing memiliki dua kategori. Tabel kontingensi 2 2 merupakan klasifikasi silang atau frekuensi yang diperoleh dari kategori-kategori variabel X dan
Y . Data yang diperoleh adalah seperti pada Tabel 3.1. Pada tabel tersebut,
ni = ni1 + ni2 , i = 1, 2; nj = n1j + n2j , j = 1, 2 dan n =
i
j nij .
Untuk desain penelitian cohort, prospekstif atau follow-up, diasumsikan
bahwa probabilitas marginal X adalah tetap, dengan menganggap bahwa X
adalah variabel penjelas atau variabel paparan (exposure) dan Y adalah respon
(Tabel 3.2), dengan j|i adalah probabilitas bersyarat. Untuk menyederhanakan
penulisan 1|1 ditulis sebagai 1 saja, sedangkan 1|2 ditulis sebagai 2 .
Estimasi titik untuk RD berdasarkan data seperti Tabel 3.1 adalah
RD =
1
2

(3.9)

18

3.3. Ukuran untuk Pengaruh Faktor

Tabel 3.2: Model probabilitas untuk desain penelitian cohort, prospektif atau
follow-up
Y
X
1
2
1 1|1 2|1 1
2 1|2 2|2 1
dengan
1 = n11 /n1 dan
2 = n21 /n2 . Estimator ini mempunyai galat standar
(standard error)
(
1
2 ) =

1 (1 1 ) 2 (1 2 )
+
n1
n2

1/2

(3.10)

Interval konfidensi (1 )100% untuk 1 2

(
1
2 ) Z/2
(
1
2 ),

(3.11)

(
1
2 ) sama seperti (
1
2 ) dengan i diganti
i .
Estimasi titik untuk RR
RR =

(3.12)

galat standar (standard error) untuk log RR

log RR =

1 1 1 2
+
1 n1
2 n2

1/2

(3.13)

Interval konfidensi (1 )100% untuk log RR

log RR Z/2 log RR

(3.14)

Estimasi titik untuk OR

OR =

n11 n22
n12 n21

(3.15)

alternatifnya, untuk menghindari masalah bila ada nij = 0

OR =

(n11 + 0,5)(n22 + 0,5)

(n12 + 0,5)(n21 + 0,5)

(3.16)

galat standar (standard error) untuk log OR

log OR =

1
1
1
1
+
+
+
n11 n12 n21 n22

1/2

(3.17)

19

3.4. Perancuan ( Confounder)

Tabel 3.3: Data Bedsores study

Meninggal hidup Total
Bedsore
79
745
824
tidak Bedsore
286 8.290 8.576
Total
365 9.035 9.400
E

E
D

E
D

Gambar 3.8: Variabel F adalah perancu antara D (variabel respon) dengan E (variabel paparan). Tanda pengaruh satu arah; pengaruh dua arah
Interval konfidensi (1 )100% untuk log OR
log OR Z/2
log OR

(3.18)

Tabel 2 2 dapat dikembangkan dan diperluas untuk tabel yang lebih umum
b k, maupun variabel yang lebih dari dua.

3.4

Perancuan (Confounder)

Variable perancu adalah variabel yang memenuhi dua kondisi:

merupakan faktor resiko
mempunyai hubungan dengan variabel paparan tapi bukan merupakan konsekuensi dari variabel paparan
Secara konseptual perancuan dapat digambarkan seperti pada Gambar 3.8 dan
3.9. Pada gambar pertama variabel F mempengaruhi baik variabel D maupun E,
sedangkan pada gambar kedua F tidak mempengaruhi D dan E sekaligus.
Contoh 3:
Manula yang mengalami kecelakaan, seperti terjatuh, seringkali menjadi tidak

20

3.4. Perancuan ( Confounder)

Gambar 3.9: Variabel F bukan perancu antara D dengan E (variabel respon) dengan E (variabel paparan). Tanda pengaruh satu arah; pengaruh dua arah
dapat bangun dan bergerak dalam waktu lama. Hal ini dapat mengakibatkan bedsores, yaitu luka pada kulit yang dapat berlanjut ke otot dan tulang dan dapat
berakibat fatal. Diperoleh data seperti pada Tabel 3.3. Rasio resiko dari data ini
adalah
79/824
= 2,9
286/8576

RR =

Nilai RR tersebut cukup tinggi menunjukkan bahwa bedsore mungkin dapat

mengakibatkan kematian. Untuk melihat apakah ada variabel perancu pada data ini diperoleh data seperti pada Tabel 3.4. Data distratifikasi menurut tingkat
keparahan penyakit lain.
Dari stratifikasi ini diperoleh RR untuk masing-masing tingkat adalah
RR =

55/106
= 1,04
5/10

untuk tingkat keparahan tinggi dan

RR =

24/718
= 1,02
281/8566

untuk tingkat keparahan rendah. Dari hasil stratifikasi ini terlihat bahwa bedsore
tidak terlalu berpengaruh terhadap kematian karena nilai RR cukup dekat dengan
satu. Artinya bahwa tingkat keparahan merupakan variabel perancu dalam hubungan antara bedsore dengan kematian.

3.4. Perancuan ( Confounder)

Tabel 3.4: Data Bedsores study distratifikasi menurut tingkat keparahan

Tingkat keparahan tinggi akibat penyakit lain:
Meninggal hidup Total
Bedsore
55
51
106
tidak Bedsore
5
5
10
Total
60
56
116
Tingkat keparahan rendah akibat penyakit lain:
Meninggal hidup Total
Bedsore
24
694
718
tidak Bedsore
281 8.285 8.566
Total
305 8.979 9.284

21

22

3.4. Perancuan ( Confounder)

4
Uji Diagnostik
4.1

Sensitivitas, Spesifisitas dan Nilai Prediksi

Untuk menentukan sakit atau tidaknya seseorang diperlukan diagnosa yang tepat.
Dapat dikatakan diagnosis adalah langkah awal yang penting dalam pengobatan.
Kesalahan diagnosa dapat berakibat kesalahan pengobatan dan tidak mustahil berakibat fatal. Diagnosa juga merupakan tahap yang penting dalam program preventif penyakit. Dalam hal ini diagnosa sering disebut sebagai screening.
Dalam diagnosa ataupun screening digunakan suatu prosedur atau tes untuk
melihat apakah seseorang menderita penyakit tertentu atau tidak. Kegiatan diagnostik dapat dipandang sebagai peristiwa-peristiwa probabilitas sebagai berikut:
T + : diagnosa atau screening menunjukkan tes positif
T : diagnosa atau screening menunjukkan tes negatif
D+ : kenyataannya positif ada penyakit
D : kenyataannya tidak ada penyakit (negatif)
Baik atau tidaknya suatu prosedur atau tes diagnostik dapat dilihat berdasarkan
probabilitas-probabilitas bersyarat di bawah ini:
Sensitivitas (sensitivity): Sens = P (T + | D+)
Specifisitas (sensitivity): Spec = P (T | D)
Nilai Prediksi + (Predictive Value +): PV+ = P (D+ | T +)
Nilai Prediksi - (Predictive Value -): PV = P (D | T )
Suatu alat yang ideal seharusnya mempunyai nilai sensitivitas dan spesifisitas yang cukup tinggi (mendekati 1). Namun pada prakteknya nilai sensitivitas
dan spesifisitas tidak dapat diestimasi, karena memerlukan pengetahuan apakah
kenyataannya seseorang menderita penyakit atau tidak. Sedangkan jika sudah
diketahui ada tidaknya suatu penyakit tentu saja tidak lagi diperlukan adanya tes
23

24

4.1. Sensitivitas, Spesifisitas dan Nilai Prediksi

Tabel 4.1: Hasil cytological test

T T+
Total
D 23.362 362 23.724
D+
225 154
379
diagnostik! Nilai sensitivitas dan spesifisitas hanya dapat diestimasi dengan cara
dibandingkan dengan tes lain yang dianggap paling tepat (gold standar test).
Dalam praktek yang ingin diketahui melalui suatu prosedur diagnostik adalah,
apakah suatu tes yang diketahui positif akan dapat memprediksi adanya suatu penyakit, yaitu PV+ prosedur diagnostik tersebut; dan juga PV- dari prosedur diagnostik tersebut.
Nilai prediksi + dapat diturunkan menggunakan Teorema Bayes:
PV+ = P (D+ | T +)
P (D+ T +)
=
P (T +)
P (D+)P (T + | D+)
=
P (D+)P (T + | D+) + P (D)P (T + | D)
Prevalence Sensitivity
.
=
prev. sens. + (1 prev.) (1 spec.)
Demikian pula untuk Nilai prediksi ,
PV = P (D | T )
P (D T )
=
P (T )
P (D)P (T | D)
=
P (D)P (T | D) + P (D+)P (T | D+)
(1 Prevalence) Specificity
=
(1 prev.) spec. + prev. (1 sens.)
Contoh 1:
Suatu tes sitologi (cytological test) dilakukan untuk screening kanker rahim pada
wanita. Diperoleh data 24.103 wanita yang terdiri atas 379 wanita yang diketahui
sudah menderita kanker rahim (dengan tes yang dianggap sebagai gold standar).
Diperoleh data seperti pada Tabel 4.1. Hitung sensitivity dan specificity tes tersebut!
Jawab:

25

4.2. Kurva ROC

Tabel 4.2: Nilai PV+ dan PV- untuk berbagai nilai prevalensi
prevalensi PV+
PV0,0010 0,0264 0,999
0,0157 0,3015 0,990
0,0500 0,5876 0,969
0,1000 0,7505 0,937
0,5000 0,9644 0,624

154
= 0,406
379
= 40,6%

sens =

23.362
= 0,985
23.724
= 98,5%

spec =

Hasil estimasi sens dan spec tersebut dapat diinterpretasikan sebagai berikut:
Jika tes digunakan untuk wanita yang tidak menderita kanker rahim, tes
hampir pasti akan negatif ( specificity = 98,5% cukup besar)
Jika tes digunakan untuk wanita yang menderita kanker rahim, peluang
tidak terdeteksi besar ( sensitivity = 40,6 % rendah; false negatif 59,4%)
Untuk menghitung PV+ dan PV diperlukan prevalensi. Table 4.2 menyajikan PV+ dan PV untuk berbagai nilai prevalensi dengan spec=98,5% dan
sens=40,6%. Terlihat bahwa PV+ dan PV nilainya terpengaruh oleh prevalensi,
semakin besar prevalensi PV+ akan semakin besar sedangkan PV akan semakin
kecil.

4.2

Kurva ROC

Kurva ROC (receiver operating characteristic) digunakan bila respon diagnosis

(emphscreening test) lebih dari dua jenis respon atau respon bilangan kontinu.
Kurva ini menghubungkan nilai sensitivitas dengan 1-specifisitas. Area di
bawah kurva ROC dapat digunakan untuk menilai keakuratan suatu diagnosis.
Contoh 2:
Diketahui probabilitas skor CT image (computed tomographic image) untuk

26

4.2. Kurva ROC

Tabel 4.3: Skor dari radiolog untuk hasil CT image pasien syaraf
Status
Skor dari radiolog
Penyakit (D) (1)
(2)
(3)
(4)
(5)
Normal (D)
0,303
0,055
0,055
0,101
0,018
0,532
Abnormal (D+)
0,028
0,018
0,018
0,101
0,303
0,468

(1) hampir pasti normal; (2) mungkin normal; (3) tidak dapat ditentukan (4) mungkin abnormal; (5) hampir pasti abnormal

Tabel 4.4: Sensitivitas dan Specifisitas berdasarkan beberapa kriteria tes positif
Kriteria tes positif sensitivitas spesifitas 1-spesifitas
1 skor
1,00
0,00
1,00
2 skor
0,94
0,57
0,43
3 skor
0,90
0,67
0,33
4 skor
0,86
0,78
0,22
5 skor
0,65
0,97
0,03
5 < skor
0,00
1,00
0,00
pasien syaraf oleh seorang radiolog adalah seperti pada Tabel 4.3. Dari tabel tersebut dapat ditentukan beberapa kriteria tes positif berdasarkan nilai skor radiolog.
Nilai sensitivitas, spesifisitas dan 1 spesifisitas dapat dihitung berdasarkan kriteria tersebut seperti pada Tabel 4.4. Plot antara sensitivitas dengan 1 spesifisitas
adalah kurva ROC untuk skor radiolog ini (Gambar 4.1).
Kurva ROC dapat digunakan untuk membandingkan beberapa prosedur diagnostik. Prosedur yang paling baik adalah yang mempunyai luas area di bawah
kurva ROC yang paling besar. Sebagai contoh pada Gambar 4.2, prosedur diagnostik yang lebih baik adalah yang berupa kurva ROC garis penuh.

27

4.2. Kurva ROC

(0.43, 0.94)

(1.00, 1.00)

sensitivitas

(0.33, 0.90)
(0.22, 0.86)
(0.03, 0.65)

(0.00, 0.00)

sensitivitas

1-specifisitas
Gambar 4.1: Kurva ROC untuk skor radiolog.

1-specifisitas

Gambar 4.2: Perbandingan Kurva ROC.

28

4.2. Kurva ROC

30

5.1

5.1. Model dan Estimasi Parameter

Model dan Estimasi Parameter

Misalkan Yi adalah variabel random Bernoulli untuk individu i, distribusi probabilitas YI adalah
P (Yi = yi ) = iyi (1 i )1yi ,

yi = 0, 1

(5.1)

Setiap individu i mempunyai karakteristik berupa kovariat xi yang mempengaruhi

i dalam bentuk
i =

1
1 + exp((0 + 1 xi ))

(5.2)

Fungsi seperti i dalam persamaan (5.2) dinamakan fungsi logistik. Untuk kovariat atau variabel penjelas yang lebih dari satu, fungsi untuk i dapat diperluas
menjadi
i =

eZ
1
,
atau

=
i
1 + eZ
1 + eZ

(5.3)

dengan Z = 0 + 1 x1 + 1 x1 + + p adalah fungsi linear dari p variabel

penjelas.
Model (5.3) dapat dituliskan sebagai kombinasi linear dari variabel penjelas
seperti halnya pada model linear sebagai berikut
log

i
= 0 + 1 x1i + 2 x2i + + p xpi
1 i

(5.4)

atau
logit() = 0 + 1 x1i + 2 x2i + + p xpi

(5.5)

dengan x1i , x2i , . . . , xpi adalah variabel penjelas, faktor atau kovariat; dan 0 +
1 x1 + 1 x1 + + p adalah parameter model.
Estimasi untuk = (0 , 1 , . . . , p ) dapat diperoleh dengan MLE untuk
fungsi likelihood berikut ini
n

L() =

P (Yi = yi )
i=1

[exp(0 + 1 x1i + 2 x2i + + pi )]yi

=
1 + exp(0 + 1 x1i + 2 x2i + + pi )

(5.6)

Program statistika seperti R, SPSS, Epi-Info, STATA menyediakan fasilitas untuk

dan kesalahan standarnya SE().

estimasi

31

5.2. Interpretasi Parameter Model

5.2

Interpretasi Parameter Model

Untuk model regresi logistik sederhana (5.2)

logit(i ) = 0 + 1 xi

dengan
xi =

0 i tdk terpapar
1 i terpapar

dapat dituliskan
i
= exp [0 + 1 xi ]
1 i
atau
oddsxi = exp [0 + 1 xi ]
Sehingga
OR =

odds1
e0 +1
= 0 = e1
odds0
e

Atau dapat disimpulkan bahwa eksponen dari parameter model regresi logistik
adalah OR. Interpretasi ini dapat diperluaas untuk model regresi logistik ganda
dan untuk variabel penjelas kontinu bukan kategori seperti contoh di atas. Untuk
variabel kontinu, kenaikan m-unit untuk satu variabel penjelas X, misalnya X =
x + m dibandingkan dengan X = x mempunyai OR sama dengan em1 .
Estimasi titik dan interval konfidensi (1 )100% untuk OR:

OR = exp()
Z/2 SE())

exp(
Contoh 2: :
Dengan menggunakan paket statistik R dapat diestimasi RD, RR maupun RD
dari data Contoh 1 di muka. Digunakan fungsi glm (Generalized Linear Model)
dengan fungsi penghubung (link function) logit dan distribusi Binomial 1
1

Regresi logistik sebenarnya merupakan bagian dari model yang lebih umum lagi yang dinamakan GLM (Generalized Linear Model)

32

5.2. Interpretasi Parameter Model

> m<-glm(DE,family=binomial(link=logit), data=dt)

> round(ci.logistik(m),digits=3)
coef.p s.err
L
U ecoef.p
eL
eU
(Intercept) -1.952 0.076 -2.100 -1.804
0.142 0.122 0.165 E
0.800 0.139 0.528 1.072
2.226 1.696 2.922
Fungsi ci.logistik bukan fungsi standar bawaan R, fungsi ini adalah fungsi
buatan untuk menghitung e dan interval konfidensi dari hasil estimasi parameter
model regresi logistik.
Diperoleh interval konfidensi untuk OR 2,226 (1,696 2,922), yang sama
dengan hasil yang diperoleh dengan analisis tabel 2 2 di muka.
Untuk menghitung RR dan RD digunakan estimasi probabilitas (x) dari model regresi yang diperoleh. Probabilitas mendapatkan penyakit jantung untuk individu yang terpapar P (yi = 1 | xi = 1) adalah
> predict(m,newdata=data.frame(E=1),type="response")
[1] 0.240099
yang merupakan estimasi untuk P (yi = 1 | xi = 1), dan
predict(m,newdata=data.frame(E=0),type="response")
[1] 0.1243008
yang merupakan estimasi untuk P (yi = 1 | xi = 0).
Regresi Logistik dapat digunakan untuk menghitung RR, RD, OR dalam desain penelitian cohort atau follow-up. Namun hanya dapat valid digunakan untuk
menghitung OR desain case-control.

6
Regresi Poisson
6.1

Model dan Estimasi Parameter

Distribusi Poisson biasanya digunakan untuk memodelkan cacah kejadian dalam

suatu unit interval waktu, atau daerah tertentu. Distribusi probabilitas Poisson
adalah
x e
P (X = x) =
,
x!

x = 0, 1, 2, . . .

(6.1)

yang mempunyai mean dan variansi sama yaitu

Untuk menyelidiki infeksi pada suatu populasi organisme tertentu, sering tidak
mungkin untuk meneliti tiap-tiap individu. Organisme tersebut dibagi dalam
kelompok-kelompok dan kelompok tersebut dianggap sebagai unit.
N = banyaknya organisme
n = banyaknya kelompok
m = banyaknya organisme tiap kelompok, N = nm (dengan menganggap m sama
untuk tiap kelompok)
Misalnya X adalah banyaknya organisme yang tidak terinfeksi, variabel random
X kemungkinan besar dapat dimodelkan dengan Poisson,
Data yang dapat dianalisis dengan regresi Poisson berupa yi banyaknya observasi cacah pada unit i; si ukuran tiap unit i; dan karakteristik tiap unit (kovariat)
xi , i = 1, 2, . . . , n.
Model regresi Poisson dapat dituliskan sebagai berikut:
E(Yi | Xi ) = i = si (xi )
= si exp(0 + 1 xi ),
log i = log si + 0 + 1 xi
dengan (xi ) dinamakan resiko unit i.
33

(6.2)
atau
(6.3)

34

6.2. Interpretasi Parameter Model

Ukuran unit si dapat berupa: banyaknya anggota populasi, interval waktu,

luasan, exposure time dan sebagainya.
Dengan asumsi Yi berdistribusi Poisson, diperoleh fungsi likelihood:
n

L() =
i=1
n

=
i=1

P (Yi = yi )

(6.4)

[si (xi )]yi exp[si (xi )]

yi !

(6.5)

Dapat digunakan beberapa program statistika seperti R, STATA, SAS untuk esti
masi dan kesalahan standarnya SE().

6.2

Interpretasi Parameter Model

:
Untuk model regresi Poisson sederhana
log i = log si + 0 + 1 xi
dengan
xi =

0 i tdk terpapar
1 i terpapar

Dapat dihitung RR untuk unit yang terpapar sebagai berikut

E(Yi | Xi = 1)
E(Yi | Xi = 0)
si exp(0 + 1 )
=
si exp(0 )
1
= e

RR =

(6.6)
(6.7)
(6.8)

Contoh 1:
Data diperoleh dari studi awal tentang akibat buruk merokok bagi kesehatan pada
tahun 1951. Kematian akibat penyakit jantung koroner dikategorikan menurut
umur dan status merokok (Tabel 6.1).
Dapat dilihat pada Gambar 6.1 bahwa tingkat kematian untuk perokok lebih
tinggi dibandingkan dengan tingkat kematian bukan perokok, kecuali untuk
kelompok usia lanjut.
Untuk menganalisis data ini dapat digunakan regresi Poisson. Ada dua alternatif model yang dapat dicocokkan.

35

6.2. Interpretasi Parameter Model

1500
1000
500
0

kematian per 100.000 per tahun

2000

Tabel 6.1: Kematian akibat jantung koroner menurut umur dan status merokok
Kel.
perokok
bukan perokok
Umur kematian person-years
kematian person-years
35 44
32
52407
2
18790
45 54
104
43248
12
10673
55 64
206
28612
28
5710
65 74
186
12663
28
2585
75 84
102
5317
31
1462

3544

4554

5564

6574

7584

kelompok umur

Gambar 6.1: Tingkat kematian akibat penyakit jantung koroner per 100.000
person-years untuk perokok dan bukan perokok

36

6.2. Interpretasi Parameter Model

Tabel 6.2: Estimasi parameter model (6.9)

Parameter Estimasi
SE
RR Int-konf. 95% RR
0
-10,79 0,450
1
1,44 0,372
4,22
2,04 8,76
2
2,37 0,207 10,77
7,16 16,18
3
-0,19 0,027
0,82
0,78 0,87
4
-0,30 0,097
0,74
0,61 0,89
Model yang pertama menganggap kelompok usia sebagai variabel kontinu,
sehingga dapat dimodelkan pula kuadrat dari umur dan interaksinya dengan status merokok. Asumsi ini masuk akal karena usia seperti terlihat pada Gambar
6.1 menampilkan bentuk kuadratik dan bersilangan pada usia lanjut yang menunjukkan adanya interaksi.
log i = log(si ) + 1 x1i + 2 x2i + 3 x1i x2i + 4 x21i , i = 1, . . . , 10

(6.9)

dengan
i : mean dari kematian
si : person-years
x1i : perokok atau bukan;
x2i : usia 1, 2, 3, 4, 5 ;
x1i x2i : interaksi (hasil kali) antara x1i dengan x2i ;
x21i : kuadrat umur
Untuk model ini diperoleh estimasi seperti pada Tabel 6.2.
Model kedua membuat variabel-variabel boneka (dummy) untuk kelompok
umur seperti biasa dengan interaksi variabel-variabel tersebut dengan status
merokok.
log i = log(si ) + 1 x1i + 2 x2i + 3 x3i + 4 x4i + 5 x5i +
6 x1i x2i + 7 x1i x3i + 8 x1i x4i + 9 x1i x5i
i = 1, 2, . . . , 10
dengan
i : mean dari kematian

(6.10)

6.2. Interpretasi Parameter Model

37

Tabel 6.3: Estimasi parameter model (6.10)

Parameter Estimasi
SE
RR Int-konf 95% RR
0
-9,15 0,71
0,00
0,00 0,00
1
1,75 0,73
5,74
1,37 23,94
2
2,36 0,76
10,56
2,36 47,20
3
3,83 0,73
46,07
10,97 193,39
4
4,62 0,73 101,76
24,24 427,18
5
5,29 0,73 199,21
47,68 832,36
6
-0,99 0,79
0,37
0,08 1,75
7
-1,36 0,76
0,26
0,06 1,13
8
-1,44 0,76
0,24
0,05 1,04
9
-1,85 0,76
0,16
0,04 0,70
si : person-years
x1i : perokok atau bukan;
xki , k = 2, 3, . . . , 5: kelompok umur 35 44, 45 54, . . ., 75 84
x1i xki , h = 2, 3, . . . , 5: interaksi (hasil kali) antara x1i dengan kelompok
umur xki
Untuk model kedua ini diperoleh estimasi seperti pada Tabel 6.3.
Model (6.9) memiliki lebih sedikit parameter dibandingkan model (6.10) dan
kecocokan yang lebih baik dilihat dari nilai AIC (Akaike Information Criterion)
yaitu nilai AIC 66,70, lebih kecil dibanding model (6.10) yaitu 75.06794. Namun
memberi nilai numerik pada variabel kelompok umur terkadang dapat menyesatkan, karena pengubahan skala pengukuran dari interval ke rasio 1 .

Apabila umur sebenarnya dari individu diketahui, lebih baik digunakan nilai variabel ini
dalam model

38

6.2. Interpretasi Parameter Model

7
Analisis Data Longitudinal
7.1

Data longitudinal

Banyak penelitian dalam bidang kedokteran, kesehatan dan epidemiologi yang

menggunakan desain pengumpulan data longitudinal. Yang dimaksud dengan data
longitudinal adalah
Individu (subyek, unit sampel) diamati dalam suatu periode waktu tertentu
lebih dari satu kali
Pengukuran berulang pada suatu individu (subyek, unit sampel)
Data longitudinal mempunyai kelebihan dibandingkan data yang hanya
dikumpulkan satu kali saja (cross-sectional). Keuntungan ini dapat diilustrasikan
seperti pada Gambar 7.1. Akan lebih mudah melihat informasi bahwa kemampuan membaca semakin naik atau semakin menurun seiring dengan umur bila
individu diamati lebih dari satu kali.
Jenis data yang berkaitan dengan data longitudinal:
Data Panel
Data Survival, Antar Kejadian (Event History)
Data Runtun Waktu
Beberapa keuntungan menggunakan data longitudinal:
Dapat digunakan untuk mengetahui pola perubahan
Setiap individu dapat menjadi kontrol bagi dirinya sendiri
Dapat membedakan efek dari umur dengan efek dari cohort maupun efek
dari periode
39

40

Kemampuan Membaca

Kemampuan Membaca

7.2. Prinsip Pemodelan

Umur
Gambar 7.1: Data longitudinal

Umur

Memungkinkan untuk meneliti kausalitas

Secara umum data longitudinal mempunyai setup seperti pada Tabel 7.1.
Seperti halnya semua metode statistika, sebelum melakukan analisis kita perlu melakkan eksplorasi data. Prinsip eksplorasi data longitudinal di antaranya
adalah:
tampilkan sebanyak mungkin data mentah daripada hanya ringkasannya
tonjolkan pola atau ringkasannya
identifikasilah baik pola cross-sectional maupun longitudinal
identifikasilah individu atau observasi yang tidak biasa (outliers)
Sebagai contoh, Gambar 7.2 adalah plot antara banyaknya sel CD4+ dengan
waktu sejak zeroconversion untuk penderita AIDS. Dalam plot itu selain plot untuk keseluruhan individu, plot unutuk beberapa individu juga ditampilkan, disertai
plot untuk rata-rata keseluruhan individu (menggunakan fungsi penghalusan nonparametrik yang dinamakan lowess). Terlihat bahwa banyaknya sel CD4+ menurun sejak pertama kali pasien AIDS didiagnosis menderita penyakit tersebut.

7.2

Prinsip Pemodelan

Seperti halnya model regresi biasa, permasalahan ilmiah diformulasikan sebagai

model regresi yang terdiri dari variabel respon dan variabel penjelas. Dua hal
penting yang perlu diperhatikan, secara alamiah dalam data longitudinal terdapat variabel yang berubah sepanjang waktu (time-varying expl. variables) dan

41

7.2. Prinsip Pemodelan

Tabel 7.1: Bentuk umum data longitudinal

subyek observasi waktu response kovariat
1
1
t11
y11
x111
...
1
2
t12
y12
x121
...
..
..
..
..
..
..
.
.
.
.
.
.
1
n1
t1n1
y1n1
x1n1 1
...
2
1
t21
y21
x211
...
2
2
t22
y22
x221
...
..
..
..
..
..
..
.
.
.
.
.
.

x11p
x12p
..
.
x1n1 p
x21p
x22p
..
.

n1
..
.

t2n1
..
.

y2n1
..
.

x2n1 1
..
.

...
..
.

x2n1 p
..
.

m
m
..
.

1
2
..
.

t21
t22
..
.

ym1
ym2
..
.

xm11
xm21
..
.

...
...
..
.

xm1p
xm2p
..
.

nm

t2n1

ymn1

x2m1 1

...

xmn1 p

2000
1000
500
0

CD4+ cell number

3000

2
..
.

Years since seroconversion

Gambar 7.2: Contoh eksplorasi data dengan plot

42

7.2. Prinsip Pemodelan

korelasi (asosiasi) karena pengukuran berulang pada individu yang sama, atau observasi berulang. Dua hal ini harus dimasukkan dalam pemodelan.
Notasi yang digunakan dalam analisis data longitudinal
Individu: i = 1, . . . , m
Observasi pada individu i: jh = 1, . . . , ni
Total observasi: N =

m
i=1

ni

Waktu observasi aktual: tij

Variabel respon:
variabel random
Yij
Yi = (Yi1 , . . . , Yini )
Y = (Y1 , . . . , Ym )

respon observasi
yij
yi = (yi1 , . . . , yini )
y = (y1 , . . . , ym )

Variabel penjelas:
xij = (xij1 , . . . , xijp )T , vektor berukuran p 1
Xi = (xi1 , . . . , xini ), matriks berukuran ni p
Mean Yi untuk individu i: E(Yi ) = i
Variansi Yi ; Matriks Kovariansi ni ni untuk individu i:

vi11 . . . vi1ni
Var(Yi ) = . . . vijk . . .
vini 1 . . . vini ni
dengan vijk = Cov(Yij , Yik )

Ada beberapa pendekatan pemodelan yang dikenal selama ini, yaitu:

Model linear umum
Model marginal (marginal, population average)
Model efek random (random effects; subject specific)
Model transisi (transition)

7.3. Model Linear Umum untuk data longitudinal

7.3

43

Model Linear Umum untuk data longitudinal

Merupakan Perluasan dari model linear (Anava, regresi, anacova) dengan

bentuk variansi yang lebih umum
Estimasi parameter menggunakan least-squares atau MLE atau perluasannya
Untuk respon (Y) kontinu
Data observasi yij merupakan realisasi dari variabel random Yij ,
Yij = ij + Ui + Zij
dimana ij = E(Yij ),
Ui N (0, v 2 ) independen dgn Zij N (0, 2 )
dan
Y M V N (X, 2 V)
2 V adalah blok diagonal matriks yang terdiri atas n n blok 2 V0 (matriks
variansi vektor observasi pada suatu subyek).
Bentuk korelasi antar dua observasi pada satu subyek
Korelasi Uniform
V0 = (1 )I + I
Korelasi Eksponensial
vjk = 2 exp((| tj tk |))
dengan vjk = Cov(Yij , Yik )

7.4

Model Parametrik untuk Struktur Kovariansi

Data observasi:
yi = (yi1 , . . . , yini ), i = 1, . . . , ni adalah vektor observasi untuk subyek i dan
ti = (ti1 , . . . , tini ) adalah waktu observasi; yi merupakan realisasi dari
Yi M V N (Xi , 2 Vi (ti , ))
dengan dan adalah parameter yang tidak diketahui nilainya dengan dimensi
p dan q.

44

7.4. Model Parametrik untuk Struktur Kovariansi

Dapat juga ditulis sbg.:

Y M V N (X, 2 V(t, ))
Variogram dari suatu proses stokastik Y (t)
1
(u) = E (Y (t) Y (t u))2 , u 0
2
Untuk suatu proses stasioner Y (t), jika (u) adalah korelasi antara Y (t) dengan
Y (t u) dan 2 = VarY (t), maka
(u) = 2 (1 (u)), u 0
Sumber variansi random:
Efek Random (random effects)
Korelasi serial (serial correlation))
galat pengukuran (measurement error)
Model:
Y = X +
dengan M V N (0, V (t, ))
Dengan asumsi aditif untuk komponen sumber variansi efek random, korelasi
serial dan galat pengukuran:
ij = dTij Ui + Wi (tij ) + Zij
dengan ij adalah galat dari individu i pengukuran (observasi) ke-j; Zij adalah
N i.i.d berdistribusi N (0, 2 ); Ui adalah m kumpulan i.i.d dari random vektor
N (0, G) dengan r elemen ; dij adalah vektor variabel independen dengan r elemen untuk tiap individu i; Wi (tij m i.i.d adalah proses Gaussian dengan mean
nol, variansi 2 dan fungsi korelasi (u).
Model:
Y = X +
dengan M V N (0, V (t, ))
Dengan asumsi aditif untuk komponen sumber variansi efek random, korelasi
serial dan galat pengukuran:
ij = dTij Ui + Wi (tij ) +
efek random

korelasi serial

Zij
galat pengukuran

7.4. Model Parametrik untuk Struktur Kovariansi

45

Estimasi menggunakan Weighted Least-squares

W
Estimasi parameter menggunakan bobot matriks simetris W adalah
yang meminimumkan
(y X)T W(y X)
Hasilnya
dan

W = (XT WX)1 XT Wy

W ) = 2 (XT WX)1 XT W V (WX(XT WX)1

Var(

Estimasi menggunakan Maximum Likelihood

Parameter: , 2 dan V0
Fungsi log-likelihood
1
nm log 2 + m log | V0 | + 2 (y X)T V1 (y X)
2
(7.1)
Estimasi untuk dengan diketahui V0
(, 2 , V0 ) =

0 ) = (XT V1 X)1 XT V1 y
(V

(7.2)

Fungsi log-likelihood (7.1) menjadi

((V0 ), 2 , V0 ) =

1
nm log 2 + m log | V0 | + 2 RSS(V0 )
2

(7.3)

0 ))T V1 (y X(V
0 ))
dengan RSS(V0 ) = (y X(V
Parameter: , 2 dan V0
Turunkan (7.3) ke 2 , diperoleh estimasi
2

2 (V0 ) = RSS(V0 )/nm

(7.4)

Substitusikan (7.2), (7.3) dan (7.4) ke (7.1)

0 ),
r (V0 ) = ((V
2 (V0 ), V0 )
1
[n log RSSV0 + log | V0 |]
2
= (
V0 ) dan
0 , dan
Akhirnya diperoleh estimasi untuk V
2 =
2 (V0 )

(7.5)

46

7.4. Model Parametrik untuk Struktur Kovariansi

8
Analisis Data Survival
8.1

Fungsi Survival dan Hazard

Fungsi Survival adalah probabilitas satu individu hidup (tinggal dalam suatu status) lebih lama daripada t
S(t) = P (T > t)
(8.1)
S(t) adalah fungsi non-increasing terhadap waktu t dengan sifat
S(t) =

1 untuk t = 0
0 untuk t =

Fungsi survival S(t) mempunyai hubungan dengan distribusi kumulatif F (t)

sebagai berikut
S(t) = 1 F (t)
Penduga untuk S(t) bila data tidak tersensor
= s
S(t)
N

(8.2)

dimana s adalah banyaknya individu yang masih hidup lebih lama dari t ; N
adalah total banyaknya individu
Fungsi Hazard menunjukkan tingkat (rate) terjadinya suatu event yang didefinisikan sebagai
h(t) = lim

t0

P (t T < t + t | T t)
t

Tidak seperti probabilitas yang nilainya antara 0 sampai dengan 1, fungsi hazard
dapat bernilai berapa saja asalkan non-negative, h(t) 0. Gambar 8.2, 8.3, 8.4
dan 8.5 adalah contoh beberapa macam fungsi hazard.
47

48

0.0

0.2

0.4

S(t)

0.6

0.8

1.0

8.2. Kaplan-Meier dan Life Table

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Gambar 8.1: Grafik dua fungsi survival

Hubungan h(t), S(t) dan f (t)
h(t) =

f (t)
S(t)

Fungsi Hazard Kumulatif

t

H(t) =

h(x)dx
0

Hubungan H(t) dengan S(t)

H(t) = log S(t)

8.2

Kaplan-Meier dan Life Table

Kaplan-Meier merupakan estimator non-parametrik untuk S(t) (sering disebut juga sebagai Product-Limit estimator)
=
S(t)

1
ti t (1

di
)
Yi

jika t < t1
jika ti t

49

h(t)

8.2. Kaplan-Meier dan Life Table

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

h(t)

Gambar 8.2: Fungsi hazard konstan

0.0

0.5

1.0

1.5

Gambar 8.3: Fungsi hazard naik

2.0

50

h(t)

8.2. Kaplan-Meier dan Life Table

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

h(t)

Gambar 8.4: Fungsi hazard naik-turun

0.0

0.5

1.0

1.5

Gambar 8.5: Fungsi hazard bathtub

2.0

51

8.3. Membandingkan Distribusi Survival

dimana di adalah banyaknya event dan Yi adalah banyaknya individu yang beresiko (number at risk)
Variansi dari KM estimator (Greenwoods formula)

2
var[S(t)]
= S(t)
ti t

Alternatif:

di
Yi (Yi di )

2 [1 S(t)]
var[S(t)]
= S(t)
Y (t)

Nelson-Aalen merupakan estimator untuk fungsi hazard kumulatif:

H(t)
=

0
di
ti t Yi

jika t < t1
jika ti t

dengan variansi
H(t))

Var(
=
ti t

8.3

di
Yi2

Membandingkan Distribusi Survival

Membandingkan dua populasi yang masing-masing mempunyai fungsi survival

S1 (t) dan S2 (t).
Hipotesis nol: H0 : S1 (t) = S2 (t)
Hipotesis alternatif:
H1 : S1 (t) > S2 (t)
H1 : S1 (t) < S2 (t)
H1 : S1 (t) = S2 (t)
Metode Non-parametrik
Untuk data tidak tersensor dapat digunakan
Wilcoxon (1945)
Mann-Whitney (1947)
Sign test (1977)
Untuk data tersensor

52

8.4. Model Regresi data survival

Gehans generalized Wilcoxon test (1965)

the Cox-Mantel test (Cox 1959, 1972; Mantel, 1966)
the logrank test (1972)
Peto and Petos generalized Wilcoxon test (1972)
Coxs F-test (1964)
Gehans generalized Wilcoxon test (1965)
the Cox-Mantel test (Cox 1959, 1972; Mantel, 1966)
the logrank test (1972)
Peto and Petos generalized Wilcoxon test (1972)
Coxs F-test (1964)

Log-rank Test
Berdasarkan observed dan expected event pada setiap event-time
Untuk 2 grup
Statistik penguji:
2 =

(O1 E1 )2 (O2 E2 )2
+
E1
E2

dengan 2 Chi-square(df=1)
Contoh:
grup 1: 23, 16+, 18+, 20+, 24+
grup 2: 15, 18, 19, 19, 20
H0 : S1 (t) = S2 (t)
H1 : S1 (t) = S2 (t)

8.4

Model Regresi data survival

Model Regresi Parametrik

AFT (accelerated failure-time model)
model linear dalam log durasi (lama antar kejadian)

53

8.4. Model Regresi data survival

model hazard proporsional

Representasi fungsi hazard AFT
h(t | X) = h0 (exp(X)t) exp(X)
dengan X adalah matriks (n p) dari variabel penjelas; T = (1 . . . p )
adalah vektor (p 1) parameter regresi.
Representasi log T
log T = + X +
dengan T = (1 . . . p ) dan adalah parameter regresi; adalah suku
error berdistribusi tertentu dan > 0 adalah suatu parameter skala.
Model AFT dapat ditulis sebagai fungsi hazard atau survival
H(t | x) = H0 (exp(x)t),

untuk semua t

S(t | x) = S0 (exp(x)t),

untuk semua t

atau

dengan H0 adalah baseline fungsi hazard kumulatif dan S0 baseline fungsi

survival
Hazard Proporsional
Misalkan ada dua orang yang masing-masing mempunyai hazard 1 = 0, 1
dan 2 = 0, 3
hazard ratio:
2
= 0,3
=3
1
0,1
Misalkan ada dua orang yang masing-masing mempunyai hazard 1 = 0, 1
dan 2 = 0, 3
hazard ratio:
2
= 0,3
=3
1
0,1
konstant, independen terhadap waktu
Coxs regression model atau Coxs proportional hazards (Cox;1972,1975):
h(t | x) = h0 (t)(x, )

54

8.4. Model Regresi data survival

dengan x = (x1 , . . . , xp ) adalah vektor kovariat (variabel independen) dan =

(1 , . . . , p ) adalah parameter dari model regresi
Coxs regression model atau Coxs proportional hazards (Cox;1972,1975):
h(t | x) = h0 (t)(x, )
baseline hazard
fungsi hazard
bergantung pada x = tdk bergantung pd x fungsi kovariat
Coxs regression model atau Coxs proportional hazards (Cox;1972,1975):
h(t | x) = h0 (t)(x, )
fungsi hazard
baseline hazard
bergantung pada x = tdk bergantung pd x fungsi kovariat
Bentuk fungsional dari (x, )
(x, ) = exp(x)
(x, ) = exp(1 + x)
(x, ) = log(1 + exp(x))
Model:
h(t | x) = h0 (t) exp(x)

Misalkan:
x =

0 placebo
1 obat baru

Hazard ratio:
h(t | x = 1)
h(t | x = 0)

h0 (t) exp(1 )
h0 (t) exp(0 )

Model:
h(t | x) = h0 (t) exp(x)

Hazard ratio:
h(t | x = 1)
h(t | x = 0)

h0 (t) exp(1 )
h0 (t) exp(0 )
= exp()

55

8.4. Model Regresi data survival

Hazard ratio:
h(t | x = 1)
h(t | x = 0)

h0 (t) exp(1 )
h0 (t) exp(0 )
= exp()

jika = 0 obat baru dan placebo sama efeknya

jika < 0 obat baru memberikan efek yang lebih baik daripada placebo (resiko
kematian lebih rendah)
jika > 0 obat baru memberikan efek yang lebih buruk daripada placebo (resiko
kematian lebih tinggi)
Secara umum nilai estimasi dapat digunakan untuk mengidentifikasi faktor resiko
(risk factors, prognostic factors) yang berkaitan dengan variabel dependen time-to-event
T.
Dapat dituliskan dalam H(t | x) atau S(t | x)
H(t | x) = H0 (t) exp(x)

S(t | x) = S0 (t)exp(x )
dengan H0 adalah baseline hazard kumulatif dan S0 adalah baseline survival

56

8.4. Model Regresi data survival

9
Ringkasan Metode
Metode statistik yang dapat digunakan sebagai alat analisis dalam penelitian di bidang
kedokteran, ilmu hayati dan epidemiologi dapat diringkas seperti Tabel 9.1.
Tentu saja masih banyak metode lain yang tidak disebutkan dalam ringkasan. Misalnya metode-metode nonparametrik padanan metode parametrik di atas. Selain itu, masih
banyak masalah yang memerlukan pengembangan metode baru atau modifikasi metode.
Misalnya beberapa desain seperti case-cohort, case-control memerlukan modifikasi metode regresi logistik dan regresi Cox.

57

58

Respon
Kontinu

Biner

Nominal, 2
kategori
atau lebih

Tabel 9.1: Ringkasan Metode

Variabel penjelas
Metode
Biner
t-test, z-test
Nominal, 2 kategori
ANAVA
atau lebih
Ordinal
ANAVA
Kontinu
Regresi Ganda
Nominal dan kontinu
Analisis Kovariansi
Kategorik dan kontinu
Regresi Ganda
Kategorik
Tabel kontingensi
Regresi Logistik
Kontinu
Regresi Logistik,
probit atau
model dose-response
Kategorik dan kontinu
Regresi Logistik
Nominal
Tabel kontingensi
Kategorik dan kontinu

Ordinal

Kategorik dan kontinu

Cacah

Kategorik

Durasi (survival)
Respon
berkorelasi

Kategorik dan kontinu

Biner
Kategorik dan kontinu
Kategorik dan kontinu

Regresi Logistik
Nominal
Regresi Logistik
Ordinal
Model Log-linear,
Regresi Poisson
Regresi Poisson
Log-rank test
Survival analysis
Generalized Estimating
equation
Multilevels model
Analisis Data
Longitudinal
Analisis Data Panel

Daftar Pustaka
Armitage, P. and Colton, T. (1998). Encyclopedia of Biostatistics, John Wiley & Sons,
Inc.
Chow, S.-C. (2000). Encyclopedia of Biopharmaceutical Statistics., Marcel Dekker, New
York.
Kleinbaum, D. G., Kupper, L. L. and Morgenstern, H. (1982). Epidemiologic Research:
Principles and Quantitative Methods., Wadsworth, Inc.
Last, J. (1995). A Dictionary of Epidemiology, 3rd edn, Oxford University Press.
Le, C. T. (2003). Introductory Biostatistics, John Wiley & Sons, Inc.

59