1

BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Asam nukleat terdiri dari campuran basa nitrogen, gula pentosa ( 2-deoxy-D-
ribosa untuk asam deoxy ribonukleat,atau DNA atau D-ribosa untuk asam ribonukleat
atau RNA ) ,dan ortho posphat . Terdapat dua jenis basa nitrogen yang umum
didalam DNA maupun RNA,yaitu pirimidin dan purin. Pirimidin merupakan turunan
dari senyawa pirimidin heterosiklik. Pirimidin yang paling banyak ditemukan dalam
DNA adalah timin dan sitosin, dalam RNA terdapat urasil dan sitosin . Molekul-
molekul ini mempunyai perbedaan dalam hal jenis dan letak gugus kimia yang terikat
pada cincin pirimidin .
Pirimidin merupakan unsur yang nonesensial secara dietetic artinya manusia
dapat mensintesis nukleotida secara denovo (dari senyawa intermediet anfibolik),
meskipun tidak mengkonsumsi asam nukleat . Sintesis dari pirimidin kurang
komplesk dibandingkan dengan purin, karena dasar jauh lebih sederhana.Dasar
penyelesaian pertama adalah berasal dari 1 mol glutamin , salah satu mol ATP dan 1
mol CO2 ( yang merupakan karbamoil fosfat ) dan 1 mol aspartat. Sebuah mol
tambahan glutamin dan ATP yang diperlukan dalam konversi UTP untuk CTP adalah
, karbamoilfosfat digunakan untuk sintesis nukleotida pirimidin berasal dari glutamin
dan bikarbonat,dalam sitosol yang bertentangan dengan siklus karbamoilfosfat urea
berasal dari ammonia dan bikarbonat dalam mitokondria . Reaksi siklus urea
dikatalisis oleh sintetase karbamoilfosfat 1 ( CPS-1 ) sedangkan precursor nukleotida
pirimidin disintesis oleh CPS-II. Karbamoilfosfat kemudian bergabung dengan
aspartat dalam reaksi yang dikatalisis oleh enzim untuk membatasi laju biosintesis
nukleotida pirimidin,transkarbomylase aspartat (ATC-ase) (Philip w . Gregory B ,
2006).
 2

1.2 Tujuan
- Untuk mengetahui tahapan biosintesis pirimidin
- Untuk mengetahui regulasi biosintesis pirimidin
- Untuk mengetahui turunan pirimidin
 3

BAB II
ISI

2.1 Defenisi Pirimidin

Pirimidin adalah senyawa aromatik sederhana yang tersusun dari atom karbon
dan nitrogen dalam cincin beranggota enam.Istilah pirimidin juga digunakan untuk
merujuk pada turunan pirimidin, terutama tiga basa nitrogen yang, bersama dengan
dua purin, adalah bahan penyusun dari asam deoksiribonukleat (DNA) dan asam
ribonukleat (RNA).Basa nitrogen pirimidin berasal dari senyawa organik pirimidin
melalui penambahan berbagai gugus fungsi.Tiga pirimidin adalah timin yang hanya
ditemukan di DNA, urasil yang hanya ditemukan di RNA, dan sitosin yang
ditemukan di DNA dan RNA.

Pirimidin merupakan senyawa organic heterosiklik aromatic yang mirip

dengan piridin .Salah satu dari tiga Diazine (heterosiklik bersusun enam dengan dua
atom nitrogen di atas cincin) dengan memiliki nitrogen pada posisi 1 dan 3 diatas
cincin. Diazine lain adalah pirazin (nitrogen 1 dan 4) piridazine (nitrogen 1 dan 2) .
Dalam asam nukleat , tiga jenis nukleobasa adalah turunan pirimidin : sitosin (C) ,
timin (T), dan urasil (U) .

Gambar 2.1 . Struktur pirimidin dan turunan pirimidin

 4

2.2 Sifat Kimia Pirimidin

Menurut klasifikasi Albert heterosiklik enam karbon dapat dikatakan

(“kekurangan π “) .Substitusi oleh gugus elektronegatif atau atom nitrogen tambahan
dalam cincin secara signifikan meningkatkan “kekurangan π” . Efek ini juga
menurunkan kadar basa.Sebagaimana piridina, dalam pirimidina densitas elektron π
menurun sampai taraf lebih besar.

Karenanya, substitusi aromatik elektrofilik lebih sulit sementara substitusi

aromatik nukleofilik terbantu.Contoh jenis reaksi terakhir adalah penghilangan gugus
amino dalam 2-amino pirimidina oleh klor dan reaksi sebaliknya.Ketersediaan
pasangan elektron tunggal (kadar basa) menurun dibandingkan piridina.
Dibandingkan piridina, N-alkilasi dan N-oksidasi lebih sulita. Nilai pKa untuk
pirimidina terprotonasi adalah 1,23 dibandingkan 5,30 untuk piridina.

Protonasi dan tambahan elektrofilik lain akan terjadi pada hanya satu nitrogen
karena deaktivasi lebih lanjut oleh nitrogen kedua. Posisi 2-, 4-, dan 6- pada cincin
pirimidina merupakan analog kekurangan elektron dari senyawa pyridina dan nitro-
serta dinitrobenzena.Posisi 5 lebih rendah tingkat kekurangan elektronnya dan
substituen di sana sangat stabil. Namun, substitusi eletrofilik relatif lancar pada posisi
5, termasuk nitrasi dan halogenasi.

Reduksi dalam stabilisasi resonansi pirimidina dapat lebih menghasilkan

reaksi adisi dan pemutusan cincin daripada substitusi.Salah satu manifestasinya dapat
diamati pada “Dimroth rearrangement”.Pirimidina juga ditemukan pada meteorit,
tetapi para ilmuwan masih tidak tahu asal usulnya.Pirimidina juga secara fotolitik
mengalami dekomposisi menjadi urasil di bawah cahaya UV (Murry,2003).

2.3 Fungsi Pirimidin

Ada dua fungsi seluler utama untuk pirimidin . pertama, pirimidin sitosin,
timin dan urasil semua digunakan untuk produksi DNA & RNA dan fungsi kedua,
 5

penyimpan energi jangka pendek . Senyawa aromatik, dan turunannya, ada di mana-
mana.Mereka ditemukan dalam asam nukleat, vitamin, asam amino, antibiotik,
alkaloid, dan berbagai racun.Turunan-turunan ini memainkan berbagai fungsi, dari
produksi asam amino dan protein, berkontribusi terhadap kesehatan organisme,
menyediakan nutrisi penting, meningkatkan sistem kekebalan tubuh, atau memusuhi
dan menghancurkan sel-sel. Misalnya, tetrodotoksin neurotoksin adalah turunan
pirimidin.Ini ditemukan di sejumlah spesies termasuk ikan buntal Jepang, gurita
cincin biru, dan kadal oranye.Tetrodotoksin mencegah transmisi sinyal saraf dan
dapat menyebabkan kelumpuhan dan kematian.

Turunan pirimidin juga memainkan peran penting dalam pengembangan obat,

baik dalam gabungan dengan senyawa lain atau pada mereka sendiri. Mereka telah
digunakan dalam berbagai macam obat-obatan termasuk anestesi umum, obat anti-
epilepsi, obat anti malaria, obat-obatan untuk mengobati tekanan darah tinggi, dan
pengobatan HIV.

2.4 Turunan Pirimidin

2.4.1 Sitosin

Sitosin adalah salah satu basis nitrogen yang ditemukan dalam DNA dan
RNA. Ini adalah turunan pirimidin yang memiliki satu struktur cincin karbon
aromatik heterosiklik. Rumus molekul sitosin adalah C4H5N3O. Basis komplementer
dari sitosin adalah guanin, dan membentuk tiga ikatan hidrogen untuk dipasangkan
dengan guanin selama pasangan dasar komplementer pada heliks DNA. Sitosin
memiliki dua kelompok yang terikat pada cincin heterosikliknya. Pada posisi C4, ada
kelompok amina, dan pada posisi C2 ada kelompok keto.Sitosin membawa informasi
genetik organisme. Ini ada baik dalam DNA dan RNA dan berpartisipasi dalam kode
genetik gen. Sitosin juga memainkan peran lain yang berbeda dalam sel. Ini bertindak
sebagai pembawa energi dan cofaktor cytidine triphosphate (CTP) .
 6

2.4.2 Timin

Timin merupakan salah satu basis nitrogen yang ditemukan pada DNA. Ini
adalah turunan pirimidin yang memiliki satu cincin karbon aromatik heterosiklik
dalam strukturnya. Formula kimia timin adalah C5H6N2O2. Pada RNA, timin diganti
dengan urasil. Timin berikatan dengan adenin dengan membentuk dua ikatan
hidrogen selama pasangan dasar komplementer. Timin memiliki dua gugus keto pada
posisi C2 dan C4 dan kelompok CH3 pada posisi C5 pada cincin aromatik
heterosiklik . Timin merupakan bagian dari kode genetik organisme. Namun, dimer
timin adalah mutasi yang paling umum terjadi pada DNA saat terpapar radiasi
ultraviolet. Hal ini terjadi ketika dua timin berdampingan satu sama lain di tulang
punggung DNA.Timin dapat membentuk turunan yang disebut timidin trifosfat (TTP)
yang merupakan perantara penting dalam transfer energi kimiawi dalam sel hidup .

2.4.3 Urasil

Urasil merupakan satu dari dua basa N pirimidina yang dijumpai pada RNA
rumus kimia C4H4N2O2, urasil hampir-hampir tidak terdapat pada DNA.Urasil dapat
berikatan dengan adenin melalui dua ikatan hidrogen.Meski urasil bukan penyusun
DNA, deoksiuridina trifosfat (dUTP) -- suatu nukleotida urasil -- bersama-sama
dengan enzim urasil-N-glikosilase (UNG) dapat diikutsertakan dalam PCR sebagai
suatu cara pencegahan kontaminasi pindah-silang, yang penting
dalam assay diagnostik klinis (Rosana, D.2010).

2.5 Biosintesis Basa Pirimidin dari Asam Aspartat dan ribosa posfat

Biosintesis nukleotida pirimidin berlangsung dengan cara yang agak berbeda

dari biosintesis nukleotida purin; dalam hal ini cincin pirimidin dengan 6 anggota
karbon dibentuk dulu, dan kemudian dilekatkan pada ribosa fospat yang diperlukan
dalan proses ini adalah karbamoil fospat, yang juga merupakan senyawa antara
didalam siklus urea. Namun demikian, karbamoil fospat yang diperlukan didalam
sintesis urea dibuat didalam mitokondrion oleh suatu enzim mitokondrion yaitu
 7

karbamoil fospat sintetase I, sedangkan karbamoil fospat yang diperlukan dalam

biosintesis pirimidin dibuat didalam sitosol oleh bentuk enzim yang berbeda,
karbamoil fospat sintetase II.Karbamoil fospat sitosol bereaksi dengan aspartat
menghasilkan N-Karbamoil aspartat.Reaksi ini dikatalisis oleh aspartat
transkarbamoilase, yakni salah satu diantara enzim alosterik yang paling banyak
diteliti.Dengan reaksi pelepasan air dari N-Karbamoilaspartat, yang dikatalisis oleh
dihidroorotase, cincin pirimidin ditutup dengan pembentukan asam L-
dihidroorotat.Pada reaksi ini, NAD+ bertindak sebagai senyawa akhir penerima
elektron.

Pada saat ini rantai samping D-ribosa 5-Fospat, yang diberikan oleh 5-
Fosporibosol-1-Pi-rofospat, dilekatkan pada orotat, menghasilkan asam
orotidilat.Orotidilat kemudian didekarboksilasi menjadi uridilat, yang selanjutnya
difosforilasi menjadi UTP dan kemudian menerima gugus amino dari glutamin,
membentuk sitidin trifospat, atau CTP (Lehninger A,1982).
 8

Gambar 2.5 . Biosintesis nukleotida pirimidin dari asam aspartat dan ribosa posfat
(Harper,2001)
 9

2.6 Regulasi Biosintesis Nukleotida Pirimidin

Regulasi kecepatan sintesis nukleotida pirimidin terjadi melalui enzim

aspartat transkarba etaseilase (ATCase), yang mengkatalisis reaksi pertama di dalam
rangkaian reaksi ini Enzim ini dihambat oleh sitidin trifosfat (CTP), yang merupakan
produk akhir rangkaian reaksi ini.Molekul ATCase terdiri dari enam subunit katalitik
dan enam subunit pengatur.Subunit katalitik mengikat molekul substrat, dan subunit
alos- terik mengikat penghambat alosterik CTP. Keseluruhan molekul ATCase, dan
juga subunitnya terdapat dalam dua konformasi, aktif dan inaktif. Bilamana subunit
regulatori tidak terisi (kosong), enzim berada dalam keadaan aktif maksimum.Akan
tetapi, bilamana terjadi akumulasi CTP, molekul ini diikat oleh subunit regulatori
sehingga menyebabkan perubahan dalam konformasinya.Perubahan ini disampaikan
kepada subunit katalitik, yang kemudian juga beralih ke konformasi inaktif.Adanya
ATP mencegah perubahan yang diinduksi oleh CTP (Lehninger A,1982)

Gambar 2.6 . Pengaruh modulator alosterik CTP dan ATP terhadap kecepatan
pengubahan aspartat menjadi karbamoilaspartat oleh aspartat transkarbamoilase .
 10

2.7 Ribonukleotida Adalah Prekursor Deoksiribonukleotida

Deoksiribonukleotida, únit pembangún DNA diturunkan dari ribonukleotida

yang berhubungan melalui reaksi yang melibatkan reduksi langsung atom 2'-karbon
dari bagian D-ribosa pada ribonukleotida, membentuk turunan 2'-deoksinya. Dengan
cara ini, sebagai contoh, adenosin difosfat (ADP) direduksi menjadi 2'-
deoksiadenosin difosfat (dADP) dan GDP direduksi menjadi dGDP. Reduksi bagian
D-ribosa dari ribonukleosida difosfat yang ber menjadi 2'-deoksi-D-ribosa
memerlukan sepasang atom Hidrogen,yang diberikan oleh NADPH melalui suatu
protein antara pembawa hidrogen, tioredoksin. Protein ini memiliki pasangan gugus -
SH yang berperan dalam membawa atom H dari NADPH ke ribonukleosida
difosfat.Bentuk teroksidasi atau disulfida tioredoksin direduksi oleh NADPH di
dalam reaksi yang dikatalisis oleh tioredoksin reduktase (Lehninger A,1982).

S
SH
NADPH + H+ + tioredoksin NADP+ + tioredoksin
S SH

Tioredoksin yang telah tereduksi ini kemudian mereduksi nukleotida difospat

(NDP) menjadi deoksiribinukleosida difospat (dNDP) dalam reaksi dikatalisis oleh
ribonukleotida reduktase.
 11

NH2
C
N
N C
CH
HC C
N
N

O- O-
-
O P O P O CH2 O
O O
H H H H

OH HO

Tioredoksin Adenosin difosfat (ADP)

tereduksi
Ribonukleotida
Tioredoksin' reduktase
teroksidasi + H2O

NH2
C
N
N C
CH
HC C
N
N

O- O-
-
O P O P O CH2 O
O O
H H H H

OH H

2’-Deoksiadenosin difosfat (dADP)

Gambar 2.7. Pengubahan ADP menjadi dADP

SH S
Tioredoksin + NDP tioredoksin + dNDP + H2O
SH S
 12

DNA mengandung residu timidilat atau TMP, sebagai penganti residu uridilat
atau UMP yang terdapat pada RNA. Untuk membuat senyawa timidilat, deoksiuridin
diposfat (dUDP), yang dibentuk dari uridin diposfat(UDP), dihidrolisis menjadi
dUMP (Lehninger A,1982).

dUDP + H2O —> dUDP + Pi

Molekul dUDP kemudian diubah menjadi senyawa deoksitimidilat yang

bersangkutan (dTMP) melalui metilasi dUMP oleh N5, N10–metilentetrahidrofolat
yang dikatalisis oleh timidilat sintase.

dUMP + N5, N10–metilentetrahidrofolat —> dTMP + dihidrofolat

dTMP kemudian difosforilasi untuk menghasilkan dTDP

dTMP + ATP —>dTDP + ADP

Tetrahidrifolat dibentuk kembali dari dihidrofolat oleh enzim tetrahidrofolat

dehydrogenase

Dihidrofolat + NADPH + H+ —>tetrahidrofolat + NADP+

untuk melengkapi sintesis deoksiribonukleosida 5’-trifosfat, yang merupakan

prekursor langsung di dalam biosintesis DNA, terjadi reaksi kinase berikut :

ATP + dADP —> ADP + dATP

APT + dCDP —> ADP + dCTP

ATP + dTDP —> ADP + dTTP

ADP + dGDP —> ADP + dGTP

BAB III
 13

KESIMPULAN

3.1 Kesimpulan

1. Tahapan biosintesis pirimidin

- Biosintesis pirimidin diawali oleh reaksi pembentukan karbamoil-P yang dihasilkan

dari reaksi antara glutamin, ATP dan CO2 yang dikatalisis oleh enzim karbamoil-P
sintetase yang berlangsung didalam sitosol.

- Berikutnya karbamoil-P berkondensasi dengan asam aspartat menghasilkan senyawa

karbamoil-asparta. Reaksi ini dikatalisis oleh enzim aspartat transkarbamoilase.

- Berikutnya terjadi reaksi penutupan rantai sambil membebaskan H2O dari molekul
karbamoil-aspartat sehingga dihasilkan asam dehidro orotat (DHOA= dihidroorotic
acid). Reaksi tersebut dikatalisis oleh enzim dihidroorotase.

- Berikutnya melalui reaksi yang dikatalisis oleh enzim DHOA dehidrogenase dengan
koenzim NAD+, DHOA menghasilkan asam arotat (OA=orotic acid).

- Selanjutnya terjadi reaksi penambahan gugus ribosa-P pada asam orotat. Reaksi ini
dikatalisis oleh enzim orotat fosforibosil transferase dan dihasilkan orotidilat OMP
(orotidin mono posphate).

- Akhirnya enzim orotidilat dikarboksilase mengkatalisis reaksi dikarboksilasi

orotidilat dan menghasilkan uridilat (uridin mono phosphate)yaitu produk
nukleotida pertama pada biosintesis pirimidin.

2. Regulasi biosintesis pirimidin dilakukan melalui 2 mekanisme, yaitu :

1. Dua enzim pertama diregulasi secara allosterik (karbamoil fosfat sintetase dan
aspartat transkarbamoilase)
Karbamoil fosfat sintetase:
- dihambat oleh CTP dan nukleotida purin
- diaktivasi oleh PP ribose P
 14

Aspartat transkarbamoilase dapat dihambat oleh CTP

2. Tiga enzim pertama dan dua enzim terakhir diregulasi secara
represi dan derepresi yang terkoordinasi.

3. Turunan pirimidin :

- Sitosin

- Timin

- Urasil
 15

DAFTAR PUSTAKA

Harper,2001.Biokimia Edisi 27. Buku Kedokteran (EGC) . Jakarta

Lehninger, A, L., 1982 . Dasar-dasar Biokimia . Jilid 2 . Jakarta: Erlangga

Murry, R.M, dkk.,2003.Biochemistry. Edisi 26 . New Jersey:USA

Philip, W, dkk.,2006.Biokimia . Edisi dua . Jakarta : Erlangga

Rosana, D., 2010 . Struktur dan Fungsi RNA dan DNA . Modul 3 .