Hubungan antara Rheumatoid Arthritis dan Periodontitis

Pendahuluan
In fact, adult periodontitis and rheumatoid arthritis have so much in common, so much
that I have argued that they are really the same disease (Greenwald, 1999)
Pernyataan ini terasa seperti menarik batas dari pemikiran konvensional terlalu jauh. Akan
tetapi, ketika diteliti lebih lanjut, kedua penyakit kronis yang merupakan salah satu penyakit
paling sering pada manusia ini mempunyai kesamaan yang patut untuk diteliti.
Pada saat seseorang mempertimbangkan bahwa jumlah total jaringan periodontal yang
terulserasi pada individu dengan 28 gigi dan saku periodontal sekitar 5-6 mm akan memiliki total
luas jaringan ulserasi dari sekitar 75 cm2 (Page, 1998), dapat dibayangkan bahwa dengan infeksi
kronis dan peradangan dengan jumlah sebesar itu, dapat memiliki potensi untuk mempengaruhi
reaksi inflamasi di tempat lain.
Penyakit periodontal
Penyakit periodontal dapat berkisar dari bentuk yang relatif jinak, gingivitis, hingga
penyakit kronik dan agresif yang tidak hanya merupakan ancaman pada pertumbuhan gigi, akan
tetapi juga merupakan ancaman pada kesehatan secara keseluruhan. Penelitian terbaru
melaporkan peningkatan prevalensi dari diabetes, aterosklerosis, infark miokardial, dan stroke
pada pasien dengan penyakit periodontal (Kim and Amar, 2006). Kemungkinan dari penyakit
periodontal dapat diasosiasikan dan mempengaruhi penyakit sistemik cepat menjadi fakta yang
diterima oleh ilmuwan. Semua bentuk dari penyakit periodontal inflamatorik dapat diasosiasikan
dengan inflamasi kronik (akumulasi dari limfosit B dan T juga monosit dan neutrofil) yang
menyebabkan destruksi dari tulang dan ligamen periodontal. Jika tidak diobati, kerusakan
jaringan yang signifikan dapat terjadi, gigi yang terkena dapat menjadi goyang dan tanggal bila
penyakit ini terus berlanjut. Yang paling penting pada penyakit ini adalah variabilitasnya yang
bervariasi pada masyarakat. Karena sifat multifaktorial dari penyakit ini, yang dapat dimodifikasi
oleh faktor sistemik, lingkungan, dan mikrobiologis, tidak semua individu yang terkena penyakit
ini, mempunyai gejala yang sama walaupun ditemukan plak gigi dimana-mana.
Rheumatoid Arthritis

Rheumatoid arthritis (RA) adalah penyakit inflamatorik destruktif kronis yang

dikarakterisasikan dengan akumulasi dan adanya infiltrat inflamatorik yang persisten pada
membran sinovial yang menyebabkan sinovitis dan destruksi dari sendi yang menyebabkan
gangguan fungsi (Weyand et al 2000). Sebagai penyakit sistemik, RA mempunyai manifestasi
ekstraartikular pada paru, okular, sistem vaskular, dan organ lain, atau struktur yang dapat
dipengaruhi oleh proses inflamatorik. Paradigma saat ini untuk RA adalah peristiwa awal
(mungkin adalah eksposur terhadap mikroba atau autoantigen putatif) yang menyebabkan
inflamasi sinovial yang signifikan dan destruksi jaringan. Pada periodontitis, terdapat akumulasi
dari sel inflamatorik (Limfosit B dan T, neutrofil dan monosit), edema jaringan, proliferasi sel
endotel dan degradasi matriks. RA juga dimodifikasi oleh variabel sistemik, genetik, dan
lingkungan.

Apakah ada peran bagi bakteri dalam etiologi dan patogenesis rheumatoid
arthritis?
Data dari sejumlah model hewan menunjukkan bahwa arthritis dapat berkembang secara
sekunder oleh beberapa rangsangan yang berbeda dan melalui beberapa jaras efektor yang
berbeda termasuk infeksi eksogen. Jika observasi pada model binatang juga berlaku untuk
rheumatoid arthritis pada manusia, kita mungkin dapat mengantisipasi bahwa berbagai jenis
infeksi serta paparan lingkungan lainnya yang berkapasitas untuk menginduksi sitokin proinflamasi berlebihan pada individu yang rentan secara genetik dapat menyebabkan penyakit, baik
secara bersama-sama dengan beberapa reaksi autoimun atau sendiri.
Dapatkah patogen pada jaringan periodontal menjadi sumber infeksi untuk rheumatoid
arthritis?
Banyak patogen periodontal menunjukkan karakteristik yang serupa dengan mikroorganisme
yang diduga menginduksi rheumatoid arthritis pada berbagai host yang rentan secara genetik.
Patogen periodontal dengan kelompok bakteri lain dalam biofilm, menunjukkan dapat
mencetuskan infeksi kronis berkelanjutan dalam jaringan periodontal dan juga menyediakan
suplai lipopolisakarida yang berlimpah. Agen etiologi pada periodontitis memenuhi beberapa
persyaratan agar mikroorganisme dapat memicu kaskade inflamasi yang terlihat pada rheumatoid
arthritis. Dengan demikian, kemungkinan bahwa periodontitis yang sedang berlangsung dapat
memicu atau memperburuk rheumatoid arthritis (dan sebaliknya) pada individu yang rentan

secara genetik adalah mungkin terjadi secara biologis. Baru-baru ini terdapat dua laporan yang
menunjukkan bahwa pasien dengan RA mengalami peningkatan kadar IgG pada sejumlah
patogen pada jaringan periodontal dibandingkan dengan kontrol tanpa rheumathoid arthritis
(Yoshida et al 2001, Ogrendik et al 2005)
Rheumatoid

factor

pada

rheumatoid

arthritis

dan

penyakit

periodontal

Rheumatoid arthritis umumnya terkait dengan adanya autoantibodi pada antigen determinan dari
reseptor Fc molekul IgG, disebut rheumatoid factor. Rheumatoid factor (RF) ditemukan di lebih
dari dua pertiga dari pasien dewasa dengan rheumatoid arthritis, tetapi mereka tidak spesifik
untuk rheumatoid arthritis dan ditemukan pada pasien dengan sejumlah kondisi inflamasi kronis
lainnya, termasuk periodontitis (Hirsch dkk, 1989, dan Ebersole, 1991). Pasien penyakit
periodontal dengan rheumatoid factor yang seropositif menunjukkan peningkatan IgM dan IgG
antibodi terhadap sejumlah bakteri mulut termasuk Capnocytophaga gingivalis, Fusobacterium
nucleatum dan Actinobacillus actinomycetemcomitans (The dan Ebersole, 1996, Hara dkk,
1996). Ketika IgM-rheumatoid factor dari pasien rheumatoid arthritis bereaksi dengan bakteri ini
diyakini dapat menjadi reaksi non-spesifik terhadap epitop bersama antara bakteri tersebut
dengan IgG (The dan Ebersole, 1996). Fungsi yang tepat, jika ada, dari rheumathoid arthritis
pada penyakit periodontal masih belum jelas. Meskipun demikian, peningkatan faktor IgMarthritis yang terlihat dalam periodontitis tampaknya mencerminkan stimulasi antigenik kronis
oleh bakteri periodontopathic yang memiliki epitop reaktif yang memungkinkan pembersihan
IgG coated bacteria (The dan Ebersole, 1996).
Citrullinated protein dan autoimun
Setelah mengetahui bahwa rheumatoid factors bukanlah penanda spesifik untuk rheumatoid
arthritis, hal tersebut membawa kepada investigasi untuk mencari penanda yang lebih spesifik.
Salah satu penanda/ antigen ditemukan dalam sistem autoantibodi anti-cyclic citrullinated
peptide (CPP). Pada jalur ini, protein menjadi antigenik melalui konversi arginine menjadi
citrulline melalui enzim deaminasi seperti peptidyl arginine deaminase (PAD) (Masson-Bessiere
dkk, 2001). Dengan akumulasi protein seperti fibrin didalam sinovium dan degradasi yang
kompleks dan panjang, termasuk citrullinasi, membawa kepada penjelasan mengenai epitop baru
pada sel-sel imunokompeten didalam sinovium (Masson-Bessiere dkk, 2001). Pada konteks ini,
antibodi anti-CCP telah dilaporkan memiliki nilai prediksi yang tinggi pada onset rheumatoid

arthritis beberapa tahun sebelum terbukti secara klinis dan juga berkaitan dengan gejala klinis
yang lebih berat (Kroot dkk, 2000). Terlebih lagi, kehadiran dari rheumatoid factor dan
autoantibodi anticyclic citrullinated peptide memiliki nilai prediksi yang tinggi terhadap
rheumatoid arthritis yang berat dan progresif (Rantapaa-Dahlqvist dkk, 2003). Baru-baru ini,
enzim PAD telah dilaporkan disintesis oleh bakteri periodontopatik dimana bakteri tersebut
memiliki kemampuan untuk mensitrulisasi protein didalam jaringan periodontal yang bengkak
(Travis dkk, 1997).
Apa saja bukti yang terkait pada hubungan antara periodontitis dan rheumatoid arthritis?
Pada beberapa tahun belakangan ini terdapat beberapa studi yang telah dipublikasi yang
melaporkan bahwa terdapat hubungan yang bermakna antara rheumatoid arthritis dan penyakit
periodontal. Analisis sederhana dari self-reported illnesses menunjukkan kemungkinan
keterkaitan antara periodontitis dan rheumatoid arthritis (Mercado dkk 2000, Lagervall dkk
2003, Georgiou dkk 2004). Beberapa studi kasus/ kontrol juga melaporkan insidensi yang tinggi
terhadap tanggalnya gigi atau hilangnya tulang alveolar pada pasien-pasien dengan RA
(Malmstrom dan Calonius 1975, Albander 1990, Kaer dkk 1997, Mercado dkk 2000, AlShammari dkk 2005, Bozkurt dkk 2006). Tambahan, studi lain yang menggunakan profil sitokin,
epitop HLA-DR, dan titer antibodi pada bakteri periodontopatik telah memberikan kontribusi
berupa pengetahuan kepada kita bahwa terdapat keterkaitan antara periodontitis dan rheumatoid
arthritis (Bozkurt dkk 2000, Moen dkk 2003, Havemose-Poulsen dkk 2005, Marotte dkk 2005,
Ogrendik dkk, 2005, Havemose-Poulsen dkk, 2006, Bozkurt dkk, 2006). Yang menarik lagi,
beberapa studi melaporkan bahwa periodontitis dapat merupakan faktor risiko atau faktor yang
memperberat rheumatoid arthritis (Mercado dkk, 2000, Riberio dkk, 2006) dan pengobatan untuk
periodontal mempunyai efek positif pada rheumatoid arthritis (Riberio dkk, 2005, Al-Katma dkk,
2007). Dari studi laboratorium terbaru dilaporkan bahwa induksi adjuvan pada tikus percobaan
yang mempunyai arthritis, ada bukti kerusakan periodontal yang ditandai dengan hilangnya
tulang alveolar dan peningkatan aktivitas matriks metalloproteinase pada jaringan gusi yang
berdekatan (Ramamurthy dkk, 2005). Laporan tebaru yang lainnya, kali ini menggunakan data
dari survei NHANES III, menunjukkan bahwa rheumatoid arthritis mungkin berhubungan
dengan hilangnya gigi dan periodontitis (de Pablo dkk, 2007).

Studi terbaru meneliti hubungan antara rheumatoid arthritis dan periodontitis

Banyak penelitian menunjukan bahwa prevalensi dari periodontitis derajat sedang dan
berat meningkat secara signifikan pada pasien yang menderita RA, selain itu individu dengan
periodontitis memiliki prevalensi RA yang lebih tinggi bila dibandingkan dengan populasi umum
(Mercado dkk 2000, Mercado dkk 2001). Bertentangan dengan kepercayaan sebelumnya, pasien
RA tidak memiliki kebersihan rongga mulut yang buruk (dinilai dari plaque and bleeding
scores). Penelitian yang lebih baru dari lab kami menunjukan bahwa OPG dan RANKL banyak
diekspresikan pada biopsi peradangan sinovium rematik, dan lesi periodontitis. Kami juga
menemukan adanya ligand lain untuk OPG, TRAIL, yang juga diekspresikan pada kedua jenis
jaringan (Gambar 1). Dengan munculnya peradangan, OPG cenderung berkurang, sedangkan
RANKL dan TRAIL meningkat pada peradangan. Temuan ini secara signifikan menunjukan
kemampuan OPG tidak hanya mem-blok aktivitas RANKL namun juga TRAIL dan agen-agen
anti inflamasinya (Crotti dkk 2003, Haynes dkk 2003).

Gambar 1. Pulasan dari gusi normal (A,D,G), jaringan radang dari lesi periodontitis (B,E,H,) dan
sinovium radang rematik (C,F,I) pulasan untuk OPG (A,B,C), RANKL (D,E,F) dan TRAIL (G,H,I). OPG
berkurang pada peradangan, RANKL meningkat pada peradangan, dan TRAIL meningkat pada
peradangan.

Pilot study (yang tidak dipublikasikan) menunjukan inflamasi kronik yang disebabkan
P.gingivalis menyebabkan onset arthritis adjuvant yang lebih awal dan lebih berat pada mencit
(Gambar. 2). Kami menanamkan sponge yang mengandung P.gingivalis yang sudah dimatikan
dengan panas ke dalam mencit, dan membiarkan inflamasi kronis terjadi selama 28 hari sebelum
mengiduksi arthritis eksperimental (TB yang sudah dimatikan dengan panas, dalam adjuvan
Freund). Gambar 2 menggambarkan tidak hanya arthritis yang muncul lebih awal namun juga
berkembang lebih cepat, dan lebih berat pada hewan yang sudah dipaparkan pada inflamasi
kronis P.gingivalis bila dibandingkan dengan hewan kontrol.

Gambar 2. Efek dari peradangan kronis terhadap perkembangan artritis eksperimental

Hipotesa saat ini mengenai hubungan antara rheumatoid arthritis dan

periodontitis
Produksi lokal dari citrullinated proteins dan anticyclic citrullinated peptide autoantibodies
pada jaringan periodontal dapat menjadi sumber dari autoantibodi ekstra sinovial.
Dari review terbaru, (Rosenstein dkk, 2004) mengajukan hipotesa baru untuk terjadinya
rheumatoid arthritis melalui respon humoral terhadap bakteri mulut yang ditemukan pada
periodontitis (Gambar 3). Hipotesa ini merujuk bahwa terjadinya penyakit autoimun (mis.

Rheumatoid arthritis) dapat terjadi karena agen infeksi (misalnya patogen periodontal) memicu
respon imun terhadap antigen diri pada individu dengan predisposisi genetik. Hipotesis
menunjukan pentingnya produksi

rheumatoid factor dan anticyclic citrullinated peptide

autoantibodies terhadap terjadinya rheumatoid arthritis. P.gingivalis memproduksi enzim

deaminasi yang dapat memicu antibodi, sehingga disimpulkan terdapat hubungan antara infeksi
periodontal dan terjadinya rheumatoid arthritis.

Gambar 3. Peran dari citrullinated proteins pada rheumatoid arthritis

Gambar 4 Skema representasi model two-hit terjadinya rheumatoid arthritis dan

periodontitis

Periodontitis dan rheumatoid arthritis saling berkaitan melalui respon inflamasi primer
model two-hit
Model ini berusaha untuk menjelaskan bagaimana periodontitis dan rheumatoid arthritis
dapat berkaitan (Golub dkk, 2006). Model ini menyatakan bahwa hit yang pertama adalah
inflamasi kronik melalui periodontitis kronik yang diikuti oleh hit arthritogenik yang
menginduksi rheumatoid arthritis dapat mengakibatkan respon eksaserbasi (Gambar 4). Tentu
saja pernyataan ini mungkin berlaku dalam hit oleh penyakit inflamasi kronis yang dapat
mengeksaserbasi respon inflamasi pada periodontitis kronis.
Reduksi inflamasi periodontal dapat mempengaruhi parameter klinis dari rheumatoid
arthritis kronis.
Dua laporan mengindikasikan bahwa pengendalian infeksi periodontal mengurangi
tingkat keparahan dari rheumatoid arthritis akut (Riberio dkk 2005, Al-Katma dkk 2007).
Laporan ini didasarkan pada penelitian terhadap jumlah sampel yang sangat kecil dan perlu
diperluas dan diteliti secara lebih terperinci. Pada proposal ini, kami merencanakan penelitian
dengan populasi yang lebih luas dan batasan yang lebih jelas terhadap pasien dengan
periodontitis kronis dan rheumatoid arthritis kronis dan memantau semua respon dengan
mengukur marker klinis dan laboratorium untuk rheumatoid arthritis.
Konklusi
Saat ini, sudah dapat terlihat bahwa periodontitis dan rheumatoid arthritis memiliki
banyak kesamaan dalam ciri patologisnya. Penelitian case control mengindikasikan terdapat
hubungan kuat antara keparahan dari rheumatoid arthritis dan periodontitis pada pasien yang
menderita kedua penyakit tersebut. Sementara hubungan sebab akibat diantara kedua penyakit
tersebut mungkin disebabkan oleh beberapa kemungkinan yang perlu diteliti lebih lanjut, seperti
potensi dari infeksi periodontal untuk menghasilkan antibodi yang dapat bereaksi dengan autoantigen dari jaringan sinovial yang mengakibatkan inisiasi atau modulasi dari reaksi pada
jaringan sinovial seperti yang terjadi pada rheumatoid arthritis. Kemungkinan lain adalah
penyakit ini terjadi berdampingan sebagai hasil dari disregulasi sistemik secara keseluruhan dari
sistem imun dan respon inflamasi, sehingga dapat dianggap bahwa perluasan atau manifestasi

dari proses terjadinya penyakit yang sama dapat bermanifestasi pada bagian-bagian tubuh yang
berbeda.