Oral Proliferative Verrucous Leuplakia: Sebuah Laporan Kasus dengan

Update Terbaru
Rakhi Issrani, Namdeo Prabhu, Vaishali Keluskar
Departemen Penyakit Mulut dan Radiologi Universitas Saraswati


ABSTRAK
Lesi putih yang terbentuk baik secara fisiologis ataupun patologis sering ditemukan dalam
rongga mulut, lesi patologis yang paling banyak ditemukan adalah oral leukoplakia (OL).
Terdapat banyak bentuk dari oral leukoplakia. Salah satunya adalah oral proliferative verrucuous
leukoplakia (OPVL). OPVL merupakan lesi yang secara klinikopatologis jarang ditemukan,
dimana memiliki pertumbuhan yang lambat, lesi progresif jangka panjang, namun masih
merupakan teka-teki dan sulit dijelaskan, Etiologi OPVL masih belum dapat dijelaskan.
Pengguna tobacco tidak terlihat sebagai faktor signifikan yang memengaruhi adanya OPVL. Lesi
ini dapat timbul baik pada perokok maupun bukan perokok. Pengamatan menunjukan adanya
kecenderungan pada wanita dan pasien usia lanjut di atas 60 tahun saat diagnosis pertama
ditegakkan. Mukosa bukal dan lidah merupakan daerah yang paling sering terkena. Lesi ini
berawal dari plak putih yang mengalami hiperkeratosis yang secara cepat menjadi penyakit
multifokal dengan gambaran konfluen (seperti anak sungai), eksofitik dan berproliferasi.
Beberapa penelitian menjelaskan OPVL sebagai penyakit yang agresif secara tingkah laku
biologis karena rekurensi yang tinggi dan tingkat tranformasi ke arah keganasan yang tinggi.
Prognosis lesi ini buruk walaupun nampak seperti lesi putih yang tidak berbahaya pada rongga
mulut. Artikel ini menjelaskan mengenai aspek klinis dan gambaran histologis dari kasus
OVPL yang menunjukkan pola tingkah laku yang khas secara jangka panjang, lesi persisten, dan
diskusi mengenai informasi terkini tentang OPVL yang keberadaannya relatif jarang.

Kata kunci : karsinoma, hiperkeratosis, leukoplakia, tranformasi keganasan, rongga mulut, proliverative verrucous
leukoplakia


PENDAHULUAN
Lesi putih sering ditemukan di dalam rongga mulut dengan prevalensi sekitar 24,8%.
Diantaranya adalah oral leukoplakia (OL) sebanyak 0,2-3,6%. Pada penelitian retrospektif,
Hansen dkk, melaporkan bahwa 26 dari 30 lesi yang didiagnosis awal sebagai oral leukoplakia
menjadi karsinoma pada pasien yang diamati selama 1-20 tahun (rata-rata 6,1 tahun). Setelah
penelitian tersebut, lesi ini dinamakan sebagai oral proliferatif verrucous leukoplakia (OPVL).
Menurut nomenklatur WHO terbaru, nama OPVL yang mengarah pada terminologi baru
mengenai penyakit yang berpotensi keganasan diberikan baik untuk lesi yang terbatas maupun
sebagai suatu kondisi. Hal ini dipertegas sebagai suatu kesatuan penyakit epithel rongga mulut
dengan hiperkeratosis pada satu bagian secara klinis dan spektrum mikroskopis serta terdapat
karsinoma verrucous atau squamous cell carsinoma pada satu bagian lainnya. OPVL merupakan
kondisi patologis dengan progresivitas jangka panjang yang pada awalnya berkembang sebagai
hiperkeratosis plak putih yang dengan cepat menjadi penyakit multifokal dengan gambaran
konfluen (seperti anak sungai), eksofitik, dan proliferatif serta bersifat lebih agresif dan
berbahaya dari lesi putih rongga mulut lain yang tidak berbahaya yang secara klinis serupa.

ETIOPATOGENESIS
Terdapat banyak hipotesis mengenai penyebab potensial OPVL, tetapi hanya sedikit yang
telah terbukti mengenai proses penyakit ini. Penyakit ini terlihat sebagai lesi idiopatik. Seperti
yang telah diketahui, penggunaan tobacco sering absen sebagai faktor risiko OPVL terdapat baik
pada perokok maupun bukan perokok. Penelitian telah melaporkan hubungan antara human
papiloma virus (HPV) dan OPVL. Terdapat 0-89% pasien dengan OPVL dilaporkan memiliki
HPV positif, terutama untuk HPV tipe 16 dan 18. Rupanya hubungan potogenetis antara HPV
dan OPVL juga tidak jelas seperti halnya hubungannya dengan Epstein-Barr virus dan infeksi
kandida. Walaupun telah dilakukan pencarian yang lebih lanjut, etiologi dari OPVL masih
memiliki teka-teki sebagai penyakit tersendiri.
Kresty dkk melaporkan untuk pertama kali bahwa terdapat perbedaan cara dan insidensi
dari inhibitor cyclin-dependent kinase 4a/alternate dalam pembacaan frame inaktifasi
(INK4a/ARF) antara OPVL dan non-OPVL yang memiliki resiko tinggi sebagai lesi
premalignan. Penulis membuat hiptesis bahwa terdapat laju yang signifikan dari perubahan
lokus INK4a/ARF seperti halnya peningkatan p16INK4a dan laju penghapusan p14ARF
homozygous, yang menunjukkan peningkatan sifat agresif dari OPVL. Sebagai tambahan,
pertumbuhan dari tranformasi ekspresi faktor-alpha, regulasi cyclooxygenase, deoxyribonucleic
acid ploidy, mutasi p53 dan kehilangan heterozygosity dari lokus tumor suppressor telah diteliti
pada OPVL. Efek proliferasi OPVL telah dijelaskan sebagai dasar dari tingginya risiko kanker
pada pasien OPVL. Bagaimanapun juga, belum ada penelitian yang telah menghasilkan
pengertian yang jelas mengenai etiopatogenesis dari OPVL.

GAMBARAN KLINIS
Dua penelitian terbesar dari pasien OPVL melaporkan bahwa predileksi dari lesi ini
terdapat pada wanita dewasa, dengan rasio wanita dan pria sebesar 4:1, berbeda dengan OL.
Rata-rata umur pasien dengan OPVL adalah diatas 60 tahun. Dapat dilihat bahwa hampir seluruh
lesi terjadi secara bilateral, sebagian besar terdapat pada prosesus alveolar rahang bawah dan
mukosa bukal. Secara klinis, biasanya terlihat sebagai bentuk jinak yang simpel, dimana
cenderung menyebar dan menjadi difus. Pada waktunya, OPVL berkembang menjadi eksopitik,
seperti kutil atau daerah eritroplakia yang berkembang menjadi karsinoma rongga mulut.

GAMBARAN HISTOPATOLOGI
Gambaran mikroskopis yang berhubungan dengan OPVL bergantung pada tahapan
penyakit dan kecukupan untuk biopsi. Hansen dkk telah mengusulkan pembagian tahap
histologis OPVL dengan ciri-ciri sebagai berikut:
Grade 0 : Mukosa normal
Grade 2 : Hiperkeratosis (leukoplakia klinis)
Grade 4 : Hiperplasia verrucuous
Grade 6 : Karsinoma verrucuous
Grade 8 : Papillary squAmous cell carsinoma
Grade 10 : Less well-differentiated squamous cell carsinoma

Batsakis dkk. Mengurangi jumlah tahapan histologis menjadi 4 dengan tingkatan:
Grade 0 : leukoplakia tanpa displasia yang terlihat secara klinis
Grade 2 : hiperplasia verrucuous
Grade 4 : karsinoma verrucuous
Grade 6 : squamous cell carsinoma konvensional dengan tahapan

Hal yang menarik adalah fase awal dari lesi ini biasanya adanya hubungan infiltrasi
limfositik yang menggambarkan karakteristik pola lichenoid oleh degenerasi basal vacuolar yang
berisi sel-sel apoptosis dan badan eosinofilik, mirip dengan tipe oral lichenoid stomatitis seperti
lichen planus. Sehingga OPVL tidak memiliki gambaran histopatologis khusus.

DIAGNOSIS
Oleh karena kurangnya kriteria spesifik secara histologis, diagnosis OPVL ditegakkan
berdasarkan kombinasi progresivitas secara klinis dan histopatologis. Pada pembahasan
sebelumnya, diagnosis OPVL dibuat menurut Hansens dkk. Terdapat beberapa penelitian untuk
menegakkan kriteria diagnostik OPVL seperti:
a. Ghazali dkk.
1. Lesi dimulai sebagai homogenus leukoplakia tanpa adanya displasia pada kunjungan
pertama
2. Kemudian, beberapa daerah leukoplakia berubah menjadi verrucous
3. Progres penyakit berkembang menjadi multiple terisolasi atau lesi konfluen (seperti
anak sungai) pada daerah yang sama ataupun berbeda
4. Kemudian progres penyakit berkembang menjadi tahap histopatologis yang berbeda
menurut Hansen dkk
5. Tampilan lesi baru setelah perawatan
6. Pada follow up periode lebih dari 1 tahun tidak mengalami penyembuhan/pengurangan
b. Gandolfo dkk
1. Pada awalnya merupakan lesi innocuous dengan karakteristik plak homogenus yang
berkembang menjadi eksofitik, difus, biasanya multifokal, lesi dengan pola
pertumbuhan epitelial yang verrucous
2. Secara histopatologis, proliferative verrucous leukoplakia (PVL) berangsur-angsur
berubah dari plak hiperkeratosis tanpa displasia menjadi hiperplasia verrucous,
karsinoma verrucous, atau squamous cell carsinoma (SCC)
c. Cerero-Lapiedra dkk menyatakan bahwa diagnosis didirikan berdasarkan kriteria mayor
dan minor
1. Kriteria mayor
a) Lesi leukoplakia dengan lebih dari dua daerah yang berbeda, yang banyak
ditemukan pada gingiva, prosesus alveolar, dan palatum
b) Adanya daerah verrucous
c) Lesi tersebut tersebar selama berkembangnya penyakit
d) Adanya rekurensi pada lesi yang sebelumnya dirawat
e) Secara histopatologis, hal tersebut dapat terjadi dari hiperkertosis epitelial simpel
manjadi hiperplasia verucous, karsinoma verrucous atau OSCC, baik secara in situ
ataupun secara infiltrasi
2. Kriteria minor
a) Lesi oral leukoplasi yang terdapat setidaknya 3 cm saat pengambilan seluruh daerah
yang terkena
b) Pasien wanita
c) Pasien (pria atau wanita) yang bukan perokok
d) Perkembangan penyakit lebih dari 5 tahun
Dalam menegakkan diagnosis PVL, disarankan untuk mengikuti satu dari kombinasi
kriteria di bawah ini, yaitu:
a. terdapat 3 kriteria mayor (salah satunya poin e), atau
b. Terdapat 2 kriteria mayor (salah satunya poin 3) + 2 kriteria minor
Walaupun demikian, tidak ada kriteria untuk mendiagnosis lesi tahap awal.

PERAWATAN
Nasihati pasien dengan OPVL untuk menghindari faktor-faktor lain yang diketahui berhubungan
dengan perkembangan oral carcinoma, seperti tembakau, alcohol, dan sirih.

PERAWATAN MEDIS
Karena sifat progresif OPVL, banyak bentuk terapi yang digunakan untuk mengendalikan
leukoplakia biasa mengecewakan. Laser karbon dioksida, radiasi, topical bleomycin solution,
oral retionoids, beta-carotene dan kemoterapi sistemik semua gagal menghasilkan kesembuhan
permanen. Methisoprinol adalah agen sintetis yang mampu menghambat replikasi dan sintesis
asam ribonucleic virus dan menstimulasi sel antivirus-perantara reaksi yang telah terbukti
memiliki khasiat klinis pada lesi yang disebabkan HPV. Meskipun perbaikan telah dicatat
dengan beberapa modalitas ini, tingkat kekambuhan setelah penghentian terapinya tinggi, sering
dalam beberapa bulan sejak penghentian perawatan.
Ablasi laser dilaporkan telah berhasil pada kelompok pasien yang sangat kecil yang dipantau
selama 6-178 bulan. Terapi topical photodynamic mungkin juga dapat berguna; ini menyebabkan
morbiditas yang relatif rendah dan tak ada bekas luka dan berbagai lokasi mukosa dapat dirawat
secara bersamaan. Namun, berbagai perawatan selama perkembangan penyakit mungkin
diperlukan.

PERAWATAN BEDAH
Lesi ini resisten terhadap modalitas perawatan yang tersedia saat ini; oleh karena itu, eksisi total
dengan tepi bedah bebas sangat penting dikombinasikan dengan tindak lanjut seumur hidup.

TRANSFORMASI GANAS DAN KEKAMBUHAN
OPVL dikenal karena patologi agresifnya, mengingat keterlibatan multifocalnya, tingkat
transformasi keganasan tinggi (60-100%), sering kambuh (87-100%) dan tingkat kematian yang
tinggi (30-50%). Gingiva dan palatum mewakili area dengan frekuensi tertinggi tumor ganas
multiple ini. Karena ada kecenderungan yang tinggi untuk (OSCCs) muncul di pasien ini,
mereka harus diperiksa selama hidup setidaknya sekali setiap 6 bulan.

PRESENTASI KLINIS
Seorang pasien laki-laki usia 60 tahun (Gambar 1) datang ke Bagian Penyakit Mulut dan
Radiologi dengan keluhan utama gigi hilang di rahang atas dan bawah sejak 2 tahun lalu dan
ingin penggantinya. Ada riwayat pengurangan pembukaan mulut sejak 2 tahun lalu dan riwayat
mediknya, termasuk riwayat keluarga biasa-biasa saja. Riwayat gigi pasien menunjukkan
dilakukan ekstraksi 2 tahun lalu. Pasien menyampaikan riwayat mengunyah tembakau sejak kecil
2-3 kali/hari tapi sudah menghentikan kebiasaannya sepenuhnya sejak 2 tahun lalu.

Gambar 1: Foto ekstra oral pasien

PEMERIKSAAN KLINIS
Pemeriksaan ekstra oral terungkap submandibular lymphadenopathy kanan dan kiri, tak lembut
dan bergerak. Pemeriksaan intra oral terungkap verrucous putih, lesi sedikit meninggi dengan
tekstur granular berukuran sekitar 4 cm x 4 cm pada maksila anterior alveolus area gigi 12-21,
meluas sampai vestibulum atas termasuk frenulum labial (Gambar 2). Lesi serupa terdapat di
alveolus mandibular area gigi 31-35 termasuk vestibulum dan mukosa labial, melewati midline
(Gambar 3). Secara superioinferior lesi ditampilkan sebagai garis tipis meninggi di sisi kiri
rongga mulut meluas dari vestibulum atas kiri ke vestibulum bawah (Gambar 4). Pada palpasi,
pertumbuhannya tegas, tidak lembut, tidak berfluktuasi, dan tidak dapat ditekan. Berdasarkan
riwayat dan pemeriksaan klinis, diagnosis klinis awal dibuat.

Gambar 2: Foto intra oral menunjukkan verrucous putih, lesi sedikit meninggi dengan tekstur
granular di alveolus anterior maksila area gigi 12-21 meluas ke vestibulum atas termasuk
frenulum labial


Gambar 3: Foto intra oral menunjukkan lesi di alveolus mandibula kiri area gigi 31-35 termasuk
vestibulum dan mukosa labial, melewati midline


Gambar 4: Foto intra oral menunjukkan lesi sebagai garis tipis meninggi di sisi kiri rongga
mulut memanjang dari vestibulum atas kiri ke vestibulum bawah

DIAGNOSIS BANDING
Hal-hal berikut dinilai sebagai diagnosis klinis banding:
1. Oral leukoplakia,
2. Kandidiasis hiperplastis kronis,
3. Hyperplasia verrucous, dan
4. Karsinoma verrucous.

Temuan lainnya termasuk rahang atas dan bawah tak bergigi sepenuhnya. Pita fibrotic teraba di
kanan dan kiri mukosa bukal bersama dengan pemutihan, uvula yang menyusut, dan
pengurangan mobilitas palatum lunak. Pembukaan mulut 3,2 cm, lidah protrusi 3,8 cm dan
fleksibilitas pipi 0,8 cm. Ciri-ciri ini memberi kesan oral sub mucous fibrosis grade II (Gambar
5).

Gambar 5: Foto intra oral menunjukkan pemutihan mukosa bukal kanan

Pasien dijadikan sasaran penelitian berikut untuk memperoleh diagnosis yang tepat:
Pewarna toluidine blue yang rutin digunakan sebagai pewarnaan hasilnya positif di area
ini, yang lalu dieksisi sepenuhnya
Hemogram lengkap dilakukan dan semua nilai berada di range normal
Biopsi eksisi dilakukan di daerah alveolus mandibular kiri dan jaringan yang dieksisi
dikirim untuk analisis histopatologi.

GAMBARAN HISTOPATOLOGI
Pemeriksaan histopatologi menunjukkan hyperkeratotic epitel dan gambaran displastik seperti
basilar hyperplasia dan hyperchromatic sel meluas ke bagian ketiga epitel. Stroma dibuat dari
fiber kolagen dengan bentuk gemuk sampai bentuk spindle fibroblasts bersama dengan distribusi
tidak merata sel inflamasi didominasi limfosit dan sel plasma terlihat di daerah epitel juxta
(Gambar 6). Secara histologi, lesi didiagnosa sebagai hyperkeratosis dengan dysplasia ringan.
Secara keseluruhan temuan klinis dan histopatologi dianggap diagnosis untuk OPVL; karenanya,
ini diagnosis final.

Gambar 6: Fotomikrograf lesi menunjukkan hyperkeratotic epitel dan gambaran displastik
seperti basilar hyperplasia dan hyperchromatic sel (x40)

PERAWATAN DAN TINDAK LANJUT
Setelah diagnosis histopatologi, keseluruhan lesi dieksisi secara bedah dengan electrocautery
(Gambar 7a) dan daerah tersebut dijahit (Gambar 7b dan c). Jaringan yang dieksisi dikirim untuk
evaluasi histopatologi kembali, yang membenarkan diagnosis histopatologi sebelumnya.
Kemudian tindak lanjut tidak memungkinkan karena pasien tidak kembali.

Gambar 7: (a) Bedah eksisi lesi di anterior rahang atas menggunakan electrocautery.
(b) Penjahitan di anterior rahang atas. (c) Penjahitan di anterior mandibula

KESIMPULAN
OPVL jarang terjadi, tapi merupakan bentuk OL yang sangat agresif, yang membutuhkan
perhatian khusus dari klinisi. Tujuan/maksud laporan kasus ini adalah untuk melaporkan kasus
dengan ciri klinis khas dan gambaran histopatologi dari OPVL sehingga meningkatkan kepekaan
dokter gigi. Perawatan harus dilakukan untuk menindaklanjuti kasus ini dalam waktu yang lama
bahkan sesudah pembedahan karena memiliki tingkat rekurensi tinggi dan juga bisa mengalami
transformasi ganas.