CASE SCIENTIFIC SESSION

BAGIAN PERIODONSIA

TRANSLATE CLINICAL PERIODONTOLOGY AND IMPLANT

DENTISTRY VOLUME 1 SEVENT EDITION (PAGES 259-286)
Tord Berglundh, William V. Giannobile, Niklaus P.Lang, and Mariano Sanz

Diajukan Untuk Memenuhi Syarat Dalam Melengkapi Kepaniteraan Klinik

di Bagian Periodonsia

Oleh:
Sultan Aliif Firmandariza
2210070210083

Dosen Pembimbing:
drg. Hamdy Lisfrizal

FAKULTAS KEDOKTERAN GIGI

UNIVERSITAS BAITURRAHMAH
PADANG
2023
 HALAMAN PERSETUJUAN

Nama : Sultan Aliif Firmandariza

NPM : 2210070210083

Telah disetujui Case Scientific Session yang berjudul:

TRANSLATE CLINICAL PERIODONTOLOGY AND IMPLANT DENTISTRY

VOLUME 1 SEVENT EDITION (PAGES 259-286)
Tord Berglundh, William V. Giannobile, Niklaus P.Lang, and Mariano Sanz

Padang, November 2023

Disetujui Oleh
Dosen Pembimbing

(drg. Hamdy Lisfrizal)

 KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis ucapkan kehadirat Allah SWT atas limpahan rahmat dan
karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan makalah Case Scientific
Session dengan judul “Translate Clinical Periodontology And Implant Dentistry
Volume 1 Sevent Edition ( page 259-286)”sebagai salah satu syarat dalam
melengkapi kepaniteraan klinik bagian Periodonsia.
Perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih yang tulus, ikhlas serta

penghargaan yang sebesar-besarnya kepada drg. Hamdy Lisfrizal selaku dosen

pembimbing yang telah membantu dalam menyusun makalah ini.

Penulis juga menyadari bahwa makalah ini belum sempurna sebagaimana

mestinya, baik dari segi ilmiah maupun dari segi tata bahasanya, karena itu kritik

dan saran sangat penulis harapkan dari pembaca.

Akhir kata penulis mengharapkan Allah SWT melimpahkan berkah-Nya

kepada kita semua dan semoga makalah ini dapat bermanfaat serta dapat

memberikan sumbangan pemikiran yang berguna bagi semua pihak yang

memerlukan.

Penulis
 TRANSLATE CLINICAL PERIODONTOLOGY AND IMPLANT DENTISTRY
VOLUME 1 SEVENT EDITION (PAGES 259-286)
Tord Berglundh, William V. Giannobile, Niklaus P.Lang, and Mariano Sanz

BAB 10

PATOGENESIS GINGIVITIS DAN PERIODONTITIS

Pendahuluan

Studi eksperimental gingivitis pada tahun 1960an (Löe et al. 1965) secara

elegan menunjukkan bahwa terdapat hubungan satu lawan satu antara

perkembangan plak gigi dan perkembangan gingivitis (Gambar 10‑1, 10‑2).

Penelitian-penelitian ini, bersama dengan penelitian-penelitian yang dilakukan

belakangan ini (Trombelli dkk. 2004, 2008), juga menunjukkan bahwa terdapat

variasi dalam respons ini, dimana beberapa individu menunjukkan penyakit pada

tingkat yang lebih besar atau lebih kecil dan pada periode waktu yang berbeda

dibandingkan dengan orang lain. Jadi, walaupun telah diketahui selama bertahun-

tahun bahwa plak adalah agen etiologi, faktor-faktor yang berkontribusi terhadap

kerentanan pasien masih belum sepenuhnya dipahami. Meskipun semua individu

dengan periodontitis pada tahap tertentu pasti pernah menderita gingivitis, tidak

semua pasien dengan gingivitis, atau semua lesi gingivitis, akan berkembang

menjadi periodontitis. Kesulitan timbul dalam mengidentifikasi lesi dengan

gin‑givitis yang akan berkembang menjadi periodontitis.

Seperti halnya penyakit apa pun, perencanaan perawatan di bidang

periodontik harus didasarkan pada pemahaman tentang etiologi dan patogenesis

penyakit tersebut. Dalam konteks ini, jelas bahwa bakteri dalam plak gigi

merupakan penyebab gingivitis dan periodontitis; namun, cara seseorang

merespons bakteri ini, bukan bakteri itu sendiri, yang menentukan ekspresi

penyakit dan perkembangan selanjutnya (Seymour 1991, Socransky & Haffajee

2005). Selama tiga dekade terakhir telah diketahui bahwa periodontitis disebabkan

oleh interaksi tersebut.

. (A) (B)

(C) (D)

Gambar 10-1. Lesi gingivitis yang diinduksi secara eksperimental

(Trombelli dkk. 2004). (a) Keadaan sehat secara klinis; (b) setelah 7 hari

akumulasi plak, biofilm gigi terlihat dan terdapat sedikit peradangan pada margin

gingiva; (c) pada hari ke 14, cukup besar jumlah deposit plak dikaitkan dengan

peradangan gingiva yang semakin nyata; (d) pada hari ke 21, terdapat deposit plak

dalam jumlah besar di sepanjang margin gingiva (bukal dan interproksimal) yang

berhubungan dengan edema parah dan eritema pada gingiva. (Sumber: Trombelli
dkk. 2004. Direproduksi dengan izin dari John Wiley & Sons.)

Gambar 10-2. Statistik deskriptif (plot kotak dan kumis) untuk (a) indeks

plak dan (b) volume cairan sulkus gingiva selama periode percobaan gingivitis (0,

7, 14, dan 21 hari akumulasi plak tidak terganggu). (Sumber: Dimodifikasi dari

Trombelli dkk. 2004. Direproduksi dengan izin dari John Wiley & Sons.)

Mekanisme pertahanan inang dengan biofilm yang mengandung kompleks

termasuk Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis,

Tannerella forsythia dan Treponema denticola (Socransky et al. 1998). Meskipun

demikian, telah ditunjukkan bahwa penyakit ini tidak hanya terjadi pada sebagian

besar populasi normal (Cullinan dkk. 2003), namun juga terdapat tingkat

volatilitas yang tinggi sehubungan dengan ada dan/atau tidak adanya penyakit

tersebut. organisme-organisme ini dari waktu ke waktu, sehingga tampak bahwa

mereka tersebar lebih luas di masyarakat daripada yang diperkirakan sebelumnya.

Memang benar, sekarang diketahui bahwa banyak orang membawa organisme

tersebut tanpa menunjukkan perkembangan penyakit (Cullinan dkk. 2003). Dalam

konteks ini, jelas bahwa sebagian besar orang selalu berada dalam kondisi

seimbang dengan biofilmnya dan hanya jika keseimbangan ini terganggu barulah
timbul penyakit. Gangguan tersebut dapat terjadi sebagai akibat dari pengaruh

lingkungan yang menyebabkan peningkatan oportunistik dalam jumlah organisme,

atau menurunnya mekanisme pertahanan tubuh, atau keduanya. Memang, telah

diusulkan bahwa Perkembangan peradangan pada jaringan gingiva itu sendiri

dapat mengubah ekologi lokal sulkus gingiva sehingga menyebabkan perubahan

mikrobiota plak yang mengakibatkan disbiosis atau ketidakseimbangan antara

bakteri dan respons tubuh yang mengakibatkan perkembangan penyakit (Bartold

& Van Dyke 2019).

Tidak semua penderita gingivitis akan berkembang menjadi periodontitis,

dan tidak semua penderita periodon‑titis akan berkembang menjadi kehilangan

gigi. Ekspresi penyakit yang individual ini mencerminkan kerentanan individu

dan disebabkan oleh interaksi mikrobiota patogen spesifik pasien, sistem

kekebalan tubuh inang, dan kerentanan bawaan mereka, serta dampak faktor

lingkungan dan sistem (Gambar .10‑3) (Cullinan dkk. 2001; Seymour & Taylor

2004). Individualitas ekspresi penyakit menyiratkan individualitas pengobatan

yang merupakan dasar dari apa yang disebut 'perawatan periodontal presisi' dan

tercermin dalam klasifikasi periodontitis tahun 2017.Perkembangan gingivitis dan

penyakit periodontal. Hal ini secara longgar diklasifikasikan menjadi lesi “awal

(Initial)”, “awal (early)”, “mapan (Estabilished)”, dan “lanjutan (Advanced)” oleh

Page dan Schroeder 44 tahun yang lalu (Page & Schroeder 1976). Namun, saat ini

hal ini mungkin lebih baik dilihat sebagai perkembangan dari lesi terbatas pada

gingiva (gingivitis) yang stabil, homeostatis, di mana mikrobiota plak seimbang

dengan respons tubuh. Disbiosis berikutnya atau ketidakseimbangan dalam

hubungan ini, sebagai akibat dari faktor lingkungan, sistemis atau tuan rumah,
termasuk perkembangan peradangan itu sendiri, kemudian mengarah pada

perkembangan lesi progresif (periodontitis) yang ditandai dengan hilangnya

perlekatan jaringan ikat, kerusakan tulang alveolar, dan migrasi apikal epitel

junction.

Gambar 10-3. Individualitas ekspresi penyakit disebabkan oleh interaksi

mikrobiota patogen spesifik pasien, sistem kekebalan tubuh, dan kerentanan

bawaan, serta dampak faktor lingkungan dan sistemik. (Sumber; Dimodifikasi

dari Seymour & Taylor 2004. Direproduksi dengan izin dari John Wiley & Sons.)
 GINGIVITIS

Perkembangan lesi homeostatis

Perkembangan gingivitis dapat dipelajari dengan menggunakan model

eksperimental gingivitis. Dua sampai empat hari setelah dimulainya akumulasi

plak, lesi “awal” berkembang. Lesi ini bersifat subklinis dan hanya dapat dilihat

secara histologis. Hal ini ditandai dengan: (1) pembentukan edema, yang

bermanifestasi sebagai peningkatan aliran cairan sulkus gingiva (GCF); (2)

akumulasi neutrofil polimorfonuklear (PMN); dan (3) hilangnya jaringan ikat

(Gbr. 10‑4). Streptococci adalah salah satu organisme pertama yang

mengkolonisasi pelikel yang didapat seiring berkembangnya plak. Meskipun tidak

ada bukti bahwa organisme ini benar-benar menyerang jaringan, mereka

menghasilkan serangkaian enzim dan produk akhir metabolik yang meningkatkan

permeabilitas epitel sulkular dan sambungan, sehingga memungkinkan masuknya

produk bakteri dan pada saat yang sama arus keluar GCF. Pada tahap awal ini,

GCF pada dasarnya sama dengan cairan interstisial, namun mengandung banyak

protein serum, termasuk semua komponen yang diperlukan untuk aktivasi

komplemen.
 Gambar 10-4. Infiltrasi neutrofil polimorfonuklear (PMN) dengan

penghancuran jaringan ikat yang diinfiltrasi pada lesi awal.

Asam lipoteikoat dan peptidoglikan, yang merupakan komponen dinding

sel penjajah awal, mampu mengaktifkan komplemen melalui “jalur alternatif”.

Hal ini terjadi di sulkus gingiva dan menghasilkan produksi “anafilatoksin” C3a

dan C5a, yang selanjutnya mengalir kembali ke jaringan, membentuk gradien

konsentrasi dari sulkus gingiva ke dalam jaringan. Begitu berada di jaringan,

anafilatoksin ini menyebabkan pelepasan amina vasoaktif dari sel mast yang

menetap. Pada gilirannya, amina vasoaktif ini menyebabkan peningkatan

permeabilitas pembuluh darah dan pembentukan edema, salah satu tanda

peradangan. Sel mast juga melepaskan sitokin yang telah terbentuk sebelumnya,

termasuk tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), yang menghasilkan ekspresi

molekul adhesi oleh sel endotel dan selanjutnya pelekatan dan migrasi PMN ke

dalam jaringan gingiva. Meskipun aktivasi jalur komplemen alternatif penting

untuk respons vaskular,zat kemotaktik yang berasal dari bakteri bersama dengan

C5a bertanggung jawab atas migrasi PMN ke dalam sulkus gingiva. Namun,

setelah berada di sulkus gingiva, PMN tidak mampu memfagosit bakteri, yang

mulai membentuk biofilm dan dengan demikian melekat kuat pada permukaan

gigi. Dalam situasi ini, PMN mengeluarkan isi lisosomnya ke dalam sulkus

gingiva yang disebut dengan “fagositosis abortif”. Enzim lisosom ini kemudian

dapat kembali ke jaringan dan berkontribusi terhadap kerusakan lokal jaringan

ikat. Selain itu, PMN melepaskan struktur yang disebut perangkap ekstraseluler

neutro‑fil (NET) yang dapat menjebak dan membunuh mikroba patogen. Ini

pertama kali dijelaskan oleh Brinkman dkk. (2004) dan terdiri dari struktur
kromatin, histon nuklir, dan banyak protein antimikroba granular. NET dilepaskan

selama kematian sel yang disebabkan oleh patogen, yang disebut NETosis, yang

berbeda dari apoptosis dan nekrosis (Steinberg & Grinstein 2007) dan merupakan

salah satu garis pertahanan pertama melawan patogen. Secara in vivo, baik PMN

yang mati maupun yang hidup dapat melepaskan NET, yang pada gilirannya dapat

menyebabkan kerusakan jaringan yang parah. Selain itu, berbagai rangsangan

proinflamasi, yang semuanya dapat ditemukan di sulkus gingiva, seperti

lipopolisakarida (LPS), interleukin-8 (IL-8), TNF, serta protein M streptokokus,

semuanya dapat menyebabkan peradangan. menginduksi pembentukan NET

(untuk tinjauan, lihat Remijsen dkk. 2011).

Sementara NET telah dijelaskan dalam periodonti. Hal ini, kemungkinan

besar mereka juga terbentuk pada tahap lesi awal gingivitis dan kemudian

bertahan melalui semua tahap gingivitis dan periodontitis. Namun, bukti

mengenai hal ini saat ini masih kurang.

Tipe sel lain, seperti eosinofil dan sel mast, juga mampu melepaskan

perangkap ekstraseluler (von Kockritz-Blickwede dkk. 2008). Perangkap

ekstraseluler sel mast (MCET) ini tampaknya dilepaskan sebagai respons terhadap

faktor yang sama yang menyebabkan pelepasan NET dari PMN. MCET juga

terdiri dari histon nuklir bersama dengan cathelicidin antimikroba LL37, serta

triptase, penanda sel mast granular, dan pembentukannya di jaringan tidak hanya

akan membatasi masuknya bakteri tetapi juga vesi‑kel bakteri. Namun, mereka

mungkin berkontribusi terhadap kerusakan jaringan lokal. Sekali lagi, meskipun

sangat mungkin terjadi, bukti pembentukan NET dan MCET di jaringan masih

kurang. Memang benar, peran sel mast pada penyakit periodontal sebagian besar
masih belum diketahui.

Di dalam sulkus gingiva, PMN juga diproduksi dan melepaskan berbagai

sitokin termasuk IL-1, antagonis reseptor IL-1 (IL-1RA), dan IL-17 tingkat tinggi.

IL-17 pada gilirannya menginduksi produksi IL-8 oleh sel epitel sulkus. IL-8 tidak

hanya merupakan kemoatraktan yang sangat kuat untuk PMN, namun seperti

disebutkan sebelumnya, juga merupakan stimulus yang kuat untuk pembentukan

NET, sehingga membentuk umpan balik positif dalam upaya menahan infeksi

bakteri yang sedang berkembang. Memang benar, kemungkinan besar peran IL-17

pada penyakit periodontal adalah peran protektif karena ia mempertahankan

penghalang PMN di sulkus gingiva. Hal ini sudah mapan bahwa hilangnya

penghalang ini, baik karena tidak adanya PMN (seperti agranulositosis atau

neutropenia siklik) atau kerusakan pada fungsinya (baik kemotaktik atau

fagositik), menyebabkan perkembangan kerusakan periodontal yang parah dan

cepat. Namun, pada tahap awal ini, lesi menempati tidak lebih dari 5-10%

jaringan ikat dan masih belum terlihat secara klinis.

Setelah sekitar 4-7 hari akumulasi plak, sifat lesi yang berkembang

berubah dari lesi yang terutama terdiri dari PMN menjadi lesi dengan peningkatan

jumlah limfosit dan makrofag (Gbr. 10‑5). Perubahan vaskular menjadi lebih

nyata dengan terbukanya lapisan kapiler yang sebelumnya tidak aktif,

pembentukan venula pascakapiler, peningkatan permeabilitas pembuluh darah,

dan berkembangnya infiltrat inflamasi perivaskular. Akibatnya, terjadi

peningkatan aliran cairan ke dalam jaringan gingiva yang terkena, dan selanjutnya

terjadi peningkatan aliran GCF. Sifat GCF pada tahap ini berubah dari cairan

interstisial menjadi eksudat inflamasi, atau dengan kata lain edema. Peningkatan
permeabilitas epitel sulkular dan epitel persimpangan, sebagai akibat dari

pelebaran ruang antar sel antar sel epitel, memungkinkan peningkatan masuknya

produk bakteri ke dalam jaringan gingiva dan peningkatan respon inflamasi.

Lesi limfosit/makrofag ini berkembang sebagai infiltrat perivaskular kecil

yang ukurannya semakin membesar dan menyatu sehingga sekitar hari ke 12-21

setelah dimulainya akumulasi plak, lesi menjadi jelas secara klinis. Pada hari ke

21, limfosit membentuk 70% dari infiltrat dan meskipun terdapat peningkatan

empat kali lipat jumlah PMN dalam epitel persimpangan (Lindhe & Rylander

1975).

Gambar 10-5. Infiltrasi limfosit/makrofag perivaskular terlihat padalesi gingivitis

eksperimental 21 hari. (Sumber: Seymour dkk. 2009. Direproduksi dengan izin dari John

Wiley & Sons.)

PMN dan sel plasma membentuk <10% dari total infil‑trate (Seymour dkk.

1983). Seperti pada lesi awal, pelepasan sitokin seperti TNF-α dan IL-17 dari sel

mast dan PMN yang mengalami NETosis menyebabkan peningkatan molekul

adhesi sel, seperti molekul adhesi leukosit sel endotel-1 (ELAM-1 ) dan molekul

adhesi antar sel-1 (ICAM-1), yang bersama-sama dengan peningkatan produksi

IL-8 oleh sel epitel membantu membentuk aliran PMN yang cepat melalui epitel

persimpangan dan ke dalam sulkus gingiva (Moughal dkk. .1992), di mana

mereka membentuk penghalang terhadap mikroorganisme plak (Attstrom 1971).

Meskipun area yang diinfiltrasi masih terlokalisasi pada tahap ini, hingga 60-70%

kolagen di dalam zona yang diinfiltrasi terdegradasi (Page & Schroeder 1976).

Peristiwa imunologi yang terjadi selama perkembangan gingivitis telah

dijelaskan (Seymour et al. 1988). Peristiwa ini identik dengan perkembangan

hipersensitivitas tipe lambat (DTH) dan melibatkan pembentukan cairan limfe

perivaskular.infiltrat fosit/makrofag (Gbr. 10‑5) yang, ketika ukurannya

bertambah, menyatu dan bergabung, akhirnya menjadi jelas secara klinis. Infiltrat

sebagian besar terdiri dari sel T (Gambar 10‑6), dengan rasio CD4:CD8 sekitar

2:1 (Gambar 10‑7), bersama dengan sel penyaji antigen (APC) dendritik dan

makrofag fagositik yang menginfiltrasi. Sel T yang teraktivasi ini, bersama

dengan sel epitel sulkular, mengekspresikan antigen MHC kelas II (HLA-DR dan

HLA-DQ) tingkat tinggi (Gbr. 10-8). Sel Langerhans terlihat dalam jumlah yang

meningkat baik pada epitel oral maupun sulkus oral (Gambar 10‑9a). Kurang dari

5% sel T mengekspresikan reseptor IL-2 CD25 (Gambar 10‑9b), menunjukkan

bahwa sel-sel ini tidak berproliferasi secara lokal. Saat antigen terlarut memasuki

jaringan, antigen tersebut diambil oleh sel Langerhans dan dibawa ke kelenjar

getah bening regional di mana sel T spesifik antigen menjadi peka.

(A) (B)
 Gambar 10-6. Lesi gingivitis eksperimental selama 21 hari menunjukkan

dominasi (a) sel T esterase-positif non-spesifik dan (b) sel T CD3-positif. (Sumber:

Seymour dkk. 2009. Direproduksi dengan izin dari John Wiley & Sons.)

(A) (B)

Gambar 10-7. Lesi gingivitis eksperimental selama 21 hari menunjukkan rasio (a)

CD4 dan (b) CD8 sebesar 2:1. (Sumber: Seymour dkk. 2009. Direproduksi

dengan izin dari John Wiley & Sons.)

Gambar 10-8. Lesi gingivitis eksperimental selama 21 hari menunjukkan sel T

teraktivasi HLA-DR-positif dan sel epitel HLA-DR-positif. (Sumber: Seymour dkk. 2009.

Direproduksi dengan izin dari John Wiley & Sons.)

 (A) (B)

Gambar 10-9. Lesi gingivitis eksperimental selama 21 hari menunjukkan (a)

peningkatan sel Langerhans CD1a-positif pada epitel mulut dan (b) jumlah sel T positif CD25

(reseptor IL-2) yang relatif sedikit pada infiltrasi. (Sumber: Seymour dkk. 2009. Direproduksi

dengan izin dari John Wiley & Sons.)

(A) (B)

Gambar 10-10. Lesi gingivitis kronis menunjukkan (a) peningkatan sel Langerhans CD1a-

positif pada epitel mulut dan (b) sel CD1a-positif dalam infiltrat inflamasi (panah). (Sumber:

Gemmell et al. 2002c. Direproduksi dengan izin dari John Wiley & Sons.)

Secara kronis gingivitis, Sel Langerhans terlihat bermigrasi keluar dari

epitel dan melalui jaringan ikat (Gbr. 10‑10). Sel T yang tersensitisasi kemudian

melakukan perjalanan kembali ke tempat tantangan antigen asli (yaitu jaringan

gin‑gival). Sesampainya di sana, setelah presentasi antigen lebih lanjut oleh sel

dendritik, mereka menjadi teraktivasi dan bersama dengan makrofag fagositik

yang menginfiltrasi, mereka mengontrol masuknya antigen dan mencapai

keseimbangan dengan biofilm plak. Sementara pada lesi yang sedang berkembang

mayoritas makrofag adalah sel fagositik, pada gingivitis kronis APC utama adalah

sel dendritik CD14-positif/CD83-positif (Gemmell dkk. 2002c), dengan lebih

sedikit makrofag M1 pro-inflamasi klasik dibandingkan dengan makrofag

alternatif. makrofag M2 penyembuhan (Garaicoa‐ Pazmino dkk. 2019). Namun

demikian, produksi interferon gamma (IFN‐γ) oleh sel T CD4 yang teraktivasi

selanjutnya mengaktifkan PMN dan makrofag. Meskipun hal ini tidak dapat

menghilangkan tantangan bakteri, melalui produksi NET di sulkus gingiva dan

produksi sitokin di dalam jaringan, hal ini mampu mengendalikan infeksi. Seperti

disebutkan sebelumnya, rangkaian kejadian ini identik dengan yang terlihat pada

perkembangan DTH (Poulter et al. 1982). Perkembangan DTH merupakan respon

imuno‑logis yang terkontrol dengan baik yang berkembang dalam 12-24 jam,

mencapai puncaknya dalam 48 jam, dan hilang dalam waktu seminggu. Dalam

konteks ini, gingivitis juga dapat dianggap sebagai respon imunologinya

terkontrol dengan baik, namun seperti disebutkan sebelumnya, karena biofilm

plak yang bertahan lama, respon imunologinya bertahan dan tidak hilang. Respon

inflamasi yang berkepanjangan menyebabkan gingivitis menjadi kronis. Meskipun

pada sebagian besar orang, respons imun mampu membendung tantangan mikroba,

hanya dengan pembersihan mekanis tantangan mikroba dapat diatasi. Kolagen

terdegradasi pada lesi stabil namun tidak menyebabkan hilangnya perlekatan.

Ketika plak dihilangkan, jaringan gingiva akan diperbaiki dan direnovasi, dan
tidak ada kerusakan permanen atau perubahan arsitektur jaringan.

Penghalang epitel

Epitel gingiva tidak hanya merupakan penghalang fisik terhadap

masuknya mikroorganisme dan produknya, namun juga memainkan peran penting

dalam sistem kekebalan tubuh bawaan dan dalam menjaga homeostatis.

Penemuan reseptor pengenalan pola (PRRs), seperti reseptor mirip tol (TLRs),

telah menghasilkan pemahaman yang lebih luas mengenai imunitas bawaan dan

induksi imunitas adaptif. TLR ditemukan pada berbagai sel termasuk sel epitel

gingiva yang mengekspresikan sejumlah TLR termasuk TLR2,3,4,5,6, dan 9

(untuk tinjauan lihat Mahanonda & Pichyangkul 2007). TLR ini mengenali

struktur yang dikenal sebagai pola molekuler terkait patogen (PAMPs) yang

sangat terpelihara di berbagai macam patogen. PAMP tersebut termasuk LPS,

peptidoglikan, DNA bakteri, RNA beruntai ganda, dan lipoprotein.

Aktivasi epitel gingiva melalui sadapan TLR-2 terhadap produksi IL-8

yang, seperti disebutkan sebelumnya, merupakan kemoatraktan yang sangat kuat

dan stimulus untuk pembentukan NET sehingga berkontribusi terhadap

pembentukan penghalang PMN (Attstrom 1971) dan pemeliharaan lesi

homeostatis yang stabil. Kekurangan PMN jumlah atau fungsi mengakibatkan

kerusakan periodontal yang cepat dan lanjut.

Pensinyalan TLR juga menyebabkan produksi peptida antimikroba (α- dan

β-defensin, cathelicidin LL37, dan calprotectin) yang selanjutnya membatasi

bakteri dalam sulkus gingiva dan dengan demikian penting dalam menjaga

hubungan simbiosis antara host dan plak. mikro‑ biota. α-defensin bukan hanya

agen antimikroba yang ampuh; mereka juga mengaktifkan jalur komplemen klasik
dan dapat meningkatkan regulasi produksi IL-8. β-defensin hBD1, hBD2, dan

hBD3 telah ditunjukkan pada epitel oral dan sulkular (Dale 2002; Dunsche dkk.

2002; Dommisch & Jepsen 2015). Bahan-bahan ini juga tidak hanya bersifat

antimikroba tetapi mungkin juga berperan dalam memediasi peradangan (Ganz

2003). Dalam penelitian terbaru, Dommisch dkk. (2019) telah menunjukkan

ekspresi berurutan dari sejumlah peptida antimikroba (termasuk β-defensin, ligan

CC-chemokine 20 CCL20, S100A7/psoriasin, dan calgranulin A/B) selama

berkembangnya peradangan gingiva. Para penulis ini menunjukkan bahwa ada

peningkatan yang signifikan dalam ekspresi mRNA hBD2 dan hBD3 pada hari

ke-3 percobaan gingivitis, mencapai puncaknya pada hari ke-14 dan kemudian

menurun pada hari ke-21. Sebaliknya, mRNA CCL20 mencapai puncaknya pada

hari ke-3 tetapi menurun pada hari ke-21. 14 dan 21. S100A7/psoriasin dan

S100A/B calgranulin A dan calgranulin B S100A9 juga mencapai puncaknya

pada hari ke-3 tetapi kadarnya dipertahankan hingga hari ke-14. Hasil mRNA ini

sebagian besar dikonfirmasi oleh analisis protein GCF meskipun penulis mencatat

adanya variasi antarindividu dalam tingkat yang besar. Penelitian ini merupakan

penelitian pertama yang menunjukkan ekspresi sekuensial dan diferensial dari

peptida antimikroba ini dalam model eksperimental gingivitis dan, seperti yang

penulis tunjukkan, sekali lagi menyoroti pentingnya molekul-molekul ini dalam

mempertahankan homeostasis gingiva.

Faktor-faktor yang mempengaruhi patogenesis dari gingivitis

Faktor predisposisi didefinisikan sebagai faktor yang menahan atau

menghambat penghilangan plak dan oleh karena itu berhubungan dengan

pemeliharaan dan tingkat keparahan inflamasi gingiva. Di sisi lain, faktor

pengubah didefinisikan sebagai faktor yang mengubah sifat atau jalannya respon

inflamasi. Karena peradangan kronis melibatkan respons vaskular dan respons

seluler serta adanya kerusakan dan perbaikan secara bersamaan, segala sesuatu

yang mengubah respons vaskular, respons seluler, atau potensi perbaikan jaringan

dapat dianggap sebagai faktor pengubah.

Respon vaskular

Hormon seks

Perubahan endokrin fisiologis dan patologis telah lama diketahui sebagai

faktor pengubah signifikan dalam ekspresi gingivitis (Sooriyamoorthy & Gower

1989; Mariotti 1999; Tatakis & Trombelli 2004). Variasi kadar hormon seks

selama masa pubertas (Mombelli et al. 1989; Bimstein & Matsson 1999),

kehamilan (Hugoson 1971), dan menstruasi (Koreeda et al. 2005) telah terbukti

mengubah hubungan plak-gin‑givitis , mengakibatkan peningkatan tingkat

peradangan. Jaringan gingiva dan periodontal mengandung reseptor untuk hormon

steroid seks dan fisiologinya diatur, setidaknya sebagian, oleh kadar hormonal

serum dan air liur (Soory 2000). Secara khusus, estrogen mempunyai efek

stimulasi pada metabolisme kolagen dan angiogenesis, dan pada saat yang sama

menyebabkan penurunan keratinisasi epitel gingiva. Namun, progesteronlah yang

dianggap memiliki efek besar pada jaringan gingiva, baik dalam hal pengaruhnya

terhadap tingkat mediator proinflamasi (Lapp et al. 1995; Markou et al. 2011) dan

pada tingkat pembuluh darah gingiva. Telah diketahui selama bertahun-tahun

bahwa progesteron tidak hanya meningkatkan vaskularisasi jaringan gingiva tetapi

juga meningkatkan permeabilitasnya, sehingga mengakibatkan respon inflamasi

edematous vaskular yang tinggi (Hugoson 1970; Lundgren et al. 1973).

 Kehamilan adalah salah satu kondisi pertama yang diidentifikasi dianggap

berdampak pada ekspresi gingiva (Ziskin et al. 1946; Löe & Silness 1963; Silness

& Löe 1964). Secara khusus, peningkatan prevalensi dan tingkat keparahan

gingivitis dilaporkan selama trimester kedua dan ketiga kehamilan (Löe & Silness

1963; Hugoson 1971; Arafat 1974). Mekanisme yang diterima secara umum yang

menyebabkan respon inflamasi berlebihan berhubungan dengan peningkatan

kadar progesteron, yang menyebabkan peningkatan permeabilitas dan dilatasi

pembuluh kapiler gingiva, yang mengakibatkan peningkatan aliran pembuluh

darah dan eksudasi (Hugoson 1970; Lundgren et al. 1973). Efek ini sebagian

dimediasi oleh peningkatan sintesis prostaglandin (Miyagi et al. 1993)

Variasi dalam tingkat keparahan peradangan gingiva juga telah dijelaskan

dengan permulaan pubertas pada pria dan wanita (Parfitt 1957; Sutcliffe 1972;

Hefti et al. 1981; Mombelli et al. 1989) serta selama siklus menstruasi, khususnya

selama masa ovulasi (Koreeda dkk. 2005). Fluktuasi hormon steroid seks, yang

dapat mempengaruhi volume darah, laju aliran, dan permeabilitas pembuluh darah,

diperkirakan mengubah respon host, yang menyebabkan peningkatan tanda-tanda

klinis inflamasi gingiva (Baser et al. 2009; Becerik et al. 2010) dan peningkatan

eksudat gingiva yang diamati (Hugoson 1971). Namun, bukti menunjukkan

bahwa variasi hormonal tidak mempengaruhi kesehatan gingiva secara klinis,

namun memperburuk gingivitis kronis yang sudah ada (Holm‐Pedersen & Löe

1967; Kovar et al. 1985; Niemi et al. 1986; Becerik et al. 2010).

Studi klinis awal melaporkan insiden yang lebih tinggi tingkat peradangan

gingiva pada wanita yang menggunakan kontrasepsi hormonal dibandingkan

dengan wanita yang tidak menggunakan kontrasepsi hormonal (Lindhe & Bjorn
1967; El-Ashiry et al. 1970; Pankhurst et al. 1981). Namun, formulasi kontrasepsi

oral telah berubah secara dramatis, sehingga menghasilkan konsentrasi hormon

yang jauh lebih rendah dan penelitian yang lebih baru menunjukkan bahwa efek

pil kontrasepsi baru terhadap radang gusi praktis nihil (Preshaw dkk. 2001).

Diabetes

Diabetes adalah suatu kondisi endokrin dengan efek yang ditandai dengan

baik pada gingivitis. Secara klinis, subjek penderita diabetes, baik yang

bergantung pada insulin maupun yang tidak bergantung pada insulin, memiliki

peradangan gingiva yang jauh lebih tinggi dibandingkan dengan subjek yang tidak

menderita diabetes dengan tingkat plak serupa (Bernick et al. 1975; Cutler et al.

1999; Salvi et al.2005, 2010).

Pada tingkat pembuluh darah, akumulasi produk akhir glikasi lanjutan

(AGEs) mengubah fungsi beberapa komponen matriks antar sel, termasuk kolagen

dinding pembuluh darah, yang mengakibatkan penebalan membran basal kapiler

dan hilangnya elastisitas pembuluh darah (Ulrich & Cerami 2001) . Hasil dari

studi histologis terkontrol pada hewan menunjukkan bahwa diabetes berhubungan

dengan perubahan pembuluh darah gingiva, seperti pembentukan pembuluh darah

baru dengan ketebalan dinding bervariasi, hiperemia, vaskulitis sedang hingga

berat yang terlokalisasi (Tesseromatis et al. 2009), peningkatan pembuluh darah.

permeabilitas disertai dengan peningkatan ekspresi molekul adhesi leukosit, dan

peningkatan penggulungan leukosit (Sima et al. 2010).

 Merokok

Pengaruh merokok terhadap ekspresi inflamasi gingiva akibat plak masih

kontroversial. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa perokok, jika

dibandingkan dengan bukan perokok, memiliki akumulasi plak pada tingkat yang

sama namun menunjukkan penurunan gingiva yang jauh lebih sedikit. peradangan

dalam studi eksperimental gingivitis, meskipundengan tingkat plak yang serupa

(Bergstrom & Preber 1986; Danielsen et al. 1990; Lie et al. 1998; Müller et al.

2002). Selain itu, volume GCF yang jauh lebih rendah terdeteksi pada daerah

periodontal yang sehat atau sedikit meradang pada perokok muda dibandingkan

dengan bukan perokok (Persson et al. 1999). Pada saat yang sama, satu episode

merokok telah terbukti menghasilkan peningkatan sementara volume GCF

(McLaughlin dkk. 1993). Mekanisme biologis yang mendasari efek supresif

merokok terhadap parameter klinis inflamasi gingiva masih kurang dipahami.

Namun, telah dikemukakan adanya gangguan struktural dan/atau fungsional pada

sistem mikrosirkulasi gingiva dan periodontal (Scott & Singer 2004). Dalam

sebuah penelitian, meskipun kecil, sistem vaskular periodontal pada perokok

ditemukan terdiri dari sejumlah kecil pembuluh darah besar, namun sejumlah

besar pembuluh darah kecil, dibandingkan dengan bukan perokok, tanpa

perbedaan dalam hal rata-rata. kepadatan pembuluh darah antara perokok dan

bukan perokok (Mirbod et al. 2001). Hal ini, bersama dengan vasokonstriksi

perifer akibat nikotin serta penurunan GCF, konsisten dengan efek merokok yang

dimediasi, setidaknya sebagian, dengan modulasi tekanan darah lokal. respon

vaskular.
 Respon seluler

Diskrasia darah

Kondisi sistemik biasanya diidentifikasi sebagai mempengaruhiRespon

seluler pada gingivitis adalah diskrasia darah, termasuk neutropenia (Andrews dkk.

1965; Rylander dkk. 1975; Reichart & Dornow 1978), leukemia (Levin &

Kennedy 1973; Bergmann dkk. 1992), dan defisiensi imun manusia. virus/

sindrom defisiensi imun didapat (AIDS) (Glick dkk. 1990). Kondisi ini ditandai

dengan rendahnya jumlah PMN fungsional (neutropenia) atau sejumlah besar

leukosit disfungsional imatur (leukemia) yang menginfiltrasi jaringan gingiva atau,

seperti pada kasus AIDS, dengan jumlah sel T CD4-positif yang sangat rendah

dan jumlah sel T positif CD4 yang sangat rendah. ketidakmampuan untuk

meningkatkan respons sel T yang efektif. Kondisi lain yang ditandai dengan

kerusakan fungsi PMN, baik fagositik (sindrom Chédiak-Higashi) atau

kemotaktik (sindrom Down) (Izumi et al. 1989), juga menunjukkan peradangan

gingiva yang parah. Kondisi ini menyoroti fakta bahwa kelainan pada jumlah atau

fungsi sel dapat mengubah respon inflamasi terhadap plak dan bermanifestasi

sebagai inflamasi gingival yang parah.

Diabetes

Seperti disebutkan sebelumnya, perkembangan gingivitis melibatkan

respon imun bawaan awal terhadap pembentukan plak. Dengan adanya respons

bawaan yang buruk dan relatif kurangnya PMN di sulkus gin‑gival, respons

inflamasi yang lebih parah akan terjadi.

 terjadi. Selain respon vaskular yang disebutkan sebelumnya, hiperglikemia

juga menyebabkan penurunan fungsi sel imun (Gugliucci 2000). Dalam hal ini,

individu dengan diabetes yang tidak terkontrol menunjukkan penurunan fungsi

PMN (Marhoffer et al. 1992), kerusakan kemotaksis (Ueta et al. 1993), dan

peradangan gingiva yang jauh lebih parah dibandingkan dengan mereka yang

tidak menderita diabetes dengan tingkat plak yang sama (Gislen et al. 1980;

Cianciola dkk. 1982; Rylander dkk. 1987; Salvi dkk. 2005).

Hiperglikemia kronis menyebabkan akumulasi AGEs, yang berikatan

dengan makrofag dan monosit (Brownlee 1994), mengakibatkan peningkatan

pelepasan mediator proinflamasi (Iacopino 1995) dan peradangan gingiva yang

lebih parah dengan tingkat IL-1β dan matriks metalloproteinase‐ yang lebih tinggi.

8 (MMP‐8) (Salvi dkk. 2010).

Merokok

Merokok juga mempunyai dampak besar pada sistem kekebalan tubuh dan

perkembangan peradangan (Barbour et al. 1997; Palmer et al. 2005).

Berkurangnya migrasi (Eichel & Shahrik 1969) dan kapasitas fagositik PMN

(Kenney et al. 1977) dan peningkatan jumlah limfosit T dan B yang bersirkulasi

(Sopori & Kozak 1998) telah dibuktikan pada perokok. Namun, relevansi

mekanisme ini dalam mengubah respon inflamasi gingiva terhadap biofilm gigi

perlu ditentukan.

Studi longitudinal yang menggunakan pemodelan ante-dependensi, seperti

rantai Markov, memungkinkan hasil serangkaian pemeriksaan dianalisis secara

longitudinal, dengan mempertimbangkan ketergantungan serial, sehingga

memungkinkan perkembangan dan regresi antar kategori penyakit. Menggunakan

pendekatan ini Faddy dkk. (2000), menunjukkan bahwa merokok tidak

berpengaruh terhadap perkembangan penyakit namun secara signifikan

mengurangi regresi penyakit. Menggunakan pendekatan serupa Shätzle dkk.

(2009) menganalisis kembali data dari studi longitudinal akademis Norwegia

selama 26 tahun mengenai riwayat alami periodontitis dan menunjukkan bahwa

merokok menyebabkan timbulnya penyakit 3-4 tahun lebih awal, dibandingkan

dengan mereka yang bukan perokok. Studi ini kemudian dikonfirmasi oleh

Ramseier et al. (2017) yang meneliti kembali pekerja teh di Sri Lanka yang

awalnya diteliti pada tahun 1970 (Löe et al. 1986) dan menunjukkan bahwa pada

populasi ini, merokok dikaitkan dengan timbulnya penyakit tetapi tidak dengan

perkembangan penyakit (Gambar 10‑11). Walaupun mekanisme yang mendasari

hubungan merokok dengan timbulnya periodontitis masih bersifat spekulatif, ada

kemungkinan bahwa penurunan migrasi dan fungsi PMN, seperti disebutkan di

atas, turut berperan dalam hal ini. Ciri terakhir dari respon inflamasi kronis adalah

kemampuan jaringan untuk memperbaiki dirinya sendiri, sehingga apapun yang

mempengaruhi kemampuan ini akan mengubah respon gingiva terhadap plak dan

akan bermanifestasi.
 Potensi Perbaikan

Gambar 10-11. Analisis rantai Markov tentang pengaruh merokok pada inisiasi dan

perkembangan periodontitis (Ramseier dkk. 2017) menunjukkan bahwa merokok dan

kalkulus berhubungan dengan inisiasi periodontitis, plak kalkulus dan gingivitis berhubungan

dengan hilangnya perlekatan (LOA) dan perkembangan penyakit menjadi lanjut, sedangkan

merokok tidak berhubungan dengan perkembangan periodontitis sebagai pembesaran (over

respon) atau hilangnya jaringan ikat (respon terganggu) dan berkembang menjadi

periodontitis.

Respon berlebihan

Beberapa obat (Seymour 1993), termasuk antikon‑vulsan seperti fenitoin

(Angelopoulos 1975a, b), penghambat saluran kalsium antihipertensi seperti

nifedipine (Nery et al. 1995; O'Valle et al. 1995), dan imunosupresan siklosporin

(Seymour & Jacobs 1992; O'Valle et al. 1995) menyebabkan pembesaran gingiva

yang parah, suatu reaksi yang berhubungan dengan peradangan gingiva yang

disebabkan oleh plak (Seymour et al. 1996). Meskipun obat-obatan ini

mempunyai mekanisme farmakologi yang berbeda, kesamaan yang ada adalah

efeknya terhadap metabolisme kalsium yang diduga menyebabkan pembesaran

gingiva (Hassell & Hefti 1991). Konsisten dengan konsep ini adalah fakta bahwa

gambaran klinis dan histologis pembesaran gingiva yang disebabkan oleh fenitoin,
siklosporin, atau nifedipin semuanya serupa (Hassell & Hefti 1991; Seymour et al.

1996). Studi histologis menunjukkan bahwa akumulasi matriks ekstraseluler

dalam jaringan ikat gingiva merupakan ciri utama jaringan yang tumbuh

berlebihan (Rostock dkk. 1986; Mariani dkk. 1993). Telah diketahui bahwa

tingkat keparahan pembesaran gival berhubungan dengan tingkat kontrol plak dan

adanya gingivitis (Steinberg & Steinberg 1982; Addy et al. 1983; Hassell et al.

1984; Tyldesley & Rotter 1984; Daley et al. 1986; McGaw et al. 1987; Modeer &

Dahllof 1987; Yahia et al. 1988; Barclay et al. 1992; Lin & Yang 2010), yang

mendukung konsep bahwa pembesaran mencerminkan respon berlebih dari

komponen perbaikan reaksi inflamasi. Lebih lanjut, aktivator plasminogen

jaringan (t-PA) konsentrasi tinggi telah ditunjukkan pada GCF dari lokasi yang

membesar, yang menunjukkan bahwa pembesaran itu sendiri dapat bertindak

sebagai faktor predisposisi dan menyebabkan semakin parahnya peradangan

gingiva (Kinnby et al. 1996). Namun, apakah dan sejauh mana obat yang

berhubungan dengan pembesaran gingiva dapat memodulasi interaksi kompleks

bakteri-host yang menyebabkan peradangan gingiva masih harus ditentukan.

Gangguan respon

Contoh bagaimana potensi perbaikan yang terganggu dapat mempengaruhi

ekspresi gingivitis dapat dilihat pada defisiensi vitamin C menyebabkan gangguan

metabolisme kolagen sehingga menyebabkan gingiva menjadi sangat meradang

dan rapuh disertai adanya plak. Memang benar, pada manusia (Leggott et al. 1986,

1991) dan primata non-manusia (Alvares et al. 1981) defisiensi asam askorbat

subklinis menyebabkan peningkatan gingivitis dibandingkan dengan kontrol yang

tidak kekurangan asam askorbat dengan tingkat plak yang sama dan jenis plak
yang sama mikrobiota. Penelitian lain, meskipun masih dalam tahap awal dan

jumlahnya terbatas, menunjukkan bahwa faktor nutrisi lain, termasuk vitamin E

(Cohen & Meyer 1993; Offenbacher et al. 1990; Asman et al. 1994), riboflavin,

kalsium, dan frekuensi asupan serat ( Petti et al., 2000) mungkin mempengaruhi

kejadian dan tingkat keparahan gingivitis akibat plak, namun mekanismenya tidak

diketahui.

Pemodelan ante-dependensi menunjukkan bahwa merokok secara

signifikan menghambat kapasitas penyembuhan jaringan periodontal. Memang,

Faddy dkk. (2000) menunjukkan bahwa kapasitas kesembuhan perokok hanya

28% dibandingkan bukan perokok dan setara dengan bukan perokok yang berusia

36 tahun lebih tua. Dengan kata lain, kapasitas penyembuhan periodontal pada

perokok berusia 45 tahun sama dengan kapasitas penyembuhan periodontal pada

pasien bukan perokok berusia 81 tahun. Penghambatan penyembuhan dan

permulaan perkembangan penyakit yang lebih dini dapat menyebabkan

peningkatan prevalensi periodontitis yang terlihat pada perokok.

 PERIODONTITIS

Histopatologi periodontitis

Pada tahun 1965, Brandtzaeg dan Kraus (1965) menunjukkan adanya sel

plasma penghasil imunoglobulin pada jaringan gingiva pasien periodontitis. Ini

adalah bukti langsung pertama bahwa mekanisme imun adaptif berperan dalam

patogenesis inflamasi periodontal. Namun baru pada tahun 1970, Ivanyi dan

Lehner (1970), dengan menggunakan uji transformasi limfosit darah tepi,

menyoroti peran imunitas seluler. Sekarang telah diketahui bahwa lesi

periodontitis itu sendiri sebagian besar melibatkan sel B dan sel plasma (Gambar

10-12) (Mackler dkk. 1977; Seymour dkk. 1978; Seymour & Greenspan 1979;

Berglundh dkk. 2011). Meskipun sebagian besar limfosit adalah sel B yang

mengandung imunoglobulin, hingga 30% limfosit mungkin merupakan sel T.

Secara klinis hal ini belum memungkinkan menentukan aktivitas penyakit; oleh

karena itu, tidak mungkin untuk mengatakan apakah peningkatan proporsi sel B

dan sel plasma yang terlihat pada beberapa lesi gingivitis klinis menunjukkan lesi

gingivitis yang stabil atau memang merupakan awal dari lesi periodontitis

progresif. Dalam konteks ini, dan dalam kaitannya dengan perkembangan

penyakit periodontal (gingivitis dan periodontitis), mungkin lebih baik untuk

mempertimbangkan tahap akhir dari gingivitis dan peningkatan jumlah sel plasma

sebagai kemungkinan lesi transisi antara gingivitis dan periodontitis.

Meskipun lesi sel T yang terbatas pada gingiva masih relatif stabil, lesi sel

B/sel plasma ini berkembang dan mengarah pada perkembangan poket

periodontal. Kerusakan jaringan ikat menyebabkan hilangnya perlekatan jaringan

ikat pada gigi dan akibatnya epitel persimpangan bermigrasi ke arah apikal,
sehingga membentuk kantong periodontal (Gbr. 10‑13). Hal ini kemudian dilapisi

oleh epitel saku dengan pertumbuhan rete pasak ke dalam jaringan ikat di

sekitarnya (Gbr. 10‑14). Neutrofil polimorfonuklear terus bermigrasi melalui

epitel pelapis saku ini dan ke dalam saku periodontal dimana mereka membentuk

penghalang antara jaringan dan biofilm plak. Peningkatan permeabilitas dan

ulserasi epitel saku memungkinkan masuknya produk mikroba lebih lanjut, yang

mengarah pada produksi sitokin inflamasi yang berkelanjutan seperti interleu‑

kin-1 (IL-1), TNF-α, dan prostaglandin E2 (PGE2) (untuk tinjauan, lihat Gemmell

dkk. 2007), dan kelangsungan proses inflamasi yang mengakibatkan kerusakan

jaringan ikat dan tulang (Reynolds & Meikle 1997).

12%
7%

5%

4% 60%

13%

Gambar 10-12. Distribusi sel pada lesi periodontitis. (Sumber: Diadaptasi dari

Berglundh dkk. 2011. Direproduksi dengan izin dari John Wiley & Sons.)
 Gambar 10-13. Spesimen otopsi menunjukkan lesi periodontitis manusia. Kalkulus

dan biofilm di saku. Perhatikan jaringan ikat yang terinfiltrasi di lateral dan apikal epitel saku.

Gambar 10-14. Detail Gambar 10.13. Perhatikan epitel saku yang mengalami

ulserasi dengan rete pasak ke dalam jaringan ikat.

Di sekeliling infiltrat inflamasi terdapat pita jaringan fibrosa. Hal ini

umum terjadi pada semua lesi inflamasi kronis dan merupakan upaya lesi untuk

memisahkan diri dari jaringan di sekitarnya. Memang benar, pada penyakit

periodontal, terlepas dari kedalaman poket, tulang alveolar di bawahnya dan

ligamen periodontal tidak mengalami peradangan (Gbr. 10‑15).

Ketika lesi berkembang, susunan seluler yang sama tetap ada dengan

hilangnya perlekatan menjadi jelas secara klinis dan histologis (Gambar 10‑16,
10‑17). Sekarang secara umum diterima bahwa mekanisme penghancuran

jaringan terjadi melalui efek respon imun (Birkedal-Hansen 1993) dan bukan

merupakan konsekuensi langsung dari bakteri itu sendiri. Makrofag bukan

merupakan gambaran dominan pada lesi lanjut, hanya mencakup kurang dari 5%

sel Fibroblas, ketika dirangsang oleh sitokin inflamasi IL-1, IL-6, TNF-α, dan

PGE2, menghasilkan matriks metalloproteinase (MMPs), yang merupakan

keluarga proteinase yang tujuan utamanya adalah degradasi matriks ekstraseluler.

Molekul kolagen dipecah menjadi fragmen yang lebih kecil, yang kemudian

mengalami denaturasi di lingkungan ekstraseluler atau difagositosis oleh fibroblas

di sekitarnya. Ketika lesi semakin parah, pengeroposan tulang alveolar menjadi

jelas. Namun, pita fibrosa yang tidak diinfiltrasi tetap berdekatan dengan tulang

crestal, secara efektif membungkus lesi yang sedang berkembang dan menutupnya

dari jaringan di sekitarnya. Perlu dicatat lagi bahwa tulang di bawahnya dan

ligamen periodontal tetap tidak mengalami inflamasi (Gbr. 10‑18).

sel B pada periodontitis

Seperti disebutkan di atas, lesi periodontitis ditandai dengan sejumlah

besar sel B dan sel plasma. Sel B yang mengandung imunoglobulin pada lesi

periodontitis diilustrasikan pada Gambar 10-19. Sel B dapat diaktifkan baik oleh

antigen spesifik atau oleh aktivator poliklonal. Memang, sejumlah periodontal

diduga patogen, termasuk P. gingivalis, A. actinomycet-emcomitans, dan

Fusobacterium nucleatum telah terbukti memiliki sifat aktivasi sel B poliklonal

yang mendalam (Bick et al. 1981; Mangan et al. 1983; Carpenter et al. 1984; Ito

dkk.1988). Namun, aktivator poliklonal tidak mengaktifkan semua sel B.

 Gambar 10-16. Spesimen otopsi menunjukkan lesi periodontitis manusia. Hilangnya

perlekatan dan tulang merupakan ciri khas lesi lanjut.

(A) (B)

Gambar 10-15. Sekelompok jaringan ikat yang tidak diinfiltrasi ditempatkan di

antara jaringan ikat yang diinfiltrasi dan tulang alveolar. (a) Kantong supraboni. (b) Kantong

infraboni.
 Gambar 10-17. Detail Gambar 10.16. Epitel saku menutupi kalkulus dan biofilm di

dalam saku.

Gambar 10-18. Detail Gambar 10.16. Perhatikan pita fibrosa yang tidak diinfiltrasi

antara jaringan ikat yang diinfiltrasi dan tulang.

Gambar 10-19. Sel B yang mengandung imunoglobulin pada lesi periodontitis.

(Sumber: Seymour dkk. 2009. Direproduksi dengan izin dari John Wiley & Sons.)

Sekitar 30% sel B dapat distimulasi oleh satu aktivator poliklonal, dengan

aktivator berbeda yang bekerja pada subpopulasi sel B berbeda. Lebih lanjut,

antibodi yang dihasilkan akibat aktivasi poliklonal ini cenderung memiliki afinitas

rendah dan komponen memori mungkin tidak terinduksi (Tew et al. 1989). Pada

saat yang sama, tingkat induksi antigen spesifik pada sel B yang tersensitisasi juga

mungkin terjadi. Kelas imunoglobulin utama yang diproduksi di jaringan

periodontal adalah IgG, diikuti oleh IgM dan beberapa IgA.

Peran antibodi spesifik dalam patogenesis periodontitis kronis masih

kurang dipahami. Titer antibodi spesifik yang tinggi terhadap P. gingivalis dan A.

actinomycetemcomitans telah ditunjukkan dalam serum dan GCF subjek dengan

penyakit periodontal; namun, laporan-laporan tersebut masih bertentangan

sehubungan dengan aktivitas penyakit (Baranowska dkk. 1989; Nakagawa dkk.

1994; Ebersole dkk. 1995). Antigen imunodominan P. gingivalis dan A.

actinomycetemcomitans juga menunjukkan pola imunoreaktivitas yang berbeda,

sedangkan anti-P. antibodi gingivalis dengan aviditas yang berbeda telah

ditunjukkan dalam berbagai bentuk penyakit periodontal (Mooney & Kinane

1994). Telah dikemukakan bahwa antibodi dengan aviditas tinggi memberikan

resistensi terhadap infeksi yang berkelanjutan atau berulang, sedangkan antibodi

dengan aviditas rendah yang non-protektif mungkin tidak mampu secara efektif

memediasi berbagai respon imun (Lpatin & Blackburn 1992; Kinane et al. 2008).

Meskipun respons antibodi yang kuat telah disarankan dianggap bersifat

protektif, memfasilitasi pembersihan bakteri dan menghambat perkembangan

penyakit (Offenbacher 1996; Kinane dkk. 2008), namun mekanisme yang

digunakan untuk mencapai hal ini masih belum jelas. Antibodi, berdasarkan

ukuran molekulnya, kecil kemungkinannya untuk menembus biofilm dan oleh

karena itu kemampuannya untuk membersihkan infeksi subgingiva masih

dipertanyakan. Demikian pula, PMN tidak menembus biofilm, sehingga

membatasi kemampuannya untuk membersihkan infeksi. Namun demikian,

peningkatan kapasitas serum untuk mengopsonisasi P. gingivalis telah terbukti

menjadi ciri khas pada pasien dengan penyakit periodontal destruktif (Wilton et al.

1993). Namun, tingkat antibodi opsonisasi yang tinggi ini lebih mungkin

berhubungan dengan bakteremia di masa lalu dan kemampuan untuk

membersihkan serum, dibandingkan dengan kemampuan untuk membersihkan

infeksi subgingiva. Di sisi lain, infeksi berulang A. actinomycetemcomitans pada

hewan model telah terbukti menghasilkan antibodi anti-leukotoksin yang

melindungi PMN dari aktivitas leukositin leukotoksin (Underwood dkk. 1993).

Dalam konteks ini, antibodi spesifik terhadap produk bakteri mungkin terlibat

dalam mengendalikan ekspresi penyakit daripada membersihkan organisme dari

biofilm subgin‑gival. Di sisi lain, aktivasi sel B poliklonal oleh bakteri

periodontopatik dan produksi antibodi non-spesifik dan/atau aviditas rendah

mungkin tidak mampu mengendalikan penyakit.

Selain memproduksi imunoglobulin/antibodi, aktivasi sel B yang

berkelanjutan menyebabkan produksi sitokin tingkat tinggi, termasuk IL-1 dan IL-

10, yang dapat berkontribusi terhadap kerusakan jaringan selanjutnya. Namun,

meskipun P. gingivalis menekan gen IL-1β pada sel T, hal ini telah terbukti

menginduksi peningkatan persentase sel B darah tepi dari pasien periodontitis

untuk memproduksi IL-1β (Gemmell & Seymour 1998). Karena makrofag bukan

merupakan gambaran dominan pada lesi stadium lanjut (Chapple dkk. 1998) dan

penekanan imunitas seluler berhubungan dengan periodontitis stadium lanjut,

mungkin sel B merupakan sumber utama IL-1 pada periodontitis.

Makrofag pada periodontitis (M1 dan M2)

Makrofag yang teraktivasi kini diketahui menunjukkan tingkat plastisitas

dengan setidaknya dua fenotipe berbeda yang teridentifikasi. Makrofag klasik atau

M1 menghasilkan sitokin proinflamasi seperti IL-6 dan TNF-α, sedangkan

makrofag M2 dilaporkan berperan dalam penyelesaian inflamasi dan

mempercepat penyembuhan. Makrofag tersebut menghasilkan peningkatan

jumlah IL-10 dan rendahnya tingkat IL-6 (Das et al. 2015). Seperti disebutkan di

atas, makrofag bukanlah ciri dominan periodon‑titis (Chapple et al. 1998), terjadi

pada kurang dari 5% sel yang menginfiltrasi (Berglundh et al. 2011). Selain itu,

dalam penelitian terbaru Garaicoa‐Pazmino dkk. (2019) menyelidiki polarisasi

makrofag M1 dan M2 pada gingivitis dan periodontitis. Penelitian ini kembali

menegaskan rendahnya tingkat makrofag

pada lesi periodontitis tetapi menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan

yang signifikan dalam proporsi makrofag M1 dan M2 antara kedua lesi, meskipun

jumlah makrofag jauh lebih tinggi pada lesi gingivitis (Gambar 10-20). Hasil ini

tidak mengherankan karena periodontitis dan gingi‑vitis merupakan lesi inflamasi

kronis dan inflamasi kronis ditandai dengan adanya kerusakan dan perbaikan

secara bersamaan. Pada kedua lesi, hal ini tercermin dalam proporsi makrofag M1
yang destruktif dan makrofag M2 yang sedang dalam masa penyembuhan dengan

kerusakan jaringan yang terlihat pada periodontitis mungkin disebabkan oleh

produksi sitokin sel B, bukan makrofag.

Konversi gingivitis menjadi periodontitis

Mengapa beberapa orang mengalami periodontitis sementara yang lainnya

tidak, masih menjadi pertanyaan mendasar dalam periodontologi. Dalam studi

klinis dan radiologi yang relatif kecil, Thorbert-Mros et al. (2017) menunjukkan

bahwa pasien dengan penyakit lanjut yang berusia antara 30 dan 45 tahun

memiliki pengeroposan tulang yang terdeteksi secara radiologis antara usia 22 dan

28 tahun. Temuan ini sesuai dengan temuan Ramseier dkk. (2017) yang

menunjukkan, dalam studi longitudinal selama 40 tahun mengenai riwayat alami

periodontitis, bahwa rata-rata hilangnya perlekatan kurang dari 1,81 mm pada

mereka yang berusia di bawah 30 tahun memperkirakan adanya kohort yang

memiliki setidaknya 20 gigi pada usia 60 tahun. Kebalikannya adalah mereka

yang memiliki rata-rata kehilangan perlekatan lebih dari 1,81 mm mempunyai

kurang dari 20 gigi pada usia 60 tahun. Kedua penelitian ini menyoroti perlunya

mengobati mereka yang berusia di bawah 30 tahun yang menunjukkan tanda-

tanda penyakit dini. Namun pertanyaannya tetap – mengapa orang-orang ini

terserang penyakit pada usia dini? Seperti yang telah dibahas sebelumnya, respon

imun bawaan yang kuat pada sulkus gingiva bersama dengan penghalang epitel

dan peptida antimikroba sangat penting dalam mempertahankan lesi gingiva

homeostatis dan setiap cacat atau defisiensi dalam mekanisme ini kemungkinan

besar akan menyebabkan perkembangan periodontitis.

 Gambar 10-20. Representasi distribusi makrofag CD68-positif pada gingivitis dan

periodontitis tidak menunjukkan perbedaan antara kedua lesi tersebut. Inducible nitric oxide

synthase (iNOS) diekspresikan secara dominan oleh makrofag M1 sedangkan reseptor

mannose (CD206) diekspresikan secara dominan oleh makrofag M2, (Sumber:

Garaicoa‐Pazmino et al. (2019). Direproduksi dengan izin dari John Wiley & Sons.)

Paradigma Th1/Th2

Jelas sekali bahwa perkembangan periodontitis melibatkan peralihan dari

lesi yang didominasi sel T/makrofag (Brecx dkk. 1988; Seymour dkk. 1988)

menjadi lesi yang melibatkan sejumlah besar sel B dan sel plasma (Seymour dkk.

1979). Pertanyaan yang kemudian muncul adalah apa saja mekanisme

pengontrolan saklar ini? Fakta bahwa perkembangan gingivitis identik dengan

perkembangan DTH dan bahwa periodontitis kronis progresif pada dasarnya

merupakan lesi sel B, mengarah pada konsep bahwa gingivitis dan karenanya lesi

periodontal stabil dimediasi oleh sel Th1, sedangkan periodontitis dimediasi oleh

sel Th2 (Seymour et al. 1993) dan konversi gingivitis menjadi periodontitis

melibatkan pergeseran dari respons yang dimediasi Th1 ke Th2. Dalam konsep ini

diusulkan bahwa respon imun bawaan yang kuat menyebabkan produksi IL-12

tingkat tinggi oleh PMN dan makrofag, yang pada gilirannya menyebabkan

respon Th1, imunitas yang diperantarai sel, antibodi pelindung, dan lesi
periodontal yang stabil. Sebaliknya, respon imun bawaan yang buruk dengan

aktivasi sel B poliklonal menyebabkan respon Th2, antibodi non-protektif, dan

lesi periodontal yang progresif. Sejak dikemukakan lebih dari 25 tahun yang lalu,

hipotesis ini telah menarik banyak perhatian dengan sejumlah penelitian yang

mendukung hipotesis tersebut dengan menunjukkan respons Th1 yang tertekan

atau peningkatan respons Th2 pada periodontitis. Sebaliknya, penelitian lain

(terutama pada model hewan) menunjukkan peningkatan respons Th1 pada

periodontitis, sementara penelitian lain menyoroti peran sel Th0. Namun demikian,

sekarang secara umum disepakati bahwa periodontitis pada manusia dimediasi

oleh keseimbangan sel Th1 dan Th2 dengan pergeseran ke arah profil Th2

(Berglundh & Donati 2005; Kinane & Bartold 2007).

Penekanan imunitas seluler

Penelitian pertama yang melaporkan kemungkinan penekanan imunitas

seluler pada subjek periodontitis lanjut dilakukan oleh Ivanyi dan Lehner (1970).

Selanjutnya, sejumlah penelitian menunjukkan bahwa bakteri periodontopat,

termasuk P. gingivalis, A. actinomyetemcomitans, T. denticola, Capnocytophaga

ochracea, dan F. nucleatum (Shenker et al. 1982; Shenker & Slots 1989; Shenker

& Datar 1995) dapat menginduksi penekanan limfosit secara in vitro. Selain itu,

sel T yang diekstraksi dari lesi periodontitis tidak hanya memiliki kemampuan

yang berkurang untuk merespons reaksi limfosit campuran autologus (AMLR),

namun juga gagal memproduksi IL-2, yang menunjukkan bahwa penekanan

respons yang dimediasi sel pada periodontitis mungkin terjadi. juga terjadi secara

in vivo (Seymour et al. 1985) Fakta bahwa AMLR kembali normal setelah terapi
periodontal (Evans et al. 1989) juga mendukung konsep bahwa efek supresif

bakteri plak terhadap imunitas yang diperantarai sel (cell-mediated immunity)

( yaitu respon Th1) mungkin merupakan hal mendasar dalam konversi lesi yang

stabil menjadi lesi yang progresif.

Sel T dan homeostatis

Sel T terlibat dalam hampir semua interaksi imunoregulasi baik in vivo

maupun in vitro, dan keseimbangan antara efektor dan subset regulasi diperlukan

untuk homeostasis imun. Sel Th1 tidak hanya memediasi DTH tetapi juga

meningkatkan kemampuan makrofag untuk membunuh patogen intraseluler dan

ekstraseluler (Romagnani 1992). Lebih lanjut, terdapat bukti bahwa sel T terlibat

dalam rekrutmen dan aktivasi PMN di lokasi infeksi (Campbell 1990), yang

menunjukkan bahwa pada lesi yang stabil, aktivasi PMN mungkin penting untuk

menjaga agar infeksi tetap terkendali. . Memang benar, respon imun bawaan yang

kuat pada jaringan gingiva dan produksi IL-12 sangat penting dalam pembentukan

respon Th1. Kehadiran sel pembunuh alami (NK) dalam jaringan gingiva juga

telah dibuktikan (Wynne et al. 1986) dan mungkin juga signifikan dalam

pembentukan respon Th1. Produksi IFN‐γ meningkatkan aktivitas fagositik PMN

dan makrofag, sehingga dapat menahan infeksi.

Sebaliknya, sel B bersifat progresif. lesi periodontitis menunjukkan adanya

peningkatan produksi sitokin Th2 atau penurunan produksi sitokin Th1, dengan

kata lain terjadi pergeseran keseimbangan menuju Th2.

Profil sitokin

Penelitian selama dekade terakhir telah mendukung hipotesis bahwa sel

Th1 berhubungan dengan lesi yang stabil dan sel Th2 berhubungan dengan
perkembangan penyakit (untuk tinjauannya, lihat Gemmell dkk. 2007). Namun,

penelitian lain melaporkan dominasi sel tipe Th1 atau penurunan respon Th2 pada

jaringan yang sakit (Ebersole & Taubman 1994; Salvi et al. 1998; Takeichi et al.

2000). Baru-baru ini, keterlibatan sel Th1 dan Th2 pada penyakit periodontal pada

manusia (untuk tinjauan, lihat Gemmell dkk. 2007) telah dikemukakan. Namun,

meskipun pola sitokin yang mencerminkan kedua subset tersebut dapat ditemukan

pada jaringan periodontitis (Yamamoto dkk. 1997), seperti disebutkan

sebelumnya, kini disepakati (Berglundh & Donati 2005; Kinane & Bartold 2007)

bahwa periodontitis pada manusia berhubungan dengan pergeseran menuju respon

Th2. Bukti lebih lanjut mengenai konsep ini terlihat pada fakta bahwa protease

sistein P. gingivalis (gingipains) menghidrolisis IL-12, sehingga memiliki

kapasitas untuk mengurangi produksi IFN-γ yang diinduksi oleh IL-12 oleh sel

CD4 sehingga mendukung pergeseran ke respon Th2 dan perkembangan penyakit

selanjutnya (Yun et al. 2001). Selain itu, sel darah tepi dari pasien periodontitis

menghasilkan tingkat IL-12 yang jauh lebih rendah (Fokkema dkk. 2002) dan

jumlah sel B positif IgG4 di jaringan gingiva telah terbukti meningkat

dibandingkan sel IgG2 positif seiring dengan meningkatnya inflamasi. ,

menunjukkan pengaruh respon IL-4 dan Th2 dan penurunan respon IFN-γ dan

Th1 pada infiltrat besar pada periodontitis.

Sel T CD8

Rasio CD4:CD8 pada gingivitis adalah sekitar 2:1 (Seymour dkk. 1988;

Berglundh dkk. 2002a; Zitzmann dkk. 2005). Hal ini konsisten dengan rasio yang

terlihat pada darah tepi, pada organ limfoid sekunder, dan pada perkembangan
DTH (Poulter et al. 1982). Sebaliknya, penelitian awal mengenai sel yang

diekstraksi dari lesi periodontitis (Cole dkk. 1987; Stoufi dkk. 1987) melaporkan

rasio CD4:CD8 pada periodontitis adalah sekitar 1:1. Meskipun terjadi

peningkatan nyata pada sel T CD8-positif, aktivitas fungsionalnya dalam konteks

periodontitis masih kurang dipahami. Meskipun sebagian besar klon CD4 yang

terbentuk dari jaringan periodontitis memiliki fenotipe Th2 yang menghasilkan

IL-4 tingkat tinggi dan IFN-γ tingkat rendah, sebagian besar klon CD8

menghasilkan IL-4 dan IFN-γ dalam jumlah yang sama, yaitu keduanya memiliki

fenotipe Th0 (Wassenaar et al. 1995). Mirip dengan sel CD4, ada dua subset klon

CD8. Yang pertama, yang fungsi utamanya memediasi aktivitas sitolitik,

menghasilkan IFN-γ tingkat tinggi, tetapi tidak menghasilkan IL-4 atau IL-5. Ini

adalah sel T sitotoksik CD8-positif klasik. Fungsi sekunder dari subset ini adalah

untuk menekan sel B. Subset sel CD8 lainnya, yang fungsi utamanya adalah

menekan respons proliferasi klon sel T CD8 sitotoksik dan menekan imunitas

seluler, menghasilkan IL-4 dan IL-5 dalam jumlah tinggi. Ini adalah sel penekan

CD8-positif klasik. Efek sekunder dari sel-sel ini adalah memberikan bantuan

kepada sel B. Telah terbukti bahwa sel CD8 darah tepi dari pasien yang sangat

rentan dengan periodontitis parah menghasilkan IL-4 intraseluler tingkat tinggi.

Jika sel-sel ini juga terdapat secara lokal di dalam jaringan periodontal pasien

yang rentan, maka sel-sel tersebut dapat berpartisipasi dalam respon lokal dengan

menekan sel-sel yang memproduksi IFN-γ dan mendukung respon imun humoral

(Wassenaar dkk. 1995), dan karenanya terjadi pergeseran ke arah tipe 2 fungsi.

Teng (2003), bagaimanapun, mengecilkan peran sel CD8 dalam penyakit

periodontal dengan menyimpulkan bahwa bagian ini tidak berpartisipasi secara

langsung dalam penghancuran selama perkembangan penyakit. Meskipun mereka

mungkin tidak berperan langsung dalam kerusakan jaringan, sel T positif CD8

menghasilkan sitokin yang berperan dalam respon imun bawaan dan adaptif dan

penting dalam lisis jaringan dan sel yang terinfeksi bakteri atau rusak karena

bakteri. Secara keseluruhan, peran sel T CD8-positif dalam patogenesis

periodontitis sebagian besar telah diabaikan. Namun, penentuan fungsi subset ini

sangat penting dalam memahami patogenesis penyakit periodontal.

Kontrol kestabilan Th1/Th2

Walaupun paradigma Th1/Th2 memberikan kemungkinan mekanisme

dimana lesi periodontal menjadi progresif atau tetap stabil, pertanyaan penting

yang masih tersisa adalah, apa yang menyebabkan beberapa lesi menunjukkan

karakteristik Th1 sementara lesi lainnya menunjukkan karakteristik Th2?

Jawabannya mungkin terletak pada sifat dari hal tersebut tantangan mikroba, serta

faktor kerentanan genetik dan lingkungan tertentu. Yang penting, beberapa faktor

ini mungkin dapat diidentifikasi dan dimodifikasi secara klinis.

Ada kemungkinan bahwa subset sel T yang berbeda mendominasi pada

fase penyakit yang berbeda dan ketidakmampuan untuk menentukan aktivitas

penyakit secara klinis telah menjadi keterbatasan utama dalam semua penelitian.

Namun, tetap jelas bahwa keseimbangan sitokin dalam jaringan periodontal yang

meradang adalah hal yang menentukan apakah penyakit ini akan tetap stabil atau

mengarah pada perkembangan dan kerusakan jaringan (Seymour & Gemmell

2001). Dalam konteks ini, kontrol ekspresi Th1 dan/atau Th2 merupakan hal

mendasar dalam memahami mekanisme imunoregulasi pada periodontitis kronis.

Faktor-faktor yang mengontrol ekspresi Th1 dan Th2 meliputi:

•Genetika

•Respon imun bawaan

•Sifat antigen

•Sifat sel penyaji antigen

•Sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal dan sistem saraf simpatis

•Sumbu Treg/Th17.

Genetika

Penelitian terhadap anak kembar identik yang dibesarkan secara terpisah

menunjukkan bahwa antara 38% dan 80% variasi penyakit periodontal disebabkan

oleh faktor genetik (untuk tinjauan ulang, lihat Michalowicz 1994). Kerentanan

terhadap infeksi P. gingivalis pada tikus juga ditentukan secara genetik (Gemmell

et al. 2002b), meskipun relevansinya dengan penyakit periodontal manusia masih

harus dipastikan. Namun, menarik untuk dicatat bahwa strain tikus yang rentan

menunjukkan respon Th1 yang rendah, sedangkan strain yang resisten

menunjukkan respon Th1 sedang hingga tinggi terhadap P. gingivalis.

Respon imun bawaan

Secara umum dinyatakan bahwa ada dua kelompok respons imun yang

berbeda; respon alami atau bawaan non-spesifik dan respon imun spesifik atau

adaptif. Namun dalam beberapa tahun terakhir, perbedaan di antara keduanya

menjadi kabur dengan ditemukannya penemuan bahwa, dalam banyak hal, respon

imun bawaan menentukan sifat dari respon adaptif selanjutnya dan pada saat yang

sama aspek dari respon adaptif mengendalikan efektivitas imunitas bawaan.

respons bawaan.

IL‐12

Seperti disebutkan sebelumnya, PMN merupakan gambaran yang

konsisten dari lesi periodontal baik pada gingivitis maupun periodontitis, dan

defisiensi fungsi PMN berhubungan dengan periodontitis yang parah dan

progresif cepat. Respon imun bawaan yang kuat akan menghasilkan tingkat IL-12

yang tinggi dikaitkan dengan respon Th1, sedangkan respon imun bawaan yang

buruk dan tingkat IL-12 yang relatif rendah mendukung respon Th2. Dukungan

terhadap konsep respons Th1 pada gingivitis berasal dari penelitian yang

menunjukkan tingkat IL-12 yang jauh lebih tinggi di GCF dari lokasi gingivitis

pada pasien gingivitis dan periodontitis dibandingkan dengan lokasi periodontitis

dari pasien periodontitis yang sama (Orozco et al. 2006).

Reseptor seperti tol

Seperti disebutkan sebelumnya, TLR terjadi pada sejumlah sel termasuk

sel dendritik, PMN, dan makrofag, dan memiliki kemampuan untuk mengenali

PAMP seperti LPS, peptidoglikan, DNA bakteri, RNA untai ganda, dan

lipoprotein.

Mengingat perannya dalam imunitas bawaan, ada kemungkinan bahwa

TLR penting dalam menentukan sifat respon tubuh terhadap plak. TLR-2 dan

TLR-4, setelah dirangsang, dapat menginduksi respon imun yang sangat berbeda

sebagaimana ditentukan oleh profil sitokin yang dihasilkan. Ketika distimulasi,

TLR-4 terbukti meningkatkan ekspresi IL-12 dan INF-γ-inducible protein-10 (IP-

10), yang merupakan indikasi respons Th1. Sebaliknya, TLR-2 mendorong

penghambatan IL-12p40, yang merupakan karakteristik respon Th2 (Re &

Strominger 2001). Perbedaan ini tercermin dalam perbedaan ekspresi sitokin oleh

LPS yang berasal dari Escherichia coli dan LPS yang berasal dari P. gingivalis.

LPS yang berasal dari E. coli, yang mengaktifkan TLR-4, menginduksi respon

Th1 yang kuat, sedangkan LPS yang berasal dari P. gingivalis, yang mengaktifkan

TLR-2 (Hirschfeld et al. 2001), menginduksi respon Th2 yang kuat (Pulendran et

al. 2001). Temuan ini mungkin menunjukkan mekanisme kerentanan lebih lanjut

terhadap periodontitis.

Sifat antigen

Biofilm yang mengandung kompleks bakteri termasuk P.gingivalis,

T.forsythia,dan T. denticola telah dikaitkan dengan periodontitis, sehingga kecil

kemungkinannya bahwa satu antigen atau satu organisme tunggal bertanggung

jawab atas penyakit ini. Selain itu, ada kemungkinan bahwa orang yang berbeda

mungkin mempunyai kompleks patogen yang spesifik sehingga setiap kompleks

tertentu mungkin tidak bersifat patogen pada semua orang. Memang benar, hanya

sedikit yang diketahui mengenai antigen spesifik biofilm yang terlibat dalam

penyakit periodontal dan respon imun terhadapnya. Klon sel T yang berasal dari

tikus yang diimunisasi dengan P. gingivalis saja ditemukan memiliki profil Th1,

sedangkan klon sel T yang berasal dari tikus yang diimunisasi dengan F.

nucleatum diikuti oleh P. gingivalis menunjukkan profil Th2 (Choi et al. 2000).

Hal ini mungkin disebabkan oleh fakta bahwa F. nucleatum merupakan aktivator

sel B poliklonal sehingga sel B kemudian menyajikan antigen P. gingivalis.

Selanjutnya, tikus yang diimunisasi dengan F. nucleatum kemudian tidak mampu

membuat antibodi terhadap P. gingivalis (Gemmell dkk. 2002a, 2004).

Hal ini tidak akan terjadi jika bakteri disuntikkan dalam urutan terbalik.

Temuan-temuan ini, meskipun masih dalam tahap awal, menunjukkan bahwa ada

kemungkinan koinfeksi dengan beberapa organisme untuk memodulasi respon

imun. Tingkat dan relevansi modulasi ini terhadap penyakit periodontal manusia,

bagaimanapun, masih harus dibuktikan namun kemungkinan besar melibatkan

keseimbangan Th1/Th2.

Sifat sel penyaji antigen

Telah dikemukakan (Kelso 1995) bahwa sel Th1 dan Th2 sebenarnya

mewakili spektrum sel dan, tergantung pada kondisinya, dapat menghasilkan

sitokin Th1 atau Th2. Dalam konteks ini, sel Th0 dapat mewakili sel di tengah

spektrum serta sel yang naif atau tidak berkomitmen.

APC yang dominan pada jaringan gingivitis adalah sel dendritik CD14-

positif, CD83-positif (Gemmell et al. 2002c). Pada jaringan periodontitis, APC

yang dominan adalah sel B CD19-positif, CD83-positif, meskipun sejumlah besar

sel endotel CD83-positif juga terdapat (Gambar 10-21), menunjukkan bahwa sel-

sel ini mungkin juga terlibat dalam antigen. presentasi. Presentasi antigen bakteri

oleh sel endotel menginduksi energi dalam transmigrasi sel Th1 (Kanwai et al.

2000) yang mungkin juga mendukung perpindahan ke profil Th2.

Profil sitokin garis sel T CD4 spesifik P. gingivalis dapat dimodifikasi

dengan mengubah APC. Ketika sel mononuklear darah perifer autologus

digunakan sebagai APC, garis selnya sebagian besar memproduksi IFN-γ, dengan

profil Th1, tetapi jika sel B autologus yang ditransformasi oleh virus Epstein-Barr

digunakan, garis sel yang sama menjadi dominan IL-4 pro ‑ ducing, yaitu mereka

memiliki profil Th2 (Gemmell & Seymour 1998). Temuan ini menunjukkan

bahwa ada kemungkinan untuk memodulasi profil Th1/Th2 dengan

memvariasikan sifat APC. Pada gingivitis, APC yang dominan adalah sel

dendritik, sedangkan pada periodontitis terutama adalah sel B.

Gambar 10-21. Sel endotel CD83-positif (panah) pada periodontitis. (Sumber:

Gemmell et al. 2002c. Direproduksi dengan izin dari John Wiley & Sons.)

Sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal dan sistem saraf simpatis

Telah diterima dengan baik bahwa stres, atau setidaknya ketidakmampuan

untuk mengatasi situasi stres, menyebabkan perkembangan periodontitis yang

cepat. Stimulasi sistem saraf simpatis serta aktivasi sumbu hipotalamus-hipofisis-

adrenal menyebabkan penekanan selektif respon Th1, pergeseran ke arah

dominasi Th2, dan peningkatan periodontitis (Breivik et al. 2000; Elenkov 2002).
 Treg/Th17 Axis

Sel T pengatur

Sel T pengatur (Treg) adalah subset sel T khusus yang dicirikan oleh

faktor transkripsi heliks forkhead/winged Foxp3. Mereka terutama mengontrol

respons imun yang memburuk serta perkembangan autoimunitas dan

melakukannya melalui mekanisme yang bergantung pada kontak dan tidak

bergantung pada kontak. Mereka menekan sel T efektor (Th1/Th2 dan mungkin

Th17) dan peningkatan jumlah ditemukan pada lesi periodontitis dimana terdapat

peningkatan proporsi sel B dibandingkan dengan jaringan gingivitis (Nakajima et

al. 2005; Parachuru et al. 2014). Memang benar, jumlah sel positif Foxp3

berkorelasi signifikan dengan rasio sel B dan sel plasma/sel T pada lesi yang

didominasi oleh sel B dan sel plasma (Parachuru dkk. 2014). Imunofluoresensi

pelabelan ganda mengungkapkan bahwa sel CD4 tetapi bukan CD8 adalah positif

Foxp3 (Gambar 10-22) dan terdapat peningkatan regulasi yang signifikan pada

gen terkait Treg, transduser sinyal dan aktivator transkripsi (STAT5A), serta gen

untuk TGFβ1 dan IL-10 pada lesi periodontitis yang didominasi sel B dan plasma

dibandingkan dengan lesi gingivitis yang didominasi sel T (Parachuru dkk. 2018).

Analisis protein pada spesimen yang sama mengkonfirmasi data ekspresi

gen dan menunjukkan tingkat TGFβ1 dan IL-10 yang lebih tinggi pada lesi yang

didominasi sel B dan plasma dibandingkan dengan lesi yang didominasi sel T

(Parachuru dkk. 2018). Meskipun peran sel-sel ini dalam penyakit periodontal

pada manusia masih bersifat spekulatif, mungkin saja sel-sel ini menekan respons

yang dimediasi Th1 sekaligus berkontribusi terhadap proliferasi sel B melalui

produksi IL-10. Sebaliknya, da Motta dkk. (2019) menemukan sedikit lebih

banyak sel Foxp3-positif pada lesi periodontitis grade B stadium III dibandingkan

dengan lesi periodontitis grade C stadium IV.

Sel Th17

Selama dua dekade terakhir sebagian besar perhatian terfokus pada sel Th1

dan Th2; Namun, garis keturunan sel T ketiga telah dijelaskan, yang disebut sel

Th17 yang secara selektif memproduksi IL-17. IL-17 menginduksi sekresi IL-6,

IL-8, dan PGE2; oleh karena itu, sel-sel ini dianggap memainkan peran penting

dalam mengatur peradangan. IL-17 juga diperkirakan mempengaruhi aktivitas

osteoklas dan dengan demikian memediasi resorpsi tulang.

Gambar 10-22. Imunofluoresensi pelabelan ganda untuk (a) CD4/Foxp3 dan (b)

CD8/Foxp3 menunjukkan semua sel positif Foxp3 adalah CD4-positif dan bukan CD8-positif.

(Sumber: Parachuru dkk. 2018. Direproduksi dengan izin dari John Wiley & Sons.)

Pada tikus, sel T naif ketika diinkubasi dengan transformasi faktor

pertumbuhan beta (TGF-β) dan IL-2 meningkatkan regulasi faktor transkripsi

Foxp3 dan berkembang menjadi Treg yang memiliki fungsi penting dalam
menekan respons autoimun. Sebaliknya, ketika diinkubasi dengan adanya TGF-β

dan IL-6, sel T CD4-positif mengekspresikan faktor transkripsi RORγt dan

menjadi sel Th17. Meskipun sel-sel ini dianggap memiliki peran protektif

terhadap infeksi bakteri, di sisi lain mereka juga berkontribusi terhadap penyakit

autoimun. Namun, ada beberapa perbedaan penting antara sel Th17 tikus dan

manusia. Misalnya pada manusia, TGF-β tidak diperlukan untuk diferensiasi Th17

dan ada keraguan mengenai peran IL-23, dengan beberapa penelitian

menunjukkan bahwa IL-23 adalah penginduksi kuat sel Th17 dan penelitian lain

menunjukkan bahwa IL- 23 saja relatif tidak efektif. Aktivasi monosit melalui

TLR-2 merupakan stimulus yang efektif untuk diferensiasi Th17 dan, meskipun

IL-2 pada awalnya menghambat diferensiasi Th17, pada akhirnya hal ini

mengarah pada ekspansi Th17 (untuk tinjauan, lihat Laurence & O'Shea 2007).

P.gingivalismengarah pada downregulasi Gen reseptor IL-17 (IL-17r) pada tikus

(Gemmell dkk. 2006). Tikus yang kekurangan IL-17r memiliki cacat atau

menunjukkan penundaan yang signifikan dalam perekrutan neutrofil ke tempat

yang terinfeksi, sehingga mengakibatkan kerentanan terhadap infeksi (Kelly dkk.

2005). Hal ini mungkin menjelaskan sebagian dari laporan penghambatan

masuknya PMN ke dalam lesi yang diinduksi P. gingivalis pada tikus (Gemmell et

al. 1997). Penelitian-penelitian ini tampaknya menunjukkan bahwa IL-17 dan

kemampuannya untuk meningkatkan aktivitas PMN akan memiliki efek

perlindungan terhadap penyakit periodontal. Berbeda dengan penelitian pada tikus

ini, ekspresi IL-17 pada jaringan periodontitis manusia masih kontroversial. Pada

pasien periodontitis, 51% klon sel T gingiva ditemukan mengekspresikan IL-17

dibandingkan dengan hanya 11% klon sel T darah tepi (Ito et al. 2005). Selain itu,
stimulasi sel mononuklear darah tepi oleh antigen P. gingivalis tidak hanya

meningkatkan transkripsi tetapi juga translasi gen IL-17 (Oda dkk. 2003).

Thorbert-Mros dkk. (2019) menunjukkan sel CD3-positif dan CD3-negatif

CD161-positif pada lesi gingivitis dan periodontitis dan menyatakan bahwa

peningkatan sel T positif CD161 merupakan penanda lesi destruktif. Di sisi lain,

studi imunohistologi dan ekspresi gen pada jaringan manusia yang sakit

menunjukkan rendahnya tingkat IL-17 dan rendahnya ekspresi gen jalur IL-17

(Okui et al. 2012). Hasil ini dikonfirmasi oleh Parachuru dkk. (2014, 2018) yang

menunjukkan sangat sedikit sel IL-17-positif (<1%) pada lesi periodontitis yang

didominasi sel B/sel plasma pada manusia. Mereka lebih lanjut menunjukkan

bahwa sel-sel IL-17-positif memiliki morfologi ovoid/plasmacytoid dan lebih

besar dari sel-sel inflamasi di sekitarnya (Gambar 10-23). Imunofluoresensi ganda

lebih lanjut menunjukkan bahwa sel-sel IL-17-positif ini bukan CD4-atau CD8-

positif dan karenanya bukan sel T (Gambar 10-24, 10-25). Namun, pelabelan

ganda dengan triptase menunjukkan bahwa sel tersebut sebenarnya adalah sel

mast (Gambar 10‑26) (Parachuru dkk. 2018). Faktanya, hal ini tidak mengejutkan

karena mengkonfirmasi temuan awal sebelumnya (Culshaw dkk. 2011) dan

konsisten dengan fakta bahwa sel mast tampaknya menjadi sumber utama IL-17

pada banyak lesi termasuk sinovium artritis reumatoid (Hueber dkk. 2011). al.

2010; Moran et al. 2011), psoriasis (Lin et al. 2011; Truchetet et al. 2013),

penolakan allograft ginjal (Velden et al. 2012),aterosklerosis (De Boer et al. 2010),

dan beberapa tumor (Wang et al. 2013; Liu et al. 2014).

Sel T memiliki tingkat plastisitas yang tinggi dan meskipun sel Th17

merupakan produsen utama IL-17 dalam darah perifer dan dalam kultur, sifat
APC di dalam jaringan dan lingkungan mikro seluler menentukan fenotip sel T.

Dalam konteks ini, sel Th17 yang memasuki jaringan periodontal, di bawah

pengaruh IL-4, dapat menjadi sel Th2 dan sel Th2 di bawah pengaruh IL-12 dan

APC den‐dritik dapat menjadi sel Th1 (Gbr.10 ‑27). Oleh karena itu, profil sitokin

sel T mungkin akan berubah seiring perjalanan penyakit. Lebih lanjut telah

ditunjukkan bahwa sel Foxp3 dapat menjadi sel Th17 pada artritis autoimun

(Komatsu dkk. 2014) dan sesuai dengan hal ini, sejumlah kecil sel positif ganda

Foxp3/IL-17 telah diidentifikasi pada jaringan penyakit periodontal (Okui

dkk.2012). Meskipun peran IL-17 pada penyakit periodontal manusia masih harus

ditentukan, nampaknya sel Th17 tidak ada di jaringan atau hanya ada dalam

jumlah kecil dan sumber dari rendahnya kadar IL-17 mungkin sebenarnya adalah

sel mast.

A- IL-17– Alexa 488 B- CD4 – Alexa 594

C-DAPI A, B & C-
Digabung

Gambar 10-25. Imunofluoresensi pelabelan ganda untuk CD4/IL-17 menunjukkan

sel positif IL-17 tidak positif CD4. (Sumber: Parachuru dkk. 2018. Direproduksi dengan izin

dari John Wiley & Sons.)

 Gambar 10-24. Imunohistokimia pelabelan ganda untuk Foxp3-positif (DAB-coklat,

panah kuning) dan IL-17-positif (AP-merah, panah biru) pada infiltrasi inflamasi jaringan

gingiva dominan sel B/sel plasma. (Sumber: Parachuru dkk. 2014. Direproduksi dengan izin

dari John Wiley & Sons.)

A- IL-17– Alexa 488

A&B-
Digabung

B- CD8– Alexa 594

Gambar 10-25. Imunofluoresensi pelabelan ganda untuk CD8/IL-17 menunjukkan

sel positif IL-17 tidak positif CD8. (Sumber: Parachuru dkk. 2018. Direproduksi dengan izin

dari John Wiley & Sons.)

 A- IL-17– Alexa 488 B- Triptase– Alexa 594

C-DAPI A, B & C-
Digabung

Gambar 10-26. Imunofluoresensi pelabelan ganda untuk IL-17/triptase

menunjukkan sel IL-17-positif adalah sel mast triptase positif. (Sumber: Parachuru dkk. 2018.

Direproduksi dengan izin dari John Wiley & Sons.)

Gambar 10-27. Plastisitas sel T dimana seluler lingkungan mikro dan keberadaan

sitokin dan APC yang berbeda menentukan fenotip sel T. Sel Th17 dalam jaringan di bawah

pengaruh IL-4 dapat menjadi sel Th2.

 Autoimunitas

Sel T pembunuh alami

Autoimunitas telah diduga menjadi ciri penyakit periodontal. Reaktivitas

silang dari human heat shock protein (HSP) 60 dan P. gingivalis GroEL, suatu

homolog bakteri, telah diamati pada penyakit periodontal (Tabeta dkk. 2000; Ford

dkk. 2005). Sel T spesifik HSP60 dan sel T reaktif silang P. gingivalis juga

terbukti terakumulasi pada lesi periodontitis (Yamazaki dkk. 2002). Secara

keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa respon imun spesifik humoral dan

seluler terhadap HSP60 mungkin penting dalam proses penyakit. Selain itu,

antibodi antikolagen tipe I dan III telah ditemukan pada gingiva pasien

periodontitis (Hirsch et al. 1988) dan klon sel T spesifik kolagen tipe I telah

diidentifikasi pada jaringan pasien periodontitis yang meradang (Wassenaar et al.

1995).

Subset sel T yang mengekspresikan reseptor permukaan NK Tor dianggap

memainkan peran imunoregulasi autoimun yang penting. Sebuah studi

imunohistologi menemukan bahwa sel T NK lebih banyak pada lesi periodontitis

dibandingkan dengan jaringan gingivitis atau darah tepi. Sel T NK ini juga

tampaknya berasosiasi dengan sel CD1d-positif dan diduga berperan dalam

regulasi penyakit periodontal (Yamazaki dkk. 2001).

Peran autoimunitas pada peradangan kronis masih belum jelas. Ada

kemungkinan bahwa autoimunitas merupakan ciri dari semua proses inflamasi

kronis. Dalam konteks ini, telah diketahui selama bertahun-tahun bahwa fibroblas

gingiva mampu memfagosit kolagen sedemikian rupa sehingga antibodi

antikolagen dapat memfasilitasi fagositosis ini dan karenanya menghilangkan

kolagen yang rusak. Pada saat yang sama, respons anti-HSP dapat meningkatkan

pembuangan sel-sel mati sehingga respons autoimun ini mungkin merupakan

bagian alami dari peradangan kronis. Oleh karena itu, pengendalian terhadap

respons-respons ini sangatlah penting. Konsep ini lebih lanjut menggambarkan

bahwa peran sel T pada penyakit periodontal mungkin merupakan salah satu

homeostatis imun. Penelitian lebih lanjut jelas diperlukan untuk menguji hal ini

hipotesis dan untuk menentukan peran regulator T sel pada peradangan

periodontal.

Subset sel B

Ada dua subset utama sel B: sel B-1 dan B-2. Sel B-2 dikenal sebagai sel

B konvensional dan mewakili kelompok sel B tradisional yang berperan aktif

dalam respons adaptif inang. Mereka berinteraksi dengan sel T dan berkembang

menjadi sel memori dan sel plasma berumur panjang yang menghasilkan antibodi

dengan afinitas yang tinggi.

Sebaliknya, sel B-1 mungkin tidak bergantung pada sel T dan bertanggung

jawab atas respons antibodi awal dengan afinitas rendah, atau berinteraksi dengan

sel T dan menjalani peralihan kelas dan menghasilkan autoantibodi IgG dengan

afinitas tinggi. Subset spesifik sel B-1 adalah sel B-1a, yang mengekspresikan

penanda permukaan CD5. Sel B-1a menghasilkan autoantibodi dan ditemukan

dalam jumlah besar pada subjek dengan penyakit autoimun dan periodontitis

(Afar et al. 1992; Berglundh et al. 2002b). Proporsi sel B-1a dalam darah tepi

dilaporkan lima hingga enam kali lebih besar pada subjek dengan periodontitis

dibandingkan kontrol, dan hingga 40-50% sel B yang bersirkulasi positif terhadap

penanda sel B-1a CD5 pada periode tersebut. ‑ dontitis (Berglundh dkk. 2002b).
Sel B-1a juga terdapat dalam jumlah besar pada lesi gingiva pasien periodontitis

sehingga banyaknya sel plasma yang terlihat pada lesi periodontitis mungkin

disebabkan oleh proliferasi dan diferensiasi B-2 dan B-1a (Donati et al. 2009a).

Sebuah penelitian mengenai gingi‑vitis eksperimental pada pasien periodontitis

juga menunjukkan bahwa sel B‐1a terlibat dalam respons inang terhadap

tantangan mikroba (Donati dkk. 2009b).

Sebagian besar sel B-1a pada periodontitis juga telah dikaitkan dengan

peningkatan kadar IL-10. Sel B adalah salah satu sumber sitokin ini dan meskipun

IL-10 sebelumnya dianggap memainkan peran anti-inflamasi, ia juga

menunjukkan beberapa fungsi proinflamasi, termasuk aktivasi sel B, dan

berfungsi sebagai faktor pertumbuhan autokrin untuk B-1a.

Penghancuran matriks jaringan ikat

Remodeling jaringan ikat diatur oleh interaksi sel-sel dan interaksi sel-

matriks yang melibatkan produksi enzim, aktivator dan inhibitor, serta sitokin dan

faktor pertumbuhan (Reynolds & Meikle 1997). Proteinase seperti MMP adalah

enzim kunci dalam degradasi jaringan. Mereka diproduksi oleh sel-sel residen,

termasuk fibroblas, makrofag, dan sel epitel, dan diatur oleh inhibitor jaringan

metalloproteinase (TIMPs).

Telah dikemukakan bahwa kerusakan jaringan dalam proses penyakit

mungkin disebabkan oleh ketidakseimbangan MMP dibandingkan inhibitor

jaringan. Aktivitas kolagenase yang lebih besar, yang sebagian besar berasal dari

PMN, ditemukan pada GCF pasien periodontitis dibandingkan dengan GCF pada

subjek kontrol (Villela dkk. 1987). MMP-9, yang diproduksi oleh PMN, terbukti
menonjol tidak hanya pada GCF tetapi juga pada sampel jaringan gingiva dari

pasien periodontitis. MMP-2 dan MMP-9 laten telah terbukti diekspresikan pada

jaringan gingiva pasien periodontitis, dan bentuk aktifnya hanya terdeteksi pada

jaringan yang berhubungan dengan penyakit klinis (Korostoff dkk. 2000; Seguier

dkk. 2001 ). Peningkatan jumlah MMP-1, -2, -3, dan -9, dan bentuk aktif MMP-9

sebenarnya berkorelasi dengan jumlah sel B CD22-positif. Hal ini sekali lagi

menunjukkan kemungkinan mekanisme dimana sel B berkontribusi terhadap

kerusakan jaringan pada periodontitis. Hingga 97-99% kolagen pada gingiva

normal terdiri dari kolagen tipe I dan III. Kolagen tipe III mewakili sebagian kecil

(sekitar 10%). Semua tipe lainnya (IV, V, VI, dan VII) berhubungan dengan

membran basal dan jika digabungkan jumlahnya tidak melebihi 1–3%. Mikroskop

elektron transmisi dari biopsi dari pasien periodontitis menunjukkan

penghancuran kolagen tipe I dan III yang hampir sempurna di daerah dengan

infiltrasi leukosit, sedangkan kolagen tipe V dan Vl yang berhubungan dengan

membran basal tampaknya tetap ada dan berhubungan dengan peningkatan

vaskularisasi. dan proliferasi epitel pada jaringan yang meradang.

Tulang Keropos

Resorpsi tulang pada periodontitis diatur oleh interaksi antara osteoblas

dan aktivasi osteoklas. Osteoklas mempunyai asal usul yang sama dengan sel-sel

dari garis keturunan makrofag/monosit dan merespons serta memproduksi sitokin

yang mengatur sel-sel dari garis keturunan ini. Osteoblas berasal dari sel induk

stroma sumsum tulang yang berasal dari mesenkim dan juga memiliki kapasitas

untuk menghasilkan faktor-faktor yang mempengaruhi perkembangan garis

keturunan. Setelah dirangsang, osteoblas menghasilkan sebuah molekul yang

dikenal sebagai aktivator reseptor ligan faktor nuklir-kappa B (NF-κB) (RANKL),

juga dikenal sebagai osteoprotegerin-L (OPG-L), yang mengatur diferensiasi dan

fungsi osteoklas melalui reseptornya. (PANGKAT). Osteoklas yang teraktivasi ini

kemudian menghasilkan sejumlah asam dan hidrolase asam yang mendekalsifikasi

kandungan mineral tulang dan memecah matriks organik. Osteoklas selanjutnya

memfagosit matriks organik yang telah rusak, sehingga menyerap tulang.

Beragam jenis sel menghasilkan decoy receptor osteoprotegerin (OPG), yang bila

dilepaskan akan mengikat RANKL untuk mencegah aktivasi RANK dan juga

osteoklas (Simonet dkk. 1997).

Meskipun faktor-faktor ini mempunyai efek kuat pada osteoklas

pengembangan, mereka juga memiliki efek pengaturan pada fungsi sel imun

(Lorenzo 2000), yang penting untuk pematangan sel T dan produksi sitokin

seperti IFN-γ, IL-2, dan IL-4 (Kong et al. 1999) .

Penelitian telah melaporkan peningkatan konsentrasi RANKL dan

penurunan konsentrasi OPG dalam GCF dan jaringan dari pasien periodontitis

(Mogi dkk. 2004; Vernal dkk. 2004). Namun, hubungan antara pengamatan ini

dan perkembangan periodontitis masih bersifat spekulatif. Menariknya, fibroblas

gingiva manusia yang distimulasi dengan LPS bakteri telah terbukti

mengekspresikan OPG dan OPG mRNA dibandingkan RANKL. Supernatan

fibroblas yang terstimulasi LPS mengurangi jumlah osteoklas positif asam tartrat

(TRAP) yang dihasilkan oleh monosit yang dikultur dengan adanya RANKL dan

faktor perangsang koloni makrofag (M-CSF), yang menunjukkan penghambatan

monosit- berasal dari osteo‑klas melalui jalur OPG (Nagasawa dkk. 2002).

RANKL dan RANKL mRNA dinyatakan dengan limfosit inflamasi dan makrofag
serta dengan proliferasi epitel di sekitar sel inflamasi. Dengan demikian, tingginya

tingkat RANKL yang terlihat pada GCF pasien periodontitis mungkin

mencerminkan tingkat peradangan dibandingkan dengan pengeroposan tulang dan

perkembangan penyakit itu sendiri. Meskipun RANKL yang larut dan terikat

membran dapat diproduksi oleh sel T yang teraktivasi (Kong dkk. 1999) dan sel B

(Taubman dkk. 2005; Horowitz dkk. 2010), hal ini merupakan penggandengan

RANKL yang diproduksi oleh osteoblas dengan osteoklas. ‐ menyatakan RANK

yang menyebabkan pengeroposan tulang pada periodontitis.

Seperti yang telah disebutkan, IL-1 memiliki peran besar dalam tulang

resorpsi pada penyakit periodontal, dan IL-1 dan TNF-α telah dilaporkan

mengatur keseimbangan RANKL dan OPG (Hofbauer et al. 1999). Oleh karena

itu, peningkatan produksi IL-1β oleh sel B pada periodontitis dapat memberikan

hubungan antara peningkatan jumlah sel B dan kerusakan tulang alveolar pada

periodontitis manusia.

KESIMPULAN

Meskipun tidak ada keraguan bahwa plak merupakan penyebab penyakit

periodontal, ekspresi plak merupakan hasil interaksi faktor bakteri, inang,

lingkungan, dan sistemis. Interaksi ini mengarah pada individualitas ekspresi

penyakit yang pada gilirannya mengarah pada individualitas pengobatan.

Meskipun penelitian selama lebih dari 50 tahun mengenai imunol‑Dalam

ilmu penyakit periodontal, mekanisme yang tepat dan peran berbagai jenis sel

masih menjadi teka-teki. Jelas dari data yang diperoleh dari sejumlah penelitian

pada manusia bahwa fungsi respon imun pada penyakit periodontal adalah untuk
mempertahankan homeostasis dengan adanya biofilm plak. Dalam konteks ini,

perkembangan respon sel T pada gingivitis mewakili respon homeostatis dimana

host seimbang dengan biofilm plak. Ketika keseimbangan ini terganggu,

mengakibatkan dis‑biosis antara biofilm dan inang, maka perkembangan penyakit

akan terjadi. Lesi periodontitis ini didominasi oleh sel B dan sel plasma dan

produksi sitokin sel B yang tidak terkontrol, termasuk IL-1 dan TNF-α, pada

akhirnya menyebabkan kerusakan perlekatan jaringan ikat, hilangnya tulang

alveolar, dan kerusakan apikal. migrasi epitel persimpangan. Sifat sel B dari lesi

progresif ini telah ditunjukkan dengan jelas oleh Coat et al. (2015), yang

menunjukkan bahwa kedalaman poket dan kehilangan perlekatan menurun secara

signifikan 6 bulan setelah pengobatan dengan rituximab antibodi monoklonal anti-

sel B dan bahwa status periodontal subjek yang diikuti hingga 48 bulan setelah

pengobatan rituximab meningkat terlepas dari parameter klinis yang diamati.

Proporsi makrofag M1 dan M2 sama mencerminkan adanya kerusakan dan

perbaikan secara simultan yang merupakan karakteristik peradangan kronis.

Namun, pengendalian pergeseran sel T ke sel B/sel plasma ini mungkin

melibatkan keseimbangan antara Th1 dan sel plasma. sel Th2. Sementara interaksi

antara sejumlah mekanisme, termasuk adanya inflamasi pada jaringan gingiva dan

pengaruhnya terhadap ekologi biofilm serta respon PMN pada sulkus gingiva,

merupakan bagian integral dalam menjaga homeostasis, kontrol Th1/

Keseimbangan Th2 melibatkan genetika, respon imun bawaan, dan sifat sel

penyaji antigen. Respons PMN pada sulkus gingiva sangat penting dan setiap

defisiensi pada respon ini baik secara kualitatif maupun kuantitatif akan

menyebabkan penyakit lanjut. Penghalang epitel, IL-17, dan pembentukan NET

dalam sulkus gingiva merupakan hal mendasar. Sumber utama IL-17 di sulkus

gingiva mungkin adalah PMN itu sendiri, sedangkan sel mast dan bukan sel Th17

adalah sumber utama kadar IL-17 yang sangat rendah yang ditemukan di jaringan.

Peran autoimunitas dalam peradangan kronis

juga merupakan hal yang sangat menarik. Dalam konteks ini dapat

dipostulasikan bahwa autoimunitas adalah bagian penting dan integral dari

peradangan kronis yang meningkatkan penghilangan kolagen dengan

meningkatkan fagositosis fibroblas terhadap fragmen kolagen yang dicerna oleh

protease, serta pembuangan fragmen kolagen yang rusak atau sekarat. sel.

Pengendalian proses ini oleh sel T regulator (Tregs/NK T) kemudian menjadi hal

mendasar dan, sekali lagi, jika ada gangguan dalam mekanisme homeostatis ini,

kerusakan jaringan yang lebih besar dapat terjadi.

REFERENSI

1. Addy, V., McElnay, JC, Eyre, DG, Campbell, N. & D'Arcy, PF(1983). Faktor
risiko hiperplasia gingiva akibat fenitoin. Jurnal Periodontologi 54, 373–377.
2. Jauh, B., Engel, D. & Clark, EA (1992). Subset limfosit teraktivasi pada
periodontitis dewasa. Jurnal Penelitian Periodontal 27, 126–133.
3. Alvares, O., Altman, LC, Springmeyer, S., Ensign, W. & Jacobson, K. (1981).
Pengaruh defisiensi askorbat subklinis pada kesehatan periodontal pada
primata bukan manusia. Jurnal Penelitian Periodontal 16, 628–636.
4. Andrews, RG, Benjamin, S., Shore, N. & Canter, S. (1965). Neutropenia
jinak kronis pada masa kanak-kanak dengan manifestasi oral terkait. Bedah
Mulut, Kedokteran Mulut, Patologi Mulut 20, 719–725.
5. Angelopoulos, AP (1975a). Sebuah tinjauan klinisopatologis. Hiperplasia
gingiva diphenylhydantoin: 2. Etiologi, patogenesis, diagnosis banding dan
pengobatan. Jurnal Gigi 41, 275–277, 283.
6. Angelopoulos, AP (1975b). Hiperplasia gingiva difenilhidantoin. Sebuah
tinjauan klinisopatologis. 1. Insidensi, gambaran klinis dan histopatologi.
Jurnal Gigi 41, 103–106. Arafat, AH (1974). Status periodontal selama
kehamilan. Jurnal Periodontologi45, 641–643.
7. Asman, B., Wijkander, P. & Hjerpe, A. (1994). Pengurangan degradasi
kolagen dalam jaringan granulasi eksperimental oleh vitamin E dan selenium.
Jurnal Periodontologi Klinis 21, 45–47.
8. Attstrom, R. (1971). Studi tentang leukosit polimorfonuklear neutrofil di
persimpangan dento-gingiva pada kesehatan dan penyakit gingiva. Jurnal
Penelitian Periodontal 8 Suppl, 1–15.
9. Baranowska, HI, Palmer, RM & Wilson, RF (1989). Perbandingan tingkat
antibodi terhadap Bacteroides gingivalis dalam serum dan cairan sulkus dari
pasien dengan periodon‑titis yang tidak diobati. Mikrobiologi Lisan dan
Imunologi 4, 173–175.
10. Barbour, SE, Nakashima, K., Zhang, JB dkk. (1997). Tembakau dan merokok:
faktor lingkungan yang mengubah inang respon (sistem kekebalan tubuh) dan
berdampak pada kesehatan periodontal. Tinjauan Kritis dalam Biologi dan
Kedokteran Lisan 8, 437–460.
11. Barclay, S., Thomason, JM, Menganggur, JR & Seymour, RA (1992). Insiden
dan tingkat keparahan pertumbuhan berlebih gingiva akibat nifedipine. Jurnal
Periodontologi Klinis 19, 311–314.
12. Bartold, PM & Van Dyke, TE (2019). Penilaian peran bakteri tertentu dalam
patogenesis awal periodontitis. Jurnal Periodontologi Klinis 46, 6–11.
13. Baser, U., Cekici, A., Tanrikulu‐Kucuk, S. dkk. (2009). Peradangan gingiva
dan kadar interleukin-1 beta dan faktor nekrosis tumor-alfa dalam cairan
sulkus gingiva selama siklus menstruasi. Jurnal Periodontologi 80, 1983–
1990.
14. Becerik, S., Ozcaka, O., Nalbantsoy, A. dkk. (2010). Pengaruh siklus
menstruasi terhadap kesehatan periodontal dan penanda cairan sulkus gingiva.
Jurnal Periodontologi 81, 673–681.
15. Berglundh, T. & Donati, M. (2005). Aspek respon adaptif host pada
periodontitis. Jurnal Periodontologi Klinis 32 Suppl 6, 87–107
16. Berglundh, T., Liljenberg, B. & Lindhe, J. (2002a). Beberapa sitokinprofil sel
 T-helper pada lesi periodontitis lanjut. Jurnal Periodontologi Klinis 29, 705–
709.
17. Berglundh, T., Liljenberg, B., Tarkowski, A. & Lindhe, J. (2002b).Kehadiran
sel B autoreaktif lokal dan bersirkulasi pada pasien dengan periodontitis
lanjut. Jurnal Periodontologi Klinis 29, 281–286.
18. Berglundh, T., Zitzmann, NU & Donati, M. (2011). Apakah lesi peri‐
implantitis berbeda dengan lesi periodontitis? Jurnal Periodontologi Klinis 38
Suppl 11, 188–202.
19. Bergmann, OJ, Ellegaard, B., Dahl, M. & Ellegaard, J. (1992). Status gingiva
selama kontrol plak kimia dengan atau tanpa penghilangan plak mekanis
sebelumnya pada pasien dengan leukemia mieloid akut. Jurnal Periodontologi
Klinis 19, 169–173.
20. Bergstrom, J. & Preber, H. (1986). Pengaruh merokok terhadap
perkembangan gingivitis eksperimental. Jurnal Penelitian Periodontal 21,
668–676.
21. Bernick, SM, Cohen, DW, Baker, L. & Laster, L. (1975) Penyakit gigi pada
anak penderita diabetes melitus. Jurnal Periodontologi 46, 241–245.
22. Bick, PH, Tukang Kayu, AB, Holdeman, LV dkk. (1981). Aktivasi sel B
poliklonal diinduksi oleh ekstrak bakteri Gram-negatif yang diisolasi dari
lokasi penyakit periodontal. Infeksi dan Imunitas 34, 43–49.
23. Bimstein, E. & Matsson, L. (1999). Pertimbangan pertumbuhan dan
perkembangan dalam diagnosis gingivitis dan periodontitis pada anak.
Kedokteran Gigi Anak 21, 186–191.
24. Birkedal‐Hansen, H. (1993). Peran matriks metalloproteinase pada penyakit
periodontal manusia. Jurnal Periodontologi 64, 474–484.
25. Brandtzaeg, P. & Kraus, FW (1965). Autoimunitas dan penyakit perio-dontal.
Odontologi 73, 285–393.
26. Brecx, MC, Fröhlicher, I., Gehr, P. & Lang, NP (1988). Pengamatan
stereologis gingiva eksperimental jangka panjang pada manusia. Jurnal
Periodontologi Klinis 15, 621–627.
27. Breivik, T., Thrane, PS, Gjermo, P. & Opstad, PK (2000). Pengobatan
antagonis reseptor glukokortikoid RU 486 mengurangi periodontitis pada
tikus Fischer 344. Jurnal Penelitian Periodontal 35, 385–290.
28. Brinkmann, V., Reichard, U., Goosmann, C. dkk. (2004). Perangkap
ekstraseluler neutrofil membunuh bakteri. Sains 303, 1532–1535.
29. Brownlee, M. (1994). Lilly Lecture 1993. Glikasi dan komplikasi diabetes.
Diabetes 43, 836–841.
30. Buduneli, N., Buduneli, E., Ciotanar, S. dkk. (2004). Plasminogenaktivator
dan inhibitor aktivator plasminogen dalam cairan sulkus gingiva pasien yang
diobati dengan siklosporin A. Jurnal Periodontologi Klinis 31, 556–561.
31. Campbell, PA (1990). Ulasan editorial. Neutrofil, pembunuh bakteri
profesional, dapat dikendalikan oleh sel T. Imunologi Klinis dan
Eksperimental 79, 141–143.
32. Tukang Kayu, AB, Sully, EC, Ranney, RR & Bick, PH (1984). Regulasi sel T
pada aktivasi sel B poliklonal disebabkan oleh ekstrak bakteri mulut yang
berhubungan dengan penyakit periodontal. Infeksi dan Imunitas 43, 326–336.
33. Chapple, CC, Srivastava, M. & Hunter, N. (1998). Kegagalan aktivasi
makrofag pada penyakit periodontal destruktif. Jurnal Patologi 186, 281–286.
34. Choi, JI, Borrello, MA, Smith, ES & Zauderer, M. (2000). Polarisasi subset
sel T pembantu spesifik Porphyromonas gingivalis dengan imunisasi
sebelumnya dengan Fusbacterium nucleatum. Mikrobiologi Lisan dan
Imunologi 15, 181–187
35. Cianciola, LJ, Park, BH, Bruck, E., Mosovich, L. & Genco, RJ (1982).
Prevalensi penyakit periodontal pada diabetes melitus yang bergantung pada
insulin (diabetes remaja). Jurnal Asosiasi Gigi Amerika 104, 653–660.
36. Mantel, J., Demoersman, J. & Beuzit, S. (2015). Terapi limfosit anti-B
dikaitkan dengan peningkatan status periodontal pada subjek dengan artritis
reumatoid. Jurnal Periodontologi Klinis 42, 817–823.
37. Cohen, SAYA & Meyer, DM (1993). Pengaruh suplementasi vitamin E
makanan dan stres rotasi terhadap hilangnya tulang alveolar pada tikus padi.
Arsip Biologi Lisan 38, 601–606.
38. Cole, KC, Seymour, GJ & Powell, RN (1987). Analisis fenotipik dan
fungsional sel T yang diekstraksi dari jaringan periodontal manusia yang
mengalami peradangan kronis. Jurnal Periodontologi 58, 569–573.
39. Cullinan, MP, Westerman, B., Hamlet, SM dkk. (2001). Sebuah studi jangka
panjang tentang polimorfisme gen interleukin-1 dan penyakit periodontal
pada populasi orang dewasa secara umum. Jurnal Periodontologi Klinis 28,
1137–1144.
40. Cullinan, MP, Hamlet, SM, Westerman, B. dkk. (2003). Akuisisi dan
hilangnya Porphyromons gingivalis, Actinobacillus actinomycetemcomitans
dan Prevotella intermedia selama periode 5 tahun: efek pasta gigi
triclosan/kopolimer. Jurnal Periodontologi Klinis 30, 532–541.
41. Culshaw, S., Fukuda, SY, Jose, A. dkk. (2011). Ekspresi IL-17 oleh sel mast
pada periodontitis. Jurnal Masalah Spesifikasi Penelitian Gigi, abstrak 0206.
42. Cutler, CW, Machen, RL, Jotwani, R. & Iacopino, AM (1999). Peningkatan
peradangan gingiva dan hilangnya perlekatan pada penderita diabetes tipe 2
dengan hiperlipidemia. Jurnal Periodontologi 70, 1313–1321.
43. Dale, BA (2002). Epitel periodontal: peran yang baru diakui dalam kesehatan
dan penyakit. Periodontologi 2000 30, 70–78.
44. Daley, TD, Wysocki, GP & Hari, C. (1986). Korelasi klinis dan farmakologis
pada hiperplasia gingiva yang diinduksi siklosporin. Bedah Mulut,
Kedokteran Mulut, Patologi Mulut 62, 417–421.
45. da Motta. RJG, Almeida, LY, Villafuerte, KRV dkk. (2019). Sel FOXP3+
dan CD25+ berkurang pada pasien dengan periodontitis stadium IV, grade C:
studi klinis komparatif. Jurnal Penelitian Periodontal 55, 374–380.
46. Danielsen, B., Manji, F., Nagelkerke, N., Fejerskov, O. & Baelum,
47. V.(1990). Pengaruh merokok pada dinamika transisi pada gingivitis
eksperimental. Jurnal Periodontologi Klinis 17, 159–164.
48. Das, A., Sinha, M., Datta, S. dkk. (2015). Plastisitas monosit dan makrofag
dalam perbaikan dan regenerasi jaringan. Jurnal Patologi Amerika 185, 2596–
2606.
49. De Boer, OJ, Van Der Meer, JJ, Teeling, P. dkk. (2010). Ekspresi diferensial
sitokin keluarga interleukin-17 pada plak aterosklerotik manusia yang utuh
dan rumit. Jurnal Patologi 220, 499–508.
50. Dommisch, H. & Jepsen, S. (2015). Beragam fungsi defensin dan peptida
antimikroba lainnya dalam jaringan periodontal. Periodontologi 2000 69, 96–
 110.
51. Dommisch, H., Skora, P., Hirschfeld, J. dkk. (2019). Penjaga periodonsium –
ekspresi peptida antimikroba sekuensial dan diferensial selama peradangan
gingiva. Hasil dari penelitian in vivo dan in vitro. Jurnal Periodontologi
Klinis 46, 276–285.
52. Donati, M., Liljenberg, B., Zitzmann, NU & Berglundh, T. (2009a). Sel B-1a
dan sel plasma pada lesi periodontitis. Jurnal Penelitian Periodontal 44, 683–
688.

53. Donati, M., Liljenberg, B., Zitzmann, NU & Berglundh, T. (2009b). Sel B-1a
pada gingivitis eksperimental pada manusia. Jurnal Periodontologi 80, 1141–
1145.
54. Dunsche, A., Acil, Y., Dommisch, H. dkk. (2002). Beta-defensin-3 manusia
yang baru diekspresikan secara luas di jaringan mulut. Jurnal Ilmu Lisan
Eropa 110, 121–124.
55. Ebersole, JL & Taubman, MA (1994). Sifat protektif dari respon host pada
penyakit periodontal. Periodontologi 2000 5, 112–141.
56. Ebersole, JL, Cappelli, D., Sandoval, MN & Steffen, MJ (1995). Spesifisitas
antigen antibodi serum pada pasien periodontitis yang terinfeksi A. actinomy‐
cetemcomitans. Jurnal Penelitian Gigi 74, 658–666.
57. Eichel, B. & Shahrik, HA (1969). Toksisitas asap tembakau: hilangnya fungsi
leukosit mulut manusia dan metabolisme sel cairan. Sains 166, 1424–1428.
58. El‐Ashiry, GM, El‐Kafrawy, AH, Nasr, MF & Younis, N. (1970). Studi
perbandingan pengaruh kehamilan dan kontrasepsi oral pada gingiva. Bedah
Mulut, Kedokteran Mulut, Patologi Mulut 30, 472–475.
59. Elenkov, IJ (2002). Pergeseran Th2 yang disebabkan oleh stres sistemik dan
implikasi klinisnya. Ulasan Internasional di Neurobiologi 52, 163–186.
60. Evans, RI, Mikulecky, M. & Seymour, GJ (1989). Pengaruh pengobatan awal
penyakit periodontal inflamasi kronis pada orang dewasa terhadap proliferasi
limfosit darah tepi spontan. Jurnal Periodontologi Klinis 16, 271–277.
61. Faddy, MJ, Cullinan, MP, Palmer, J. dkk. (2000). Ante‐depend‑pemodelan
ence dalam studi longitudinal penyakit periodontal: pengaruh usia, jenis
kelamin, dan status merokok. Jurnal Periodontologi 71, 454–459.
62. Fokkema, SJ, Loos, BG, Slegte, C. & Van Der Velden, U. (2002). Respon
tipe 2 pada kultur sel darah utuh yang distimulasi lipopolisakarida (LPS) dari
pasien periodontitis. Imunologi Klinis dan Eksperimental 127, 374–378.
63. Ford, PJ, Gemmell, E., Walker, PJ dkk. (2005). Karakterisasisel T spesifik
protein kejutan panas pada aterosklerosis. Imunologi Laboratorium Klinis dan
Diagnostik 12, 259–267.
64. Ganz, T. (2003). Defensin: peptida antimikroba dari imunitas bawaan. Ulasan
Alam Imunologi 3, 710–720.
65. Garaicoa‐Pazmino, C., Fretwurst, T., Squarize, CH dkk. (2019). Karakterisasi
polarisasi makrofag pada penyakit periodontal. Jurnal Periodontologi Klinis
46, 830–830.
66. Gemmell, E. & Seymour, GJ (1998). Profil sitokin sel yang diekstraksi dari
penyakit periodontal manusia. Jurnal Penelitian Gigi 77, 16–26.
67. Gemmell, E., Bird, PS, Bowman, JD dkk. (1997). Studi imunohistologis lesi
yang diinduksi Porphyromonas gingivalis pada model murine. Mikrobiologi
 Lisan dan Imunologi 12, 288–297.
68. Gemmell, E., Burung, PS, Carter, CL, Drysdale, KE & Seymour,
69. GJ (2002a). Pengaruh Fusobacterium nucleatum pada respon sel T dan B
terhadap Porphyromonas gingivalis pada model tikus. Imunologi Klinis dan
Eksperimental 128, 238–244.
70. Gemmell, E., Carter, CL, Bird, PS & Seymour, GJ (2002b). Ketergantungan
genetik dari respon sitokin sel T spesifik terhadap P. gingivalis pada tikus.
Jurnal Periodontologi 73, 591–596.
71. Gemmell, E., Carter, CL, Hart, DNJ, Drysdale, KE & Seymour, GJ (2002c).
Sel penyaji antigen dalam jaringan penyakit periodontal manusia.
Mikrobiologi Lisan dan Imunologi 17, 388–393.
72. Gemmell, E., Bird, PS, Ford, PJ dkk. (2004). Modulasi respon antibodi oleh
Porphyromonas gingivalis dan Fusobacterium nucleatum pada model tikus.
Mikrobiologi Lisan dan Imunologi 19, 247–251.
73. Gemmell, E., Drysdale, KE & Seymour, GJ (2006). Ekspresi gen pada sel
CD4 dan CD8 limpa dari tikus BALB/c yang diimunisasi dengan
Porphyromonas gingivalis. Jurnal Periodontologi 77, 622–633.
74. Gemmell, E., Yamazaki, K. & Seymour GJ (2007). Peran sel T dalam
penyakit periodontal: homeostasis dan autoimunitas. Periodontologi 2000 43,
14–40.

75. Gislen, G., Nilsson, KO & Matsson L. (1980). Inflamasi gingiva pada anak
penderita diabetes berhubungan dengan derajat kontrol metabolik. Acta
Odontologica Skandinavia 38, 241–246.
76. Glick, M., Pliskin, SAYA & Weiss, RC (1990). Gambaran klinis dan
histologis gingivitis terkait HIV. Bedah Mulut, Kedokteran Mulut, Patologi
Mulut 69, 395–398.
77. Gugliucci, A. (2000). Glikasi sebagai penghubung glukosa dengan
komplikasi diabetes. Jurnal Asosiasi Osteopati Amerika 100, 621–634.
78. Hassell, TM & Hefti, AF (1991). Pertumbuhan berlebih gingiva akibat obat:
masalah lama, masalah baru. Tinjauan Kritis dalam Biologi dan Kedokteran
Lisan 2, 103–137.
79. Hassell, T., O'Donnell, J., Pearlman, J. dkk. (1984). Phenytoin menginduksi
pertumbuhan berlebih gingiva pada pasien epilepsi yang dilembagakan.
Jurnal Periodontologi Klinis 11, 242–253.
80. Hefti, A., Engelberger, T. & Buttner, M. (1981). Gingivitis pada anak sekolah
Basel. SSO Schweizericshe Monatsschrift Zahnheilkunde 91, 1087–1092.
81. Hirsch, HZ, Tarkowski, A., Miller, EJ dkk. (1988) Autoimunitas terhadap
kolagen pada penyakit periodontal dewasa. Jurnal Patologi Mulut 17, 456–
459.
82. Hirschfeld, M., Weis, JJ, Toshchakov, V. dkk. (2001). Pemberian sinyal oleh
agonis reseptor mirip Toll 2 dan 4 menghasilkan ekspresi gen diferensial pada
makrofag murine. Infeksi dan Imunitas 69, 1477–1482.
83. Hofbauer, LC, Lacey, DL, Dunstan, CR dkk. (1999). Interleukin-1beta dan
tumor necrosis factor-alpha, namun tidak interleukin-6, merangsang ekspresi
gen ligan osteoprotegerin dalam sel osteoblastik manusia. Tulang 25, 255–
259.
84. Holm‐Pedersen, P. & Löe, H. (1967). Aliran eksudat gingiva yang
 berhubungan dengan menstruasi dan kehamilan. Jurnal Penelitian Periodontal
2, 13–20.
85. Horowitz, MC, Fretz, JA & Lorenzo, JA (2010). Bagaimana sel B
mempengaruhi biologi tulang dalam kesehatan dan penyakit. Tulang 47, 472–
479. Hueber, AJ, Asquith, DL & Miller, AM (2010). IL-17A pada sinovium
rheumatoid arthritis. Jurnal Imunologi 184,
86. 3336–3340.
87. Hugoson, A. (1970). Peradangan gingiva dan hormon seks wanita. Investigasi
klinis pada wanita hamil dan studi eksperimental pada anjing. Jurnal
Penelitian Periodontal 5 Suppl, 1–18.
88. Hugoson, A. (1971). Gingivitis pada ibu hamil. Sebuah studi klinis
longitudinal. Odontologis Revy 22, 65–84.
89. Iakopino, AM (1995). Periodontitis diabetik: kemungkinan kerusakan akibat
lipid pada perbaikan jaringan melalui perubahan fenotip dan fungsi makrofag.
Penyakit Mulut 1, 214–229.
90. Ito, H., Harada, Y., Matsuo, T., Ebisu, S. & Okada, H. (1988). Kemungkinan
peran sel T dalam pembentukan lesi periodontal kaya sel plasma IgG,
augmentasi sintesis IgG dalam respons aktivasi sel B poliklonal oleh sel T
autoreaktif. Jurnal Penelitian Periodontal 23, 39–45.
91. Ito, H., Honda, T., Domon, H. dkk. (2005). Analisis ekspresi gen CD4+Klon
sel T berasal dari jaringan gingiva pasien periodontitis. Mikrobiologi Lisan
dan Imunologi 20, 382–386
92. Ivanyi, L. & Lehner, T. (1970). Stimulasi transformasi limfosit oleh antigen
bakteri pada pasien dengan penyakit periodontal. Arsip Biologi Lisan 15,
1089–1096.
93. Izumi, Y., Sugiyama, S., Shinozuka, O. dkk. (1989). Kemotaksis neutrofil
yang rusak pada pasien sindrom Down dan hubungannya dengan kerusakan
periodontal. Jurnal Periodontologi 60, 238–242.
94. Kanwai, T., Seki, M., Watanabe, H. (2000). Anergi transmigrasi Th1: konsep
baru interaksi regulasi sel endotel – sel T. Imunologi Internasional 12, 937–
948.
95. Kelly, MN, Kolls, JK, Happel, K. dkk. (2005). Sinyal yang dimediasi reseptor
interleukin‐17/interleukin‐17 penting untuk menghasilkan respons
polimorfonuklear yang optimal terhadap infeksi Toxoplasma gondii. Infeksi
dan Imunologi 73, 617–621.
96. Kelso A. (1995). Subset Th1 dan Th2: paradigma hilang?
97. Imunologi Hari Ini16, 374–379.

98. Kenney, EB, Kraal, JH, Saxe, SR & Jones, J. (1977). Pengaruh asap rokok
terhadap leukosit polimorfonuklear mulut manusia. Jurnal Penelitian
Periodontal 12, 227–234.
99. Kinane, DF & Bartold, PM (2007). Relevansi klinis dari respon tuan rumah
terhadap periodontitis Periodontologi 2000 43, 278–293.
100.Kinane, DF, Berglundh, T. & Lindhe, J. (2008). Patogenesis periodontitis.
Dalam: Lindhe, J., Lang, NP & Karring, T., eds. Kedokteran Gigi Periodontal
dan Implan Klinis, edisi ke-5. Oxford: Blackwell Munskgaard, hlm.285–306.
101.Kinnby, B., Matsson, L. & Astedt, B. (1996). Memperparah inflamasi
gingivagejala selama kehamilan berhubungan dengan konsentrasi inhibitor
 aktivator plasminogen tipe 2 (PAI-2) dalam cairan gingiva. Jurnal Penelitian
Periodontal 31, 271–277.
102.Komatsu, N., Okamoto, K., Sawa, S. dkk. (2014). Konversi patogen
Foxp3+Sel T menjadi sel Th17 pada arthritis autoimun. Pengobatan Alam 20,
62–68.
103.Kong, YY, Yoshida, H., Sarosi, I. dkk. (1999). OPGL adalah pengatur utama
osteoklastogenesis, perkembangan limfosit dan organogenesis kelenjar getah
bening. Alam 397, 315–323.
104.Koreeda, N., Iwano, Y., Kishida, M. dkk. (2005). Eksaserbasi inflamasi
gingiva secara periodik selama siklus menstruasi. Jurnal Ilmu Lisan 47, 159–
164.
105.Korostoff, JM, Wang, JF, Sarment, DP dkk. (2000). Analisis dariaktivitas
protease in situ pada pasien periodontitis dewasa kronis: ekspresi MMP-2
teraktivasi dan protease serin 40 kDa. Jurnal Periodontologi 71, 353–360
106.Kovar, M., Jany, Z. & Erdelsky, I. (1985). Pengaruh siklus menstruasi pada
mikrosirkulasi gingiva. Pengobatan Ceko 8, 98–103.
107.Lapp, CA, Thomas, SAYA & Lewis, JB (1995). Modulasi oleh progesteron
terhadap produksi interleukin-6 oleh fibro‑blas gingiva. Jurnal Periodontologi
66, 279–284.
108.Laurence, A. & O'Shea, JJ (2007). Diferensiasi Th-17: tikus dan manusia.
Imunologi Alam 8, 903–905.
109.Leggott, PJ, Robertson, PB, Rothman, DL, Murray, PA & Jacob, RA (1986).
Pengaruh penipisan dan suplementasi asam askorbat yang terkontrol terhadap
kesehatan periodontal. Jurnal Periodontologi 57, 480–485.
110.Leggott, PJ, Robertson, PB, Jacob, RA dkk. (1991). Pengaruh penipisan dan
suplementasi asam askorbat terhadap kesehatan periodontal dan mikroflora
subgingiva pada manusia. Jurnal Penelitian Gigi 70, 1531–1536.
111.Levin, SM & Kennedy, JE (1973). Hubungan plak dan gingivitis pada pasien
leukemia. Jurnal Gigi Virginia 50, 22–25.
112.Lie, MA, van der Weijden, GA, Timmerman, MF dkk. (1998). Mikrobiota
mulut pada perokok dan bukan perokok pada gingivitis alami dan
eksperimental. Jurnal Periodontologi Klinis 25, 677–686.
113.Lin, AM, Rubin, CJ, Khandpur, R. dkk. (2011). Sel mast dan neutrofil
melepaskan IL-17 melalui pembentukan perangkap ekstraseluler pada
psoriasis. Jurnal Imunologi 187, 490–500.
114.Lin, YT & Yang, FT (2010). Pembesaran gingiva pada anak yang diberikan
siklosporin setelah transplantasi hati. Jurnal Periodontologi 81, 1250–1255.
115.Lindhe, J. & Bjorn, AL (1967). Pengaruh kontrasepsi hormonal pada gingiva
wanita. Jurnal Penelitian Periodontal 2, 1–6.
116.Lindhe, J. & Rylander, H. (1975). Gingivitis eksperimental pada anjing muda.
Jurnal Penelitian Gigi Skandinavia 83, 314–326.
117.Liu, X., Jin, H., Zhang, G. dkk. (2014). Sel mast positif IL-17 intratumor
adalah sumber utama IL-17 yang dapat memprediksi kelangsungan hidup
pasien kanker lambung. PLOS SATU 9, e106834.
118.Löe, H., Anerud, A., Boysen, H. & Morrison, E. (1986). Riwayat alami
penyakit periodontal pada manusia. Cepat, sedang, dan tidak ada hilangnya
keterikatan pada pekerja di Sri Lanka. Jurnal Periodontologi Klinis 13, 431–
435.
119.Löe, H. & Silness, J. (1963). Penyakit periodontal pada kehamilan. I.
Prevalensi dan tingkat keparahan. Acta Odontologica Skandinavia 21, 533–
551.

120.Lopatin, DE & Blackburn, E. (1992). Aviditas dan titer subkelas

imunoglobulin G Porphyromonas gingivalis pada pasien periodontitis dewasa.
Mikrobiologi Lisan dan Imunologi 7, 332–337.
121.Lorenzo, J. (2000). Interaksi antara sel kekebalan dan sel tulang: wawasan
baru dengan banyak pertanyaan tersisa. Jurnal Investigasi Klinis 106, 749–
752.
122.Lundgren, D., Magnusson, B. & Lindhe, J. (1973). Perubahan jaringan ikat
pada gingiva tikus yang diobati dengan estrogen dan progesteron. Sebuah
studi histologis dan autoradiografi. Odontologis Revy 24, 49–58.
123.Mackler, BF, Frostad, KB, Robertson, PB & Levy, BM (1977).Limfosit yang
mengandung imunoglobulin dan sel plasma pada penyakit periodontal
manusia. Jurnal Penelitian Periodontal 12, 37–45.
124.Mahanonda, R., & Pichyangkul, S. (2007). Reseptor mirip tol dan perannya
dalam kesehatan dan penyakit periodontal. Periodontologi 2000 43, 41–55.
125.Mangan, DF, Won, T. & Lopatin, DE (1983). Induksi nonspesifik antibodi
imunoglobulin M terhadap mikroorganisme terkait penyakit periodontal
setelah aktivasi limfosit B manusia poliklonal oleh Fusobacterium nucleatum.
Infeksi dan Imunitas 41, 1038–1045.
126.Marhoffer, W., Stein, M., Maeser, E. & Federlin, K. (1992). Penurunan
fungsi leukosit polimorfonuklear dan kontrol metabolik diabetes. Perawatan
Diabetes 15, 256–260.
127.Mariani, G., Calastrini, C., Carinci, F., Marzola, R. & Calura, G. (1993).
Gambaran ultrastruktural dari hiperplasia gingiva yang diinduksi siklosporin
A. Jurnal Periodontologi 64, 1092–1097.
128.Mariotti, A. (1999). Penyakit gingiva yang disebabkan oleh plak gigi.
129.Sejarah Periodontologi4, 7–19.
130.Markou, E., Boura, E., Tsalikis, L., Deligianidis, A. & Konstantinidis, A.
(2011). Pengaruh hormon seks terhadap sitokin proinflamasi pada gingiva
wanita pramenopause yang sehat secara periodontal. Jurnal Penelitian
Periodontal 46, 528–532.
131.McGaw, T., Lam, S. & Coates, J. (1987). Pertumbuhan berlebih gingiva yang
diinduksi siklosporin: korelasi dengan skor plak gigi, skor gingivitis, dan
kadar siklosporin dalam serum dan air liur. Bedah Mulut, Kedokteran Mulut,
Patologi Mulut 64, 293–297.
132.McLaughlin, WS, Lovat, FM, Macgregor, ID & Kelly, PJ (1993). Efek
langsung dari merokok pada aliran cairan gingiva. Jurnal Periodontologi
Klinis 20, 448–451.
133.Michalowicz, BS (1994). Faktor risiko genetik dan keturunan pada penyakit
periodontal. Jurnal Periodontologi 65 Suppl 5, 479–488
134.Mirbod, SM, Ahing, SI & Pruthi, VK (2001). Studi imuno-histo-kimia
kepadatan pembuluh darah gingiva vestibular dan lingkar internal pada
perokok dan bukan perokok. Jurnal Periodontologi 72, 1318–1323.
135.Miyagi, M., Morishita, M. & Iwamoto, Y. (1993). Pengaruh hormon seks
terhadap produksi prostaglandin E2 oleh monosit perifer manusia. Jurnal
 Periodontologi 64, 1075–1078.
136.Modeer, T. & Dahllof, G. (1987). Perkembangan pertumbuhan berlebih
gingiva yang diinduksi fenitoin pada anak-anak penderita epilepsi yang tidak
dilembagakan dan menjalani program pengendalian plak yang berbeda. Acta
Odontologica Skandinavia 45, 81–85.
137.Mogi, M., Otogoto, J., Ota, N. & Togari, A. (2004). Perbedaan ekspresi
RANKL dan osteoprotegerin dalam cairan sulkus gingiva pasien periodontitis.
Jurnal Penelitian Gigi 83, 166–169.
138.Mombelli, A., Gusberti, FA, van Oosten, MA & Lang, NP (1989). Kesehatan
gingiva dan perkembangan gingivitis selama masa pubertas. Sebuah studi
longitudinal 4 tahun. Jurnal Periodontologi Klinis 16, 451–456.
139.Mooney, J. & Kinane DF (1994). Respon imun humoral terhadap
Porphyromonas gingivalis dan Actinobacillus actinomycet- emcomitans pada
periodontitis dewasa dan periodontitis progresif cepat. Mikrobiologi Lisan
dan Imunologi 9, 321–326.

140.Moran, EM, Heydrich, R., Ng, CT dkk. (2011). Ekspresi IL-17A terlokalisasi
pada infiltrat sel sinovial mononuklear dan polimorfonuklear. PLOS SATU 6,
e24048
141.Moughal, NA, Adonogianaki, E., Thornhill, MH & Kinane,
142.DF (1992). Ekspresi molekul adhesi leukosit sel endotel-1 (ELAM-1) dan
molekul adhesi antar sel-1 (ICAM-1) dalam jaringan gingiva selama
kesehatan dan gingivitis yang diinduksi secara eksperimental. Jurnal
Penelitian Periodontal 27, 623–630.
143.Müller, HP, Stadermann, S. & Heinecke, A. (2002). Membujurhubungan
antara plak dan perdarahan gingiva pada perokok dan bukan perokok. Jurnal
Periodontologi Klinis 29, 287–294.
144.Nagasawa, T., Kobayashi, H., Kiji, M. dkk. (2002). Fibroblas gingiva
manusia yang distimulasi LPS menghambat diferensiasi monosit menjadi
osteoklas melalui produksi osteoprotegerin. Imunologi Klinis dan
Eksperimental 130, 338–344.
145.Nakagawa, S., Machida, Y., Nakagawa, T. dkk. (1994). Infeksi oleh
Porphyromonas gingivalis dan Actinobacillus actinomycet-emcomitans, dan
respon antibodi pada berbagai usia pada manusia. Jurnal Penelitian
Periodontal 29, 9–16.
146.Nakajima, T., Ueki‐Maruyama, K., Oda, T. dkk. (2005). Sel T regulator
menginfiltrasi jaringan penyakit periodontal. Jurnal Penelitian Gigi 84, 639–
643
147.Nery, EB, Edson, RG, Lee, KK, Pruthi, VK & Watson, J. (1995). Prevalensi
hiperplasia gingiva akibat nifedipine. Jurnal Periodontologi 66, 572–578.
148.Niemi, ML, Ainamo, J. & Sandholm, L. (1986). Terjadinya lesi menyikat
gingiva selama 3 fase siklus menstruasi. Jurnal Periodontologi Klinis 13, 27–
32.
149.O'Valle, F., Mesa, F., Aneiros, J. dkk. (1995). Pertumbuhan berlebih gingiva
yang disebabkan oleh nifedipine dan siklosporin A. Studi klinis dan
morfometrik dengan analisis gambar. Jurnal Periodontologi Klinis 22, 591–
597.
150.Oda, T., Yoshie, H. & Yamazaki, K. (2003). Antigen Porphyromonas
 gingivalis secara istimewa merangsang sel T untuk mengekspresikan IL-17
tetapi tidak merangsang reseptor ligan NF-ĸB secara in vitro. Mikrobiologi
Lisan dan Imunologi 18, 30–36.
151.Offenbacher, S. (1996). Penyakit periodontal: patogenesis.
152.Sejarah Periodontologi1, 821–878.
153.Offenbacher, S., Odle, BM, Green, MD dkk. (1990). Penghambatan sintesis
prostaglandin E2 periodontal manusia dengan agen terpilih. Agen dan
Tindakan 29, 232–238.
154.Okui, T., Aoki, Y., Ito, H., Honda, T. & Yamazaki, K. (2012). Kehadiran sel
ganda-positif IL-17+/FOXP3+ pada periodontitis. Jurnal Penelitian Gigi 91,
574–579.
155.Orozco, A., Gemmell, E., Bickel, M. & Seymour, GJ (2006). Kadar
interleukin-1beta, interleukin-12 dan interleukin-18 pada cairan gingiva dan
serum pasien gingivitis dan periodontitis. Mikrobiologi Lisan dan Imunologi
21, 256–260.
156.Halaman, RC & Schroeder, HE (1976). Patogenesis penyakit periodontal
inflamasi. Ringkasan pekerjaan saat ini. Investigasi Laboratorium 34, 235–
249.
157.Palmer, RM, Wilson, RF, Hasan, AS & Scott, DA (2005). Mekanisme kerja
faktor lingkungan – merokok. Jurnal Periodontologi Klinis 32 Suppl 6, 180–
195.
158.Pankhurst, CL, Waite, IM, Hicks, KA, Allen, Y. & Harkness,
159.RD (1981). Pengaruh terapi kontrasepsi oral pada periodonsium – durasi
terapi obat. Jurnal Periodontologi 52, 617–620.
160.Parachuru, VPB, Coates, DE, Milne, TJ dkk. (2014). dahikotak P3-sel T
regulator positif dan sel interleukin 17-positif T-helper 17 pada penyakit
periodontal inflamasi kronis. Jurnal Penelitian Periodontal 49, 817–826.
161.Parachuru, VPB, Coates, DE, Milne, TJ dkk. (2018). RubahP3+sel T
pengatur, interleukin 17 dan sel mast pada penyakit periodontal inflamasi
kronis. Jurnal Penelitian Periodontal 53, 622–635.

162.Parfitt, GJ (1957). Sebuah studi longitudinal selama lima tahun terhadap

kondisi gingiva sekelompok anak-anak di Inggris. Jurnal Periodontologi 28,
26–32.
163.Persson, L., Bergstrom, J., Gustafsson, A. & Asman, B. (1999). Merokok
tembakau dan aktivitas neutrofil gingiva pada dewasa muda. Jurnal
Periodontologi Klinis 26, 9–13.
164.Petti, S., Cairella, G. & Tarsitani, G. (2000). Variabel gizi berhubungan
dengan kesehatan gingiva pada remaja putri. Kedokteran Gigi Komunitas dan
Epidemiologi Mulut 28, 407–413.
165.Poulter, LW, Seymour, GJ, Duke, O., Janossy, G. & Panayi, G. (1982).
Analisis imunohistologis hipersensitivitas tipe tertunda pada manusia.
Imunologi Sel 74, 358–369.
166.Preshaw, PM, Knutsen, MA & Mariotti, A. (2001). Gingivitis eksperimental
pada wanita yang menggunakan kontrasepsi oral. Jurnal Penelitian Gigi 80,
2011–2015.
167.Pulendran, B., Kumar, P., Cutler, CW dkk. (2001). Lipopoly-sakarida dari
patogen yang berbeda menginduksi kelas respon imun yang berbeda secara in
 vivo. Jurnal Imunologi 167, 5067–5076.
168.Ramseier, CA, Anerud, A., Dulac, M. dkk. (2017). Riwayat alami
periodontitis: perkembangan penyakit dan kehilangan gigi selama 40 tahun.
Jurnal Periodontologi Klinis 44, 1182–1191.
169.Re, F. & Strominger, JL (2001). Reseptor mirip tol 2 (TLR2) dan TLR4
mengaktifkan sel dendritik manusia secara berbeda. Jurnal Kimia Biologi 276,
37692–37699.
170.Reichart, PA & Dornow, H. (1978). Manifestasi gingivo-periodontal pada
neutropenia jinak kronis. Jurnal Periodontologi Klinis 5, 74–80.
171.Remijsen, Q., Kuijpers, TW, Wirawan, E. dkk. (2011). Mati karena suatu
sebab: NETosis, mekanisme di balik modalitas kematian sel antimikroba.
Kematian Sel dan Diferensiasi 18, 581–588.
172.Reynolds, JJ & Meikle, MC (1997). Mekanisme kerusakan matriks jaringan
ikat pada periodontitis. Periodontologi 2000 14, 144–157.
173.Romagnani, S. (1992). Subset TH1 dan TH2 manusia: regulasi diferensiasi
dan peran dalam perlindungan dan imunopatologi. Arsip Internasional Alergi
dan Imunologi 98, 279–285.
174.Rostock, MH, Fry, HR & Turner, JE (1986). Pertumbuhan berlebih gingiva
yang parah terkait dengan terapi siklosporin. Jurnal Periodontologi 57, 294–
299.
175.Rylander, H., Attstrom, R. & Lindhe, J. (1975). Pengaruh neutropenia
eksperimental pada anjing dengan gingivitis kronis. Jurnal Penelitian
Periodontal 10, 315–323.
176.Rylander, H., Ramberg, P., Blohme, G. & Lindhe, J. (1987). Prevalensi
penyakit periodontal pada penderita diabetes muda. Jurnal Periodontologi
Klinis 14, 38–43.
177.Salvi, GE, Brown, CE, Fujihashi, K. dkk. (1998). Mediator inflamasi gigi
terminal pada orang dewasa dan periodontitis awitan dini. Jurnal Penelitian
Periodontal 33, 212–225.
178.Salvi, GE, Franco, LM, Braun, TM dkk. (2010). Biomarker pro-inflamasi
selama gingivitis eksperimental pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 1:
studi bukti konsep. Jurnal Periodontologi Klinis 37, 9–16.
179.Salvi, GE, Kandylaki, M., Troendle, A., Persson, GR & Lang,
180.NP (2005). Gingivitis eksperimental pada penderita diabetes tipe 1: studi
klinis dan mikrobiologi terkontrol. Jurnal Periodontologi Klinis 32, 310–316.
181.Scott, DA & Penyanyi, DL (2004). Penekanan peradangan gingiva yang
nyata pada perokok tembakau – pertimbangan klinis dan mekanistik. Jurnal
Internasional Kebersihan Gigi 2, 104–110.
182.Seguier, S., Gogly, B., Bodineau, A., Godeau, G. & Brousse, N. (2001).
Apakah kerusakan kolagen selama periodontitis berhubungan dengan sel-sel
inflamasi dan ekspresi matriks metaloproteinase dan penghambat jaringan
metalloproteinase pada jaringan gingiva manusia? Jurnal Periodontologi 72,
1398–1406.
183.Seymour, GJ (1991). Pentingnya respon host dalam periodonsium. Jurnal
Periodontologi Klinis 18, 421–426.
184.Seymour, GJ, Cole, KL, Powell, RN dkk. (1985). Interleukin‐2produksi dan
aktivitas resorpsi tulang secara tidak terstimulasi
185.limfosit diekstraksi dari jaringan periodontal manusia yang meradang kronis.
Arsip Biologi Lisan 30, 481–484.
186.Seymour, GJ, Dockrell, HM & Greenspan, JS (1978). Diferensiasi enzim
subpopulasi limfosit di bagian kelenjar getah bening manusia, amandel dan
penyakit periodontal. Imunologi Klinis dan Eksperimental 32, 169–178.
187.Seymour, GJ & Gemmell, E. (2001). Sitokin pada penyakit periodontal:
kemana selanjutnya? Acta Odontolologica Skandinavia 59, 167–173.
188.Seymour, GJ, Gemmell, E., Reinhardt, RA, Eastcott, J. & Taubman, MA
(1993). Imunopatogenesis penyakit periodontal inflamasi kronis: mekanisme
seluler dan molekuler. Jurnal Penelitian Periodontal 28, 478–486.
189.Seymour, GJ, Gemmell, E., Walsh, LJ & Powell, RN (1988). Analisis
imunohistologis gingivitis eksperimental pada manusia. Imunologi Klinis dan
Eksperimental 71, 132–137.
190.Seymour, GJ, Gemmell, E. & Yamazaki, K. (2009). Respons sel T pada
periodontitis. Dalam: Henderson, B., Curtis, MA, Seymour, RM & Donos, N.
Kedokteran Periodontal dan Biologi Sistem eds Wiley‐Blackwell, London hal
357–376
191.Seymour GJ & Greenspan, JS (1979). Karakterisasi fenotipik subpopulasi
limfosit pada penyakit periodontal manusia. Jurnal Penelitian Periodontal 14,
39–46.
192.Seymour, GJ, Powell, RN & Aitken, JF (1983). Gingivitis eksperimental pada
manusia. Investigasi klinis dan histologis. Jurnal Periodontologi 54, 522–528.
193.Seymour, GJ, Powell, RN & Davies, WI (1979). Konversi lesi sel T yang
stabil menjadi lesi sel B yang progresif dalam patogenesis penyakit
periodontal inflamasi kronis: Sebuah hipotesis. Jurnal Periodontologi Klinis 6,
267–277.
194.Seymour, GJ & Taylor, JJ (2004). Teriakan dan bisikan: pengenalan
imunoregulasi pada penyakit periodontal. Periodontologi 2000 35, 9–13.
195.Seymour, RA (1993). Pertumbuhan berlebih gingiva akibat obat.
196.Reaksi Obat yang Merugikan dan Tinjauan Toksikologi12, 215–232.
197.Seymour, RA & Jacobs, DJ (1992). Siklosporin dan jaringan gingiva. Jurnal
Periodontologi Klinis 19, 1–11.
198.Seymour, RA, Thomason, JM & Ellis, JS (1996). Patogenesis pertumbuhan
berlebih gingiva akibat obat. Jurnal Periodontologi Klinis 23, 165–175.
199.Shätzle, M., Faddy, MJ, Cullinan, MP dkk. (2009). Perjalanan klinis
periodontitis kronis: V. Faktor prediktif penyakit periodontal. Jurnal
Periodontologi Klinis 36, 365–371. Shenker, BJ & Datar, S. (1995).
Fusobacterium nucleatum menghambat aktivasi sel T manusia dengan
menangkap sel pada pertengahan fase G1 siklus sel. Infeksi dan Imunitas 63,
4830–4836.
200.Shenker, BJ, McArthur, WP & Tsai, CC (1982). Penekanan kekebalan yang
disebabkan oleh Actinobacillus actinomycetemcomitans I. Efek pada respons
limfosit darah tepi manusia terhadap mitogen dan antigen. Jurnal Imunologi
128, 148–154.
201.Shenker, BJ & Slot, J. (1989). Efek imunomodulator produk Bacteroides pada
fungsi limfosit manusia in vitro. Mikrobiologi Lisan dan Imunologi 4, 24–29.
202.Keheningan, J. & Löe, H. (1964). Penyakit periodontal pada kehamilan. II.
Korelasi antara kebersihan mulut dan kondisi periodontal. Acta Odontologica
 Skandinavia 22, 121–35.
203.Sima, C., Rhourida, K., Van Dyke, TE & Gyurko, R. (2010). Diabetes tipe 1
merupakan predisposisi terhadap peningkatan marginasi leukosit gingiva dan
ekstravasasi makromolekul in vivo. Jurnal Penelitian Periodontal 45, 748–756.
204.Simonet, WS, Lacey, DL, Dunstan, CR dkk. (1997). Osteoprotegerin: protein
baru yang disekresikan yang terlibat dalam pengaturan kepadatan tulang. Sel
89, 309–319.
205.Socransky, SS & Haffajee, AD (2005). Ekologi mikroba periodontal.
Periodontologi 2000 38, 135–187.
206.Socransky, SS, Haffajee, AD, Cugini, MA dkk. (1998). Kompleks mikroba
pada plak subgingiva. Jurnal Periodontologi Klinis 25, 134–144.
207.Sooriyamoorthy, M. & Gower, DB (1989). Pengaruh hormonal pada jaringan
gingiva: hubungannya dengan penyakit periodontal. Jurnal Periodontologi
Klinis 16, 201–208.

208.Maaf, M. (2000). Target untuk aksi yang dimediasi hormon steroid dari
patogen periodontal, sitokin dan agen terapeutik: beberapa implikasi pada
pergantian jaringan di periodonsium. Target Obat Saat Ini 1, 309–325.
209.Sopori, ML & Kozak, W. (1998). Efek imunomodulator dari asap rokok.
Jurnal Neuroimunologi 83, 148–156.
210.Steinberg, SC & Steinberg, IKLAN (1982). Kontrol pertumbuhan berlebih
gingiva yang diinduksi fenitoin pada anak-anak dengan keterbelakangan berat.
Jurnal Periodontologi 53, 429–433.
211.Steinberg, BE & Grinstein, S. (2007). Peran oksidase NADPH yang tidak
konvensional: pensinyalan, homeostasis ion, dan kematian sel. IPA STKE
2007, pe11.
212.Stoufi, ED, Taubman, MA, Ebersole, JL, Smith, DJ & Stashenko, PP (1987).
Analisis fenotipik sel mononuklear yang diperoleh dari jaringan periodontal
manusia yang sehat dan sakit. Jurnal Imunologi Klinis 7, 235–245.
213.Sutcliffe, P. (1972). Sebuah studi longitudinal tentang gingivitis dan pubertas.
Jurnal Penelitian Periodontal 7, 52–58.
214.Tabeta, K., Yamazaki, K., Hotokezaka, H., Yoshie, H. & Hara, K. (2000).
Peningkatan respon imun humoral terhadap heat shock protein 60 keluarga
pada pasien periodontitis. Imunologi Klinis dan Eksperimental 120, 285–293.
215.Takeichi, O., Haber, J., Kawai, T. dkk. (2000). Profil sitokin limfosit T dari
jaringan gingiva dengan kantong patologis. Jurnal Penelitian Gigi 79, 1548–
1555.
216.Tatakis, DN & Trombelli, L. (2004). Modulasi ekspresi klinis gingivitis
akibat plak. I. Tinjauan latar belakang dan alasannya. Jurnal Periodontologi
Klinis 31, 229–338.
217.Taubman, MA, Valverde, P., Han, X. & Kawai, T. (2005). Respon imun:
kunci resorpsi tulang pada penyakit periodontal. Jurnal Periodontologi 76, 11
Suppl, 2033–2041.
218.Teng, YT (2003). Peran imunitas didapat dan perkembangan penyakit
periodontal. Tinjauan Kritis Biologi dan Kedokteran Lisan 14, 237–252.
219.Tesseromatis, C., Kotsiou, A., Parara, H., Vairaktaris, E. & Tsamouri, M.
(2009). Perubahan morfologi gingiva pada tikus diabetes streptozotocin.
Jurnal Internasional Kedokteran Gigi 2009, 725628.
220.Tew, J., Engel, D. & Mangan, D. (1989). Aktivasi sel B poliklonal pada
periodontitis. Jurnal Penelitian Periodontal 24, 225–241.
221.Thorbert‐Mros, S., Cassel, B. & Berglundh, T. (2017). Usia timbulnya
penyakit pada subjek dengan periodontitis parah: studi retrospektif 9 hingga
34 tahun. Jurnal Periodontologi Klinis 44, 778–783.
222.Thorbert‐Mros, S., Larsson, L., Kalm, J. & Berglundh, T. (2019). Sel
penghasil interleukin-17 dan ekspresi mRNA interleukin-17 pada
periodontitis dan lesi gingivitis yang sudah berlangsung lama. Jurnal
Periodontologi 90, 516–521.
223.Trombelli, L., Tatakis, DN, Scapoli, C. dkk. (2004). Modulasi ekspresi klinis
gingivitis akibat plak. II. Identifikasi subjek “respon tinggi” dan “respon
rendah”. Jurnal Periodontologi Klinis 31, 239–252.
224.Trombelli, L., Farina, R., Minenna, L. dkk. (2008). Gingivitis eksperimental:
reproduksibilitas akumulasi plak dan parameter inflamasi gingiva pada
populasi tertentu selama percobaan berulang. Jurnal Periodontologi Klinis 35,
955–960.
225.Truchetet, ME, Brembilla, NC, Montanari, E. dkk. (2013). Jumlah sel
interleukin‐17A+ meningkat pada kulit dengan sklerosis sistemik dan
jumlahnya berbanding terbalik dengan luasnya keterlibatan kulit. Artritis dan
Reumatologi 65, 1347–1356.
226.Tyldesley, WR & Rotter, E. (1984). Hiperplasia gingiva yang disebabkan
oleh siklosporin-A. Jurnal Gigi Inggris 157, 305–309.
227.Ueta, E., Osaki, T., Yoneda, K. & Yamamoto, T. (1993). Prevalensidiabetes
melitus pada infeksi odontogenik dan kandidiasis mulut: analisis penekanan
neutrofil. Jurnal Patologi dan Kedokteran Mulut 22, 168–174.
228.Ulrich, P. & Cerami, A. (2001). Glikasi protein, diabetes, dan penuaan.
Kemajuan Terkini dalam Penelitian Hormon 56, 1–21.

229.Underwood, K., Sjostrom, K., Darveau, R. dkk. (1993). Aktivitas opsonik

antibodi serum terhadap Actinobacillus actinomycet- emcomitans pada
penyakit periodontal manusia. Jurnal Penyakit Menular 168, 1436–1443.
230.Velden, J., Paust, HJ, Hoxa, E. dkk. (2012). Ekspresi IL-17 ginjal pada
glomerulonefritis terkait ANCA manusia. Jurnal Fisiologi Amerika –
Fisiologi Ginjal 302, F1663–F1673.
231.Vernal, R., Chaparro, A., Graumann, R. dkk. (2004). Kadar aktivator reseptor
sitokin ligan faktor nuklir kappaB dalam cairan sulkus gingiva pada pasien
periodontitis kronis yang tidak diobati. Jurnal Periodontologi 75, 1586–1591.
232.Villela, B., Cogen, RB, Bartolucci, AA & Birkedal‐Hansen, H. (1987).
Aktivitas kolagenase cairan sulkus pada pasien sehat, gin‑ givitis,
periodontitis dewasa kronis, dan pasien periodontitis remaja lokal. Jurnal
Penelitian Periodontal 22, 209–211.
233.von Kockritz‐Blickwede, M., Goldmann, O., Thulin, P. dkk. (2008). Aktivitas
antimikroba independen fagositosis sel mast melalui pembentukan perangkap
ekstraseluler. Darah 111, 3070–3080.
234.Wang, B., Li, L., Liao, Y. dkk. (2013). Sel mast yang mengekspresikan
inter‑leukin‐17 pada muskularis propria memprediksi prognosis yang baik
pada karsinoma sel skuamosa esofagus. Imunologi Kanker dan Imunoterapi
62, 1575–1585.
235.Wassenaar, A., Reinhardus, C., Thepen, T., Abraham Inpijn, L. & Kievits, F.
(1995). Kloning, karakterisasi, dan spesifisitas antigen dari subset T-limfosit
yang diekstraksi dari jaringan gingiva pasien periodontitis dewasa kronis.
Infeksi dan Imunitas 63, 2147–2153.
236.Wilton, JM, Hurst, TJ & Sterne, JA (1993). Peningkatan aktivitas opsonik
untuk Porphyromonas (Bacteroides) gingivalis dalam serum dari pasien
dengan riwayat kerusakan periodontal yang merusak

237.penyakit. Sebuah studi kasus kontrol. Jurnal Periodontologi Klinis

238.20, 563–569.
239.Wynne, S., Walsh, LJ, Seymour, GJ & Powell, RN (1986). Demonstrasi in
situ sel pembunuh alami (NK) pada jaringan gin‑giva manusia. Jurnal
Periodontologi 57, 699–702.
240.Yahia, N., Seibel, W., McCleary, L., Lesko, L. & Hassell, T. (1988).Pengaruh
menyikat gigi pada pertumbuhan berlebih gingiva yang diinduksi siklosporin
di Beagles. Jurnal Penelitian Gigi 67, Abstrak 332.
241.Yamazaki, K., Ohsawa, Y. & Yoshie, H. (2001). Peningkatan proporsi sel T
pembunuh alami pada lesi periodontitis: ciri umum penyakit inflamasi kronis.
Jurnal Patologi Amerika 158, 1391–1398.
242.Yamazaki, K., Ohsawa, Y., Tabeta, K. dkk. (2002). Akumulasi sel T 60-
reaktif protein heat shock manusia pada jaringan gingiva pasien periodontitis.
Infeksi dan Imunitas 70, 2492–2501.
243.Yamamoto, M., Fujihashi, K., Hiroi, T. dkk. (1997). Mekanisme molekuler
dan seluler untuk penyakit periodontal: Peran sitokin tipe Th1 dan Th2 dalam
induksi inflamasi mukosa. Jurnal Penelitian Periodontal 32, 115–119.
244.Yun, PL, Decarlo, AA, Collyer, C. & Hunter, N. (2001). Hidrolisis
interleukin-12 oleh proteinase sistein mayor Porphyromonas gingivalis dapat
mempengaruhi akumulasi interferon gamma lokal dan fenotip sel T Th1 atau
Th2 pada periodontitis. Infeksi dan Imunitas 69, 5650–5660.
245.Ziskin, DE & Nesse, GJ (1946). radang gusi kehamilan; sejarah, klasifikasi,
etiologi. Jurnal Ortodontik dan Bedah Mulut Amerika 32, 390–432.
246.Zitzmann, NU, Berglundh, T. & Lindhe, J. (2005). Peradanganlesi pada
gingiva setelah terapi periodontal resektif/non-resektif. Jurnal Periodontologi
Klinis 32, 139–146.