METABOLISME PORFIRIN

DAN
PIGMEN EMPEDU

PENDAHULUAN
Porfirin adalah senyawa siklik yang
dibentuk dari gabungan 4 cincin pirol
melalui jembatan metenil

Porfirin tidak lain adalah porfin yang atom H

nya di ujung disubstitusi oleh gugus lain
(misal: asetat, propionat)
Porfirin dibentuk dari suksinil koA dan glisin

Sifat khas porfirin:

pembentukan kompleks dengan ion-ion
logam yang terikat pada atom N cincincincin pirol
Contoh:
heme = porfirin + Fe2+
(porfirin besi/heme)
klorofil = porfirin + Mg2+
(porfirin magnesium/klorofil)

Di alam, metaloporfirin terkonjugasi dengan

protein membentuk senyawa-senyawa
antara lain:
1. Hemoglobin (Hb)
- merupakan porfirin besi yang terikat
pada protein globin
- fungsi: mengangkut O2 di darah
2. Eritrokruorin
- terdapat pada beberapa invertebrata
- fungsi: hampir sama dengan Hb
3. Mioglobin
- pengangkut O2 di jaringan otot
(pigmen pernafasan)

4. Sitokrom
- fungsi: pemindah elektron pada
proses redoks
5. Katalase
- heme + protein
- pemecah 2H2O2 menjadi 2H2O + O2
6. Triptofan pirolase
- mengkatalisa oksidasi triptofan
menjadi formil kinurenin

Fungsi porfirin:
1. Membentuk senyawa sebagai
pengangkutan O2
2. Membentuk senyawa sebagai
pengangkutan elektron
3. Membentuk senyawa sebagai enzim
enzim tertentu
Perbedaan antara porfirin satu dengan yang
lain adalah jenis senyawa yang
mensubstitusinya

STRUKTUR PORFIRIN
FISCHER:
- tokoh kimia porfirin
- menyingkat rumus porfirin dengan
menghilangkan jembatan metenil dan
setiap cincin pirol yang diperlihatkan
sebagai tanda kurung dengan 8 tanda
substituen

Ada 4 macam porfirin, di alam hanya tipe I

dan III (tipe III >)

Keterangan:
A : Asetat

O
= CH2 C OH

P : Propionat = CH2 CH2 C OH+

V : Vinil

= CH CH2

BIOSINTESA HEME
Ada 2 tahap, yaitu:
1. sintesa porfirin
2. sintesa heme
Keterangan:
- koproporfirin: bila substituennya metil
dan propionat
- protoporfirin: bila substituennya metil,
vinil dan propionat

1. Sintesa porfirin

2. Sintesa heme

Selama proses metabolisme bahan-bahan di

atas, pemakaian heme untuk sintesa
sitokrom P 450 meningkat sehingga
konsentrasi heme dalam sel menurun yang
menyebabkan meningkatnya amlev
sintetase
Protoporfirin III + Fe2+
heme
heme sintetase

ferokelatase (di mitokondria)

Sintesa heme terjadi dalam sebagian besar

jaringan mamalia, kecuali eritrosit dewasa
(karena tidak mengandung mitokondria)
Pengendalian biosintesa heme:
yang pegang peranan adalah amlev
sintetase

Yang menghambat amlev sintetase:

1. heme
2. apopressor
3. glukosa
4. hematin in vivo
Yang meningkatkan amlev sintetase (karena
dimetabolisir di hati dengan menggunakan
hemoprotein spesifik, yaitu: sitokrom P
450 yang dibuat dari heme):
1. insektisida
2. bahan karsinogen
3. obat-obatan (steroid)
4. hormon estrogen
5. besi dalam bentuk chelated

KIMIA PORFIRIN
Porfirin mengandung nitrogen tersier pada 2
cincin pirolen sehingga bersifat basa
lemah dan adanya gugus karboksil pada
rantai sampingnya menyebabkan juga
bersifat asam
Titik isoelektrisnya pada pH 3,0 4,0
mudah diendapkan dalam larutan air
Yang berwarna adalah porfirin dan derivatderivatnya yang mempunyai spektrum
absorbsi pada daerah yang dapat dilihat
dan daerah UV

Contoh: larutan porfirin dalam HCl 5%

mempunyai pita absorbsi pada 400 nm
disebut PITA SORET (ciri-ciri penting!)
Hematoporfirin mempunyai 2 pita absorbsi
yang lebih lemah pada 550 nm dan 592
nm di samping pita soret
- dalam pelarut organik, porfirin
menunjukkan 4 pita utama seperti pita
soret
- bila dilarutkan dalam asam mineral kuat
atau pelarut organik dan kemudian
disinari dengan UV akan memancarkan
fluoresensi merah yang kuat
untuk
mendeteksi porfirin bebas dalam jumlah
kecil

PORFIRIA
Yaitu kelainan penyakit yang menunjukkan
peningkatan ekskresi porfirin atau prazat
porfirin (karena gangguan metabolisme
porfirin), akibatnya terjadi gejala-gejala
tertentu yang merugikan tubuh, misalnya:
- kulit menjadi rapuh karena adanya
porfirin menumpuk di kulit
- peka terhadap cahaya

Ada 2 golongan besar yaitu:

I.

Porfiria yang herediter (faktor

keturunan)
a. Porfiria eritropoetik
b. Porfiria hepatik
c. Porfiria eritropoetik dan hepatik

II. Porfiria yang didapat (acquired

porphyria)

1. Intermitten Acute Porphyria (IAP)

Penyakit autosomal dominan
Pada umumnya setelah pubertas
Karena defisiensi enzim uroporfirinogen I
sintetase
terjadi kompensasi dengan
meningkatkan amlev sintetase
Porfobilinogen dan amlev menumpuk
ekskresi melalui urine
Porfobilinogen dan amlev tidak berwarna +
sinar/udara porfobilinogen menjadi
porfobilin dan porfirin yang berwarna,
sehingga urine menjadi gelap/coklat bila
kena sinar/udara

- Porfobilinogen dalam plasma dan medulla

spinalis juga meningkat
- Gejala klinis:
nyeri perut, muntah, konstipasi, kelainan
cardiovascular, gangguan neuropsikiatri,
tidak mengalami kepekaan yang abnormal
terhadap cahaya pada kulitnya
- Pencetus:
barbiturat, hormon estrogen dan steroid
dalam proses metabolismenya oleh hati
butuh heme (sitokrom P 450)
heme <<
sehingga amlev >>, terbentuk juga
porfobilinogen

2. Porfiria Eritropoetik Kongenital

- Penyakit autosomal resesif
- Penyebab:
defisiensi uroporfirinogen III kosintetase
pembentukan uroporfirinogen I,
koproporfirinogen I dan derivat-derivat
bentuk simetris jauh lebih besar daripada
uroporfirinogen III yang asimetris
- Ekskresi uroporfirinogen I dan
koproporfirinogen I dalam urine
uroporfirin I dan koproporfirin I
warna merah kecoklatan

- Gejala:
a. kulit fotosensitif berlebihan dan
kerapuhan yang mencolok
b. gigi px + UV
fluoresensi merah

3. Koproporfiria herediter
- Penyakit autosomal dominan
- Penyebab: defisiensi koproporfirinogen
oksidase (mengkatalisa koproporfirinogen
III menjadi protoporfirinogen III)
- Koproporfirinogen III >> diekskresi
melalui urine dan faeces oksidasi
koproporfirin (merah)
- Penyebab: karena stress menghambat
pembentukan heme
depresi amlev
sintetase penumpukan amlev,
porfobilinogen dan intermedietintermediet heme proksimalnya terjadi
hambatan

- Gejala:
sedikit gangguan fotosensitifitas karena
terjadi kelebihan koproporfirinogen dan
uroporfirinogen
- Terapi: infus hematin

4. Porfiria Varigata
- Penyakit autosomal dominan
- Penyebab: defisiensi protoporfirinogen
oksidase dan ferokelatase
- Terjadi hambatan parsial perubahan
protoporfirinogen menjadi heme
- Urine: amlev, porfobilinogen, uroporfirin,
koproporfirin
Faeces: uroporfirin, koproporfirin,
protoporfirin
- Gejala: fotosensitivitas pada kulit
- Menunjukkan defisiensi heme yang relatif
pada keadaan stress dan terjadi derepresi
dari amlev sintetase

5. Porfiria Kutanea Tarda

- Paling sering dijumpai
- Penyakit autosomal dominan, tetapi baru
muncul bila terjadi kerusakan hati
(alkohol, besi)
- Penyebab: belum jelas, mungkin karena
defisiensi parsial enzim uroporfirinogen
dekarboksilase
- Urine: uroporfirin I dan II
Hati: porfirin >> sehingga menunjukkan
fluoresensi yang kuat
- Gejala: fotosensitivitas pada kulit

6. Protoporfiria (Protoporfiria Eritropoetik)

- Penyakit herediter dominan
- Penyebab: defisiensi parsial enzim
ferokelatase
- Gejala: urtikaria akut oleh sinar matahari
- Protoporfirin III meningkat di eritrosit,
plasma dan faeces; pada kulit dan
retikulosit menunjukkan fluoresensi
merah

7. Porfiria Akuisita
- Penyebab:
zat toksik yaitu heksaklorobenzen, timbal
(timah hitam), garam logam berat, obatobatan (griseofulvin, apronalid)
- Logam berat menghambat beberapa enzim
sintesa heme, termasuk amlev dehidrase,
uroporfirinogen sintetase dan ferokelatase

KATABOLISME HEME
Normal: umur eritrosit 120 hari
1-2 x 108 eri/jam dihancurkan
6gHb/hr(BB=70kg)eri dihancurkan
Proses degradasi di retikulo endotelial
(limpa, hati, sumsum tulang) pada bagian
mikrosom dari sel retikulo endotelial
Hb = protoporfirin IX + Fe2+ + globin AA
heme
Hb

1. Uptake bilirubin oleh sel hati

- bilirubin sedikit larut dalam plasma dan
terikat denga protein (terutama albumin)
- antibiotika dan obat-obatan bersaing
dengan bilirubin untuk berikatan dengan
albumin
- di hepar bilirubin dilepaskan dari albumin
dan diambil pada permukaan sinusoid
dari hepatosit melalui suatu sistem
transport berfasilitas (carrier mediated
saturable syst)
saturasinya sangat
besar sehingga dalam keadaan patologis
transport tersebut tidak dipengaruhi

2. Konjugasi bilirubin
- bilirubin mengalami konjugasi (di hati)
dengan glukoronat
bilirubin
diglukoronida sehingga dapat larut dalam
air
- proses konjugasi di retikulum endoplasmik
halus dan dikatalisa oleh enzim uridin
difosfat glukoronat glukoronil transferase
(UDP glukoroniltransferase)
- enzim UDP glukoroniltransferase
dirangsang oleh fenobarbital

3. Sekresi bilirubin ke dalam empedu

- sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam
empedu terjadi melawan gradien
konsentrasi melalui transport aktif
(merupakan proses rate limitting dari
metabolisme bilirubin dalam hati)
- semua bilirubin yang dikeluarkan dalam
empedu telah mengalami konjugasi

I.

Hb masuk RES

II.

Bilirubin----------- -----di darah

(+albumin)

konjugasi:

III. Bilirubin diglukoronat---di hati

IV.

sekresi:

V.

uptake hati:

Ekskresi--------------di empedu

METABOLISME BILIRUBIN DALAM USUS

Di usus bilirubin diglukoronida oleh enzim
bakteri spesifik dilepaskan glukoronidanya
kemudian bilirubin direduksi oleh flora
usus menjadi urobilinogen yang tidak
berwarna, lalu sebagian kecil diabsorbsi
dan kemudian diekskresi kembali melalui
hati (siklus enterohepatik urobilinogen)
dan sebagian besar mengalami oksidasi
membentuk urobilin yang berwarna dan
diekskresi melalui faeces
Abnormal:
urobilinogen diekskresi melalui urine

HIPERBILIRUBINEMIA
Kadar bilirubin > 1 mg%
Terjadi bila:
1. produksi bilirubin meningkat lebih besar dari
kemampuan hati untuk mengekskresi
contoh: hemolisis hebat Hb lepas banyak
(pada malaria)
2. kegagalan hati untuk mengekskresi bilirubin
(produksi tetap) karena:
a. kerusakan hati (hepatitis, keracunan)
b. obstruksi saluran ekskresi (sumbatan
saluran empedu
bilirubin tidak bisa
keluar lalu diserap oleh usus masuk ke
darah)

Bilirubin berdifusi dengan jaringan kulit

warna kulit (ikterus/jaundice)
Laboratorium: pemeriksaan kadar bilirubin
serum oleh Van den Berg
test Ehrlich
- metanol:
warna yang timbul disebut reaksi
langsung (direct reacting)
karena
bilirubin yang sudah mengalami
konjugasi
+ metanol:
indirect reacting
karena bilirubin
yang belum mengalami konjugasi
(bilirubin bebas)

Ada 2 yaitu:
1. Hiperbilirubinemia retensi
Meningkatnya bilirubin tidak
terkonjugasi/bilirubin bebas
Menembus barier darah otak masuk ke
dalam SSP
encefalopati toksik (Kern
icterus) terapi: fenobarbital, cahaya
(visible light)
Hanya terjadi pada hiperbilirubinemia
retensi
Penyakit: ikterus akoluria (acholuric
jaundice)

Meskipun dalam keadaan hemolisis berat,

hiperbilirubinemia tidak terkonjugasi
biasanya ringan (<4 mg%) sebab
kapasitas hati yang besar untuk
melakukan uptake, konjugasi dan sekresi
bilirubin
Sering terjadi: ikterus fisiologis pada
neonatus yang bersifat sementara
terjadi karena hemolisis yang terjadi lebih
cepat dan kemampuan hati untuk
metabolisme bilirubin masih rendah
(immature)

Sintesa UDP glukoronil transferase rendah:

a. Sindroma Crigler Najjar tipe I
- ikterus non hemolitik kongenital
- autosomal resesif karena gangguan
primer pada konjugasi bilirubin
- klinis: ikterus kongenital yang berat
karena tidak adanya aktivitas UDP
glukoronil transferase
- fatal dalam 15 bulan
- terapi: fototerapi (bila tidak diobati:
serum bilirubin meningkat > 20 mg%)

b. Sindroma Crigler Najjar tipe II

- autosomal resesif
- karena gangguan sistim konjugasi
bilirubin
- bilirubin serum < 20 mg%
- empedu penderita mengandung
bilirubin monoglukoronida
- kelainan genetika terjadi pada
konjugasi gugus glukoronil ke 2 pada
bilirubin monoglukoronida
- terapi: fenobarbital dosis tinggi

c. Sindroma Gilbert
- autosomal dominan
- karena hemolisis terkompensasi
bersamaan dengan hiperbilirubinemia
tak terkonjugasi dan disertai gangguan
pembersihan bilirubin oleh hati (diduga
karena kelainan uptake bilirubin oleh sel
hati)
- enzim UDP glukoronil transferase dalam
hati penderita menurun

d. Hiperbilirubinemia toksik
- gangguan fungsi hati karena bahan
toksik: kloroform, arsfenamin, carbon
tetraklorida, virus hepatitis, keracunan
jamur (aflatoxin)
- kelainan utama: kerusakan sel parenkim
hati disertai obstruksi saluran empedu
sehingga terdapat sedikit
hiperbilirubinemia terkonjugasi

2. Hiperbilirubinemia regurgitasi
Meningkatnya bilirubin terkonjugasi
Timbul dalam urine
Penyakit: ikterus koluria (cholurie jaundice)
a. Ikterus idiopatik kronika (Sindroma
Dubin Johnson)
- autosomal resesif
- gangguan sekresi bilirubin
terkonjugasi, estrogen terkonjugasi dan
zat warna yang dipakai untuk
pemeriksaan faal hati seperti
sulfobromftalein

- gangguan sekresi dari sulfobromftalein

terkonjugasi mengakibatkan mengalir
kembali ke dalam plasma sehingga
terjadi peningkatan secara sekunder dari
sulfobromftalein
patognomonis
- terdapat distribusi koproporfirin I dan
III yang abnormal dalam urine
- khas: hepatosit di sentrolobuler
mengandung pigmen abnormal yang
belum dapat diidentifikasi

b. Obstruksi saluran empedu

- terjadi obstruksi dari saluran-saluran
empedu sehingga terjadi gangguan
ekskresi
bilirubin terkonjugasi
diserap dalam v.hepatik dan pembuluh
limfe
c. Urobilinogen urine
- normal: urobilinogen dalam urine hanya
sedikit
- obstruksi total: tidak terdapat
urobilinogen di dalam urine sebab
bilirubin tidak dapat mencapai usus
untuk membentuk urobilinogen

- terdapatnya bilirubin dalam urine tanpa

urobilinogen, menunjukkan adanya
ikterus obstruktif baik intra maupun
ekstra hepatik
- ikterus hemolitik: produksi bilirubin
meningkat sehingga urobilinogen urine
meningkat
- infeksi saluran empedu: urobilinogen
meningkat tanpa adanya gangguan
fungsi hati sebab bakteri yang
menginfeksi mempunyai kemampuan
mereduksi bilirubin menjadi urobilinogen

Normal:
- urobilinogen urine 0-4 mg/24 jam
- bilirubin
- urobilinogen faeces 40-280 mg/24 jam
Hepatitis:
- urobilinogen urine meningkat
- bilirubin
- urobilinogen faeces berkurang
- ekskresi bilirubin berkurang

Ikterus hemolitik (pembentukan bilirubin

meningkat):
- urobilinogen urine meningkat
- bilirubin
- urobilinogen faeces meningkat
Ikterus obstruktif:
- urobilinogen urine
- bilirubin +
- urobilinogen faeces sedikit/- contoh: tumor, striktura, hepatitis berat
(jarang), dan batu

Ikterus
Ikterus
Hemolitik Obstruktif
(cholestatic)
HvdB
(darah)

direct
(conj.bili)

++

++

bilirubin

++

urobilin

++

indirect
(unconj.bili)
Urine

Ikterus
Parenkimatik
(hepatoseluler)

Faeces (stercobilin)

METABOLISME NUKLEOTIDA
PURIN DAN PIRIMIDIN
Pendahuluan
Basa purin dan pirimidin terdapat pada
nukleotida DNA atau RNA dan pada
koenzim yang penting pada metabolisme
Basa purin: adenin, guanin, hipoxantin,
xantin
Basa pirimidin: sitosin, timin, urasil
Mammalia dikatakan PROTOTROPHIC untuk
basa purin dan pirimidin karena dapat
mensintesa basa purin dan pirimidin dan
nukleotidanya, tidak tergantung dari
sumber luar dan absorbsi bahan-bahan
nukleotida

Asam nukleat (dimakan dalam bentuk nukleoprotein)

Enzim proteolitik--------------------- di usus
Asam nukleat
Nuklease (DNAase & RNAase)------ di getah pankreas
Nukleotida
Polinukleotidase = fosfoesterase--- di usus
Mononukleotida
Nukleotidase & fosfatase
Nukleosida
Fosforilase
Basa purin & pirimidin
Guanin

Adenosin

Xantin

Inosin, Hipoxantin
Asam urat
Absorbsi di usus
Ekskresi sebagai asam urat
di urine

Pada manusia pada umumnya asam nukleat

yang kita makan akan diubah jadi asam
urat tanpa diikatkan lebih dulu pada asam
nukleat dalam tubuh, berarti basa purin
dan pirimidin dalam makanan tidak
bertindak sebagai prazat/precursor
langsung dari asam nukleat dari jaringan
Bila basa purin dan pirimidin diberikan
parenteral maka akan diikatkan pada DNA

BIOSINTESA NUKLEOTIDA PURIN

Keterangan:
- PP ribose P = fosforibosilfosfat
- GAR
= glisinamida ribosilfosfat
- SAICAR
= aminoimidazol suksinil
karboxamida ribosil fosfat
- IMP
= inosin monofosfat
- AMPS
= adenilosuksinat
- AMP
= adenosin monofosfat
- XMP
= xantosin monofosfat
- GMP
= guanosin monofosfat

Pada manusia dan mamalia biosintesa

diperlukan untuk memenuhi kebutuhan
organisme akan asam nukleat
Burung, amfibi dan reptil mempunyai fungsi
tambahan yaitu sebagai alat pengangkut
bahan nitrogen yang tidak berguna
(berupa asam urat)
uricotelic
Ureotelic (mammalia):
bahan akhir dari bahan nitrogen yang
tidak berguna berupa ureum
Uricotelic:
bahan akhir dari bahan nitrogen yang
tidak berguna berupa asam urat (ekskresi
melalui urine)

Azaserine:
antagonis glutamin pada reaksi 5
Diazonorleucine:
menghambat reaksi 2
6 mercaptopurine:
menghambat reaksi 13 dan 14 untuk
sintesa AMP dan GMP
Mycophenolic acid:
menghambat reaksi 14
Sulfonamida:
menghambat proses formilase

Perubahan
AMP&GMP

nukleosida monofosfat kinase

nukleosida & trifosfat

ATP
nukleosida difosfat kinase

Untuk sintesa deoksiribonukleosida baik

purin maupun pirimidin lebih banyak
terjadi reduksi langsung dari atom C2 dari
ribosa dari nukleotida daripada sintesa
baru dari PP ribose P (dengan mengganti
ribosa menjadi 2 deoksiribosa)
Tidak semua jaringan manusia dapat
mensintesa nukleotida purin

Eri dan leukosit polimorfonuklear:

tidak dapat membentuk fosforibosilamin
sehingga tergantung dari luar untuk
sintesa nukleotida purinnya
Otak:
mempunyai kadar PP ribose P
amidotransferase yang rendah sehingga
perlu purin dari luar
Hati:
tempat utama sintesa nukleotida purin
dan menyajikan purin dalam bentuk basa
atau nukleosida untuk dapat diselamatkan
(salvage) dan dipakai untuk jaringan yang
tidak dapat membentuk purin

Jalur metabolisme penyelamatan purin

(purine salvage pathway) terjadi dengan
2 mekanisme yaitu:
1. Yang paling penting yaitu fosforibosilasi
basa purin bebas dengan enzim-enzim
khusus yang memerlukan PP ribose P
sebagai donor ribose fosfat, yaitu:
a. adenin fosforibosiltransferase (APRT)
yang mengfosforibosilasi adenin
menjadi AMP
b. hipoxantin-guanin transferase
(HGPRT) yang mengfosforibosilasi
hipoxantin dan guanin menjadi IMP
dan GMP

Proses fosforibosilasi dengan HGPRT lebih

aktif daripada APRT

Pada manusia terdapat suatu siklus dimana

IMP, GMP dan juga derivat-derivat
deoksiribonukleotida diubah menjadi
nukleosidanya (inosin, deoksi-inosin,
guanosin, deoksiguanosin) dengan enzim
purin 5 nukleotidase
Kemudian nukleosida purin (baik dari
ribonukleosida dan deoksiribosa
nukleosida) diubah menjadi hipoxantin
dan guanin dengan enzim nukleosida
fosforilase purin

Lalu hipoxantin dan guanin dapat

difosforibosilasikan dengan PP ribose P
kembali menjadi IMP dan GMP sehingga
lengkaplah terjadi suatu siklus
penyelamatan purin
Fungsi dari siklus ini belum jelas tetapi pada
manusia secara keseluruhan pemakaian
PP ribose P pada siklus ini lebih banyak
daripada untuk sintesa nukleotida purin

2. Fosforilasi langsung ribonukleosida purin

oleh ATP

Siklus ini kurang penting bila dibandingkan

dengan yang no 1 tetapi secara kualitatif
kerja dari adenosin deaminase adalah
proses yang penting terutama pada sistem
immune
Proses penyelamatan adenin bebas dengan
APRT ini berguna untuk mencegah
oksidasi adenin dengan xantin oksidase
menjadi 2, 8 dioksiadenin, dimana bahan
ini sangat sukar larut dalam air dan dapat
membentuk batu ginjal pada defisiensi
APRT

REGULASI BIOSINTESA PURIN

Untuk pembentukan IMP dibutuhkan 6
ikatan fosfat bertenaga tinggi dan: glisin,
glutamin, meteniltetrahidrofolat dan
aspartat
Regulator terpenting adalah konsentrasi PP
ribose P dalam sel
Regulasi konsentrasi PP ribose P ini
tergantung dari perbandingan kecepatan
sintesanya dan pemakaian/degradasinya

Kecepatan sintesanya tergantung:

1. Adanya substrat, terutama ribose-5P
sebab lebih sedikit terdapat daripada ATP
2. Aktivitas PP ribose P sintetase yang
tergantung dari kadar fosfat intrasel dan
kadar ribonukleotida purin dan pirimidin
yang dapat bertindak sebagai allosterik
regulator
Kecepatan pemakaian/degradasi PP ribose
P tergantung:
1. Pemakaiannya dalam salvage pathway
yang dapat mengfosforibosilasi
hipoxantin dan guanin
2. Sintesa purin de novo

Pada laki-laki dengan defisiensi HGPRT yang

menurun terdapat:
1. kadar PP ribose P dalam eritrosit yang
meningkat
2. cultured fibroblast yang meningkat
Enzim PP ribose P amidotransferase (reaksi
2) dapat dihambat oleh nukleotida purin
(terutama AMP dan GMP secara feedback)
bersaing dengan adanya PP ribose P

Skema pengontrol kecepatan regulasi

sintesa purin (de novo):

Regulasi perubahan IMP menjadi AMP atau

GMP:

KATABOLISME PURIN
Hasil akhir katabolisme purin pada manusia
adalah asam urat
99% asam urat manusia didapat dari
substrat oleh nukleosida purin fosforilase
(komponen penting pada purin salvage
pathway)
Guanin&hipoxantin
asam urat
Xantin oksidase:
- sangat aktif pada hati, usus halus, ginjal
- menghambat pembentukan asam urat
- pegang peranan penting pada keadaan
hiperurikemia dan gout
guanase xantin oksidase

Pada orang normal (dalam jumlah kecil):

asam urat (berasal dari metabolisme asam
nukleat oleh flora bakteri dalam usus)
diabsorbsi dan langsung diekskresi
Pada golongan primata rendah: terdapat
enzim urikase yang merubah asam urat
menjadi allantoin yang sangat mudah larut
dalam air
Pada amfibi, burung dan reptil tidak
mempunyai urikase sehingga mereka
mengekskresikannya dalam bentuk asam
urat dan guanin

18-20 % dari asam urat yang hilang tidak

diekskresi dalam urine akan dipecah jadi
CO2 dan amonia
diekskresi dalam
empedu untuk masuk dalam usus dan
dipecah oleh flora usus
Pada manusia pemecahan asam urat
menjadi CO2 + NH3 tidak tergantung dari
flora usus
Na urat pada manusia akan difiltrasi oleh
glomerulus dan direabsorbsi dan sebagian
disekresikan pada tubulus proximal loop
dari Henle dan direabsorbsi lagi oleh
tubulus distalis
Total ekskresi asam urat manusia dalam 24
jam = 400-600 mg

Aspirin (dosis tinggi): menghambat ekskresi

dan reabsorbsi asam urat

KELAINAN METABOLISME PURIN

1. Hiperurikemia dan GOUT
- Bentuk asam urat tergantung dari pH
sekitarnya, pH pada keadaan fisiologis
didapatkan hanya asam urat dan garam
monosodium dari urat
- pH < 5,75 terutama terdapat dalam
bentuk asam urat
pH = 5,75 jumlah asam urat = Na urat
pH > 5,75 terutama terdapat dalam
bentuk Na urat
- Miseible urate pool dari tubuh dapat
digambarkan dari kadar Na urat dalam
serum

- Hiperurikemia: bila kadarnya melebihi

jumlah kelarutan Na urat dalam serum,
serum jenuh dengan urat dan kristal Na
urat akan mengendap
- Kelarutan Na urat dalam serum pada 37C
adalah 7 mg/dl
- Endapan Na urat dapat bertumpuk di
dalam atau sekitar sendi
- Tophi: tumpukan asam urat pada sendi
- Penumpukan kristal Na urat pada jaringan
meliputi fagositosis dari kristal oleh
lekosit polimorfonulear pada sendi dan
dapat menyebabkan reaksi peradangan
akut (acute gouty arthritis)

- Keradangan yang kronis pada sendi karena

penumpukan tophi dapat menyebabkan
kerusakan pada sendi
- Dalam air kelarutan asam urat adalah
1/17 dari Na urat
- pH urine orang normal < 5,75 (pK asam
urat), bentuk utama urat pada urine
adalah asam urat (sangat tidak larut
dalam air), setelah proses di tubuli distalis
dan collecting ducts dalam ginjal
- Pengendapan asam urat dapat dicegah
dengan membuat urine jadi alkalis
sehingga asam urat yang terjadi lebih
mudah larut
- Kristal Na urat berbentuk jarum

- Keadaan hiperurikemia dapat dibagi 2:

1. Ekskresi urat yang terganggu
gangguan pada ginjal menyebabkan
peningkatan serum urat walaupun
produksinya normal
2. Ekskresi yang berlebihan dari asam urat
karena overproduksi:
a. sekunder karena penyakit lain, misal:
keganasan, psoriasis
b. gangguan enzim:
PP ribose P sintetase
nukleotida purin
defisiensi HGPRT
PP ribose P
sintesa de novo
nukleotida purin
defisiensi glukosa 6P-ase
katabolisme purin
pembentukan asam urat

c. sebab yang tidak diketahui

2. Lesch-Nyhan syndrome & peny.vonGierke

- Gangguan pada PP ribose P sintetase dan
HGPRT
- Penyakit X linked resesif
- Ditandai cerebral palsy, choreoathetosis,
spastis dan over produksi hiperurikemia
dan self mutilaton
- Ibu penderita pada umumnya
heterozygote terhadap defisiensi HGPRT
dan menunjukkan adanya hiperurikemia
yang over produksi tanpa disertai
gangguan neurologis
- Pada penderita dengan defisiensi HGPRT
sering disertai peningkatan PP ribose P
dalam sel karena gangguan pada salvage
pathway

- Pada penyakit von Gierke terdapat

hiperurikemia over produksi akibat
meningkatnya aktivitas HMP shunt
sehingga terjadi peningkatan kadar ribose
5P sehingga PP ribose P juga meningkat.
Juga didapatkan defisiensi glukosa 6P-ase
dan terdapat laktat asidosis yang kronis
yang dapat menyebabkan peningkatan
nilai ambang ginjal untuk sekresi asam
urat sehingga terjadi penumpukan asam
urat dalam tubuh

3. Hipourikemia
- Karena ekskresi yang meningkat atau
produksi yang menurun dari asam urat
- Juga karena defisiensi xantin oksidase,
baik karena gangguan genetik atau
kerusakan hebat dari hati
- Terjadi ekskresi oksipurin, hipoxantin dan
xantin bila sangat berat dapat terjadi
xantinuria dan pembentukan batu xantin
- Pd defisiensi purin nukleosida fosforilase
dapat disertai dengan hipourikemia sebab
tidak dapat diproduksinya hipoxantin dan
guanin dari inosin dan guanosin, sehingga
nukleosida purin akan banyak
diekskresikan dalam urine, yaitu: inosin,
guanosin dan deoksiguanosin

- Guanosin dan deoksiguanosin tidak mudah

larut sehingga dapat terjadi batu ginjal
- Penyakit immunodefisiensi yang
berperanan pada defisiensi enzim
metabolisme purin yaitu:
a. defisiensi adenosin deaminase, dimana
sel limfosit T dan B sangat jarang
b. defisiensi purin nukleosida fosforilase,
dimana limfosit T jarang tetapi sel B
normal

* diturunkan sebagai kelainan

autosomal resesif
* terdapat penumpukan
deoksiribonukleosida trifosfat dalam
sel (deoksi GTP dan deoksi ATP) yang
secara allosterik dapat menghambat
ribonukleotida reduktase sehingga sel
T, deoksi CTP (untuk sintesa DNA)
sangat sedikit diproduksi
* defisiensi purin sangat jarang pada
manusia, pada umumnya karena
defisiensi asam folat dan vitamin B12

BIOSINTESA PIRIMIDIN
Nukleotida pirimidin mempunyai sifat kimia
dan fisiologis yang mirip dengan
nukleotida purin
Inti pirimidin lebih sederhana daripada inti
purin, tetapi mempunyai sumber yang
sama
Sintesa purin dan pirimidin butuh PP ribose
P, glutamin, CO2 dan aspartat
Pada nukleotida timidin juga diperlukan
derivat tetrahidrofolat

Perbedaan penting pada sintesa purin dan

pirimidin:
sintesa nukleotida purin dimulai dengan
pengikatan ribose fosfat, sedangkan pada
pirimidin pengikatan ribose fosfat terjadi
pada tahap yang lebih lanjut

Keterangan:
OMP = orotidin monofosfat = orotidilat
UMP = uridin monofosfat
= uridilat
TMP = timidin monofosfat = timidilat
Semua enzim untuk sintesa pirimidin
terdapat dalam sitosol, kecuali enzim
dihidro-orotat dehidrogenase yang
terdapat dalam mitokondria
Pembentukan TMP memerlukan derivat
folat, maka inhibitor dari enzim
dihidrofolat reduktase (yang merubah
dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat),
misal: metotrexat (ametopterin) suatu
obat anti kanker dapat menghambatnya

PIRIMIDIN SALVAGE PATHWAY

Mammalia tidak dapat mengubah basa
pirimidin bebas menjadi nukleotidanya,
tetapi mempunyai salvage pathway untuk
mengubah nukleosida pirimidin, uridin,
sitidin dan timidin menjadi nukleotida
pirimidinnya
Enzim orotat fosforibosiltransferase dapat
mengsalvage asam orotat menjadi OMP,
tetapi asam orotat tidak dianggap sebagai
basa pirimidin murni
Enzim ini tidak dapat memakai basa
pirimidin sebagai substratnya meskipun ia
dapat mengubah allopurinol (4hidroksipirazolo-pirimidin) menjadi
nukleotida

Obat anti kanker 5-fluoro urasil dapat pula

difosforibosilasikan oleh enzim tersebut di
atas

KATABOLISME PIRIMIDIN
Terutama terjadi di hati dengan hasil
akhirnya berupa zat-zat yang mudah larut
dalam air (katabolisme purin sukar larut)
Hasil akhirnya berupa beta alanin (dari
sitosin dan urasil) dan amino isobutirat
(dari timin)

BAIB merupakan hasil akhir dari

katabolisme timin pada manusia dan
hewan
Ekskresi BAIB meningkat pada:
- leukemia
- radiasi sinar X
- pada orang normal (25%) dari orangorang keturunan Jepang dan Cina
BAIB bisa diubah menjadi metilmalonat
semialdehida
asam propionat
suksinat
Untuk pseudouridin yang terdapat dalam
tRNA, tidak ada mekanisme hidrolisa atau
fosforilasi untuk nukleosida ini menjadi
basa pirimidinnya, urasil sehingga
pseudouridin diekskresikan sebagai
pseudouridin dalam urine manusia
menggambarkan adanya destruksi
dari sel dan DNA

REGULASI BIOSINTESA PIRIMIDIN

Melalui 2 mekanisme:
1. 2 enzim pertama diregulasi secara
allosterik (enzim karbamoil fosfat
sintetase dan aspartat
transkarbamoilase)
Karbamoil fosfat sintetase:
- dihambat oleh UTP dan nukleotida
purin
- diaktivasi oleh PP ribose P
Aspartat transkarbamoilase:
- dihambat oleh CTP
2. 3 enzim pertama dan 2 enzim terakhir
diregulasi secar represi dan derepresi
yang terkoordinasi

Pada pemeriksaan isotop sintesa purin

sejajar dengan sintesa pirimidin dan ini
menunjukkan adanya kontrol untuk
sintesa purin dan pirimidin
Enzim PP ribose P sintetase (untuk
pembentukan nukleotida purin dan
pirimidin) dapat dihambat secara feedback
oleh nukleotida purin dan pirimidin
Enzim karbamoil sintetase dihambat secara
feedback oleh nukleotida purin dan
pirimidin dan diaktifkan oleh PP ribose P
Jadi ada suatu regulasi menyilang (cross
regulation) antara sintesa nukleotida
purin dan pirimidin

KELAINAN METABOLISME PIRIMIDIN

Hasil akhir katabolisme pirimidin: CO2,
ammonia, beta alanin dan propionat
pada umumnya mudah larut dalam air
(sehingga bila terdapat over produksi
pirimidin maka jarang didapati kelainankelainan seperti halnya pada purin)
Hiperurikemia dengan overproduksi PP
ribose P terjadi peningkatan ekskresi
dari beta alanin
Defisiensi folat dan vitamin B12
defisiensi TMP

terjadi

1. Beta aminoisobutirat aciduria

- kelainan autosomal resesif
- diturunkan, terutama pada orang-orang
Asia dan tidak ada hubungannya
dengan penyakit-penyakit lain
2. Hereditary orotic aciduria
a. tipe I:
- tipe yang lebih sering
- terdapat defisiensi orotat fosforibosil
transferase & orotidilat dekarboksilase
- terjadi anemia megaloblastik dan
mempunyai kristal jingga dalam urine
b. tipe II: terdapat defisiensi orotidilat
dekarboksilase

Terapi:
a. Allopurinol (4hidroksipirazolo pirimidin)
- analog dengan purin dan dapat
menghambat xantin oksidase
- menghambat fosforibosilasi asam
orotat
b. 6-azauridin setelah diubah jadi 6
azauridilat
- inhibitor kompetitif untuk OMP
dekarboksilase

Reyes syndrome:
- gangguan pada mitokondria hati
- terjadi orotikasiduria sekunder karena
ketidakmampuan mitokondria memakai
karbamoil fosfat (pada defisiensi ornitin
trankarbamoilase) sehingga terjadi
overproduksi asam orotat
Leukemia dan limfoma:
- katabolisme asam nukleat meningkat
- ekskresi pseudouridin dalam urine
meningkat (zat ini mudah larut dalam
air sehingga tidak menimbulkan
masalah)

Penderita defisiensi ornitin

transkarbamoilase (enzim dalam
mitokondria hati untuk sintesa urea dan
arginin):
- terjadi peningkatan ekskresi dari asam
orotat, urasil dan uridin
- karena blok enzim sehingga terjadi
akumulasi enzim tersebut dalam
mitokondria
- enzim ini dapat berdifusi keluar ke dalam
sitosol untuk dipakai sintesa pirimidin