Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Lihat diskusi, statistik, dan profil penulis untuk publikasi ini di: https://www.researchgate.net/publication/336744165

Peran peradangan dan genetika pada penyakit periodontal

Pracetak · Oktober 2019

DOI: 10.13140/RG.2.2.20255.30883

KUTIPAN BACA
0 218

3 penulis, termasuk:

Bruno G Loos
Universitas Amsterdam
280 PUBLIKASI 8.780 KUTIPAN

LIHAT PROFIL

Beberapa penulis publikasi ini juga mengerjakan proyek terkait ini:

Tesis - Karakterisasi neutrofil polimorfonuklear di rongga mulut Lihat proyek

pemodelan propagasi periodontitis Lihat proyek

Semua konten yang mengikuti halaman ini diunggah oleh Bruno G Loos pada 23 Oktober 2019.

Pengguna telah meminta peningkatan file yang diunduh.

DOI: 10.1111/prd.12297

MENGULAS ARTIKEL

Peran peradangan dan genetika pada penyakit periodontal

Bruno G.Loos1 | Thomas E. Van Dyke2

1Departemen Periodontologi, Pusat Akademik untuk Kedokteran Gigi Amsterdam (ACTA), Universitas Amsterdam dan Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam,
Belanda
2Pusat Penelitian Klinis dan Terjemahan, Forsyth Institute, Cambridge, Massachusetts, AS

Korespondensi
Bruno G. Loos, Departemen Periodontologi, Pusat Akademik untuk Kedokteran Gigi Amsterdam (ACTA), Gustav Mahlerlaan 3004, 1081 LA Amsterdam,
Belanda.
Email: bgloos@acta.nl

1 | PENGANTAR Penelitian epidemiologis telah menunjukkan bahwa periodontitis

Pasien dengan periodontitis menunjukkan kerusakan inflamasi pada
jaringan pendukung di sekitar gigi. Hilangnya jaringan ikat dan kolagen
pada gingiva merupakan karakteristik, bersama dengan hilangnya
ligamen periodontal dan resorpsi tulang alveolar. Dengan demikian akar
gigi menjadi terbuka ke lingkungan mulut, dan akar dan sementum akar
dikolonisasi dengan biofilm bakteri, yang dapat mengapur untuk
membentuk kalkulus gigi. Kronisitas dan sebagian besar perkembangan
yang lambat dari penyakit ini mengakibatkan mobilitas gigi, hilangnya
fungsi mengunyah, gangguan estetika dan, pada akhirnya, jika tidak
diobati, pengelupasan gigi. Selain itu, peradangan periodontal memiliki
efek sistemik; itu dapat menyebabkan peradangan sistemik tingkat
rendah, yang memiliki efek negatif pada organ lain.
Secara tradisional, bentuk periodontitis yang paling umum telah
dipisahkan menjadi 2 jenis: periodontitis agresif dan periodontitis
kronis.1 Namun, baru-baru ini diakui bahwa dasar ilmiah untuk
klasifikasi ini lemah dan didasarkan pada presentasi klinis yang
bervariasi.2-5 Secara khusus, mengingat kompleksitas faktor
penyebab periodontitis yang akan dibahas dalam makalah ini,
perbedaan antara berbagai presentasi klinis telah dihilangkan.5,6
Kekurangan diagnosis klinis termasuk tumpang tindih substansial
dan kurangnya perbedaan berbasis patobiologi yang jelas antara
kategori yang ditetapkan, ketidaktepatan diagnostik, dan kesulitan
implementasi pengobatan. Meskipun klasifikasi 19991 menyediakan
kerangka kerja yang dapat diterapkan yang telah digunakan secara
luas baik dalam praktik klinis dan penyelidikan ilmiah dalam
periodontologi selama 17 tahun terakhir, kekurangannya dianggap
terlalu besar untuk utilitas lebih lanjut,5,6 dan klasifikasi baru
diperkenalkan.7
parah terjadi pada sekitar 7% -14% dari populasi di Eropa Barat dan
Amerika Utara, tergantung pada definisi yang digunakan untuk
periodontitis parah, dan tergantung pada populasi studi spesifik
yang dievaluasi.8-10 Pada populasi dan negara dengan ketersediaan
perawatan gigi yang rendah dengan kesadaran kesehatan gigi yang
terbatas, dan ketika tindakan pencegahan terbatas tersedia,
prevalensi periodontitis berat mungkin 10% -15%.9 Mungkin saja
faktor kerentanan genetik lebih menonjol pada populasi ras/etnis
tertentu; prevalensi penyakit periodontal parah di Afrika sub-Sahara
tengah dan timur, dan dalam beberapa kelompok ras/etnis di AS,
ditemukan hingga 20%.8,9
2 | CHRONI C INFL AMMATORY DI SEASES
Manusia dapat menderita berbagai kondisi peradangan kronis yang dimediasi
kekebalan, yang secara kolektif disebut penyakit radang kronis. Ini termasuk
penyakit autoimun, alergi, defisiensi imun, dan mungkin beberapa gangguan
kejiwaan seperti depresi.11 Lebih dari 10% orang di semua populasi mungkin
menderita 1 atau lebih penyakit inflamasi kronis. Untuk banyak penyakit
inflamasi kronis, pertanyaannya tetap mengenai faktor mana yang
berkontribusi terhadap onset dan perkembangannya, sementara, di sisi lain,
mekanisme mana yang membuat sistem kekebalan tetap toleran terhadap diri
sendiri serta untuk tantangan harian triliunan antigen dari bakteri, jamur, dan
mikroorganisme virus. Intinya, peradangan yang tidak terkendali dan tidak
terselesaikan adalah dasar dari penyakit radang kronis. Penyakit inflamasi
kronis memiliki faktor penyebab yang sama, termasuk faktor genetik (yaitu,
pleiotropi) dan jalur imun.11-16 Pengetahuan ini telah membantu

Ini adalah artikel akses terbuka di bawah ketentuan Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs License, yang mengizinkan penggunaan dan distribusi dalam
media apa pun, asalkan karya asli dikutip dengan benar, penggunaan non-komersial dan tidak ada modifikasi atau adaptasi yang dibuat .
© 2019 Penulis.Periodontologi 2000Diterbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd

Periodontologi 2000.2019;00:1–14. wileyonlinelibrary.com/journal/prd| 1

2 |
dalam pemahaman umum kita tentang penyakit inflamasi kronis individu,
termasuk penyakit periodontal.17,18
Penyakit radang kronis adalah kondisi yang kompleks karena sering
melibatkan banyak komponen penyebab yang berperan secara bersamaan, dan
saling berinteraksi, seringkali dengan cara yang tidak terduga. Dengan kata
lain, penyakit ini merupakan hasil interaksi kompleks antara genetika dan
lingkungan, seperti komunitas mikroba (biofilm) dan respons pejamu, yang sulit
dijelaskan oleh beberapa faktor individual.14,15,19,20 Jadi harus dicatat bahwa
masing-masing komponen kausal yang terpisah bervariasi dalam kepentingan
relatif, yang bervariasi dalam kasus-kasus individual, menghasilkan sejumlah
besar kombinasi faktor-faktor kausal yang berdampak pada bagaimana setiap
kasus dapat berkembang dan berkembang.14,15,19,21 Namun demikian, secara
klinis, banyak kasus penyakit inflamasi kronis tertentu memiliki komponen
penyebab yang sama, yang tentu saja berguna untuk menentukan diagnosis,
prognosis, dan pengobatan.
Penyakit inflamasi kronis yang kompleks dikenal sebagai sistem
nonlinier.20,22-24 Nonlinier dalam sistem yang kompleks berarti bahwa
sebab dan akibat tidak proporsional sehingga berbagai jalur kausal dapat
menjelaskan efek yang berbeda secara mekanis, yang bervariasi pada
individu. Misalnya, pada satu individu jalur kausal dapat berkontribusi
sedikit terhadap penyakit, sedangkan pada individu lain jalur yang sama
memiliki efek yang besar. Tingkat perkembangan penyakit berfluktuasi,
atau lebih tepatnya dapat berpindah ('siklus') dari satu keadaan
(homeostasis, yaitu, keadaan stabil dengan ketahanan tinggi) ke yang lain
(aktivitas penyakit, yaitu, kambuh) dan kembali lagi, dengan cara yang
seringkali tidak terduga.20,23 Untuk banyak penyakit inflamasi kronis, telah
ditetapkan bahwa penyakit tersebut dapat kambuh (terjadinya ledakan
aktivitas) setelah periode remisi atau diam.20,24 Banyak dokter telah
mencatat heterogenitas dalam perjalanan klinis pasien dengan penyakit
inflamasi kronis, membuktikan nonlinier kondisi tersebut. Untuk pasien
yang menderita rheumatoid arthritis, ada variasi besar yang dilaporkan
pada frekuensi dan periode waktu remisi penyakit,25 dan nonlinier ini
dapat dikaitkan kembali dengan stabilitas atau perubahan kebugaran
kekebalan pasien.11,22 Periode stabilitas dan perkembangan penyakit
seperti itu tampaknya juga menjadi karakteristik periodontitis.
Fungsi kekebalan setiap individu dapat disamakan dengan
kebugaran kekebalan; cara tuan rumah menghadapi tantangan dan
gangguan yang dihadapi selama hidup, termasuk mekanisme
penyelesaian peradangan yang normal.11,14,26 Ada berbagai macam
faktor penentu (yaitu, faktor penyebab) yang mengatur sistem
kekebalan tubuh, dan faktor-faktor ini bersifat intrinsik dan didapat.
Faktor penyebab intrinsik adalah faktor risiko yang diturunkan, yaitu
kerentanan genetik. Umum untuk penyakit inflamasi kronis adalah
fakta bahwa mereka terkait dengan 100-an varian genetik terkait
penyakit (polimorfisme nukleotida tunggal).13,15,27 Penyakit inflamasi
kronis dipahami sebagai poligenik, dan berbagai penyakit inflamasi
kronis sering berbagi polimorfisme nukleotida tunggal tertentu yang
dianggap berperan dalam kebugaran kekebalan. Ini adalah konsep
pleiotropi dan menunjukkan adanya jalur patogen umum untuk
berbagai penyakit inflamasi kronis berdasarkan polimorfisme
nukleotida tunggal bersama.12,16,27
Selain variasi dalam urutan genom yang telah dikaitkan dengan
penyakit inflamasi kronis, ada epigenetik
LOOS dan mobil van dYKE
modifikasi DNA yang sebagian diperoleh selama hidup, tetapi juga
dapat diwariskan dan dengan demikian dapat bersifat intrinsik.28-30
Telah ditetapkan bahwa penuaan, paparan mikroba, faktor makanan,
kondisi sistemik (misalnya, obesitas, diabetes, osteoporosis, dan
depresi), faktor lingkungan (misalnya, polusi), serta faktor risiko dan
gaya hidup yang dapat dimodifikasi, seperti merokok, stres , dan
konsumsi alkohol, memiliki kapasitas untuk menginduksi perubahan
epigenetik.29 Menariknya, urutan microRNA juga telah terlibat dalam
kelainan metilasi DNA.31 Modifikasi epigenetik utama adalah metilasi
DNA, serta modifikasi histon yang melibatkan gugus asetil, metil, dan
fosfat, yang menyebabkan perubahan molekuler dari struktur
molekul normal DNA, dan remodeling kromatin. Misalnya, asetilasi
histon mengubah aksesibilitas kromatin dan memungkinkan protein
pengikat DNA (faktor transkripsi) berinteraksi dengan situs yang
terpapar untuk mentranskripsi gen, atau sebaliknya, aksesibilitas
DNA untuk transkripsi fungsional dapat dihambat. Jadi mekanisme
epigenetik menentukan tingkat ekspresi gen; perubahan epigenetik,
terutama pada promotor, sekuens penambah, dan sekuens DNA
untuk RNA nonkode panjang, dapat berkontribusi pada perubahan
mekanisme on/off transkripsi gen, atau menyebabkan gen
berperilaku menyimpang. Pada penyakit inflamasi kronis,
mekanisme epigenetik dapat,29,30,32,33
Menariknya, untuk pola epigenetik, modifikasi DNA dapat dibagi oleh
berbagai penyakit inflamasi kronis, terutama melalui sekuens RNA
mikroinhibitor yang mungkin memainkan peran penting dalam
regulasi intraseluler dan loop umpan balik.33,34
Lebih lanjut, mikrobioma yang ada di dalam dan pada semua
berbagai relung ekologi tubuh penting untuk menentukan fungsi
kekebalan yang normal dan dapat menginduksi respons pejamu yang
menyimpang pada berbagai penyakit inflamasi kronis. Misalnya,
permukaan mukosa dari saluran pencernaan lengkap, dimulai dengan
mulut, dilapisi dengan biofilm, biasanya tanpa menimbulkan reaksi imun
patologis.35 Serangkaian studi36-40 mendukung peran penting sel Treg
lokal (perifer) dalam pemeliharaan toleransi mukosa atau oral yang
menghindari reaksi imun yang merusak terhadap mikroorganisme yang
mulai menjajah permukaan mukosa tubuh manusia. Faktanya, penelitian
sebelumnya menunjukkan bahwa sel Treg diinduksi oleh metabolit yang
diproduksi mikroba, khususnya asam lemak rantai pendek, sehingga
menunjukkan bahwa biofilm usus menginduksi toleransinya sendiri.36,39,40
Penelitian yang lebih baru menunjukkan bahwa ada loop yang digerakkan
oleh metabolit timbal balik dan fungsional, di mana bakteri usus
mengontrol jumlah sel Treg lokal melalui metabolitnya, dan sel Treg lokal
mengubah komposisi bakteri usus dan menentukan bakteri mana yang
ditoleransi.37,38 Menariknya, pentingnya sel Treg untuk toleransi imun dan
kontrol biofilm baru-baru ini diketahui untuk periodontitis.41 Toleransi
mukosa atau oral ini sangat penting dalam mengendalikan reaksi imun
destruktif terhadap flora komensal saluran pencernaan.
Faktor gaya hidup merupakan kelompok faktor risiko penting yang
dapat memiliki dampak signifikan pada fungsi kekebalan dan kebugaran
kekebalan tubuh. Untuk banyak penyakit radang kronis, faktor gaya hidup
seperti merokok, pola makan yang buruk, dan nutrisi dianggap penting
LOOS dan mobil van dYKE
faktor penyebab ekstrinsik dan bersama.19,42-44 Merokok adalah salah
satu sumber utama paparan bahan kimia beracun bagi manusia
(setidaknya ada 4.500 komponen dalam asap rokok) dan dapat
menyebabkan perubahan epigenetik, yang pada gilirannya
menyebabkan peningkatan peradangan.45,46 Juga, secara umum,
stres oksidatif meningkat, dengan kelebihan radikal oksigen bebas
yang menyebabkan kerusakan sel. Apoptosis, kematian sel
terprogram, secara patologis menurun dan meningkat pada perokok
di kompartemen seluler yang berbeda. Merokok berdampak pada
sistem imun-inflamasi dan memiliki konsekuensi untuk aktivasi
seluler inflamasi. Jalur faktor-kappa B nuklir, yang ketika diaktifkan
menghasilkan produksi mediator proinflamasi, memiliki konsekuensi
autokrin, parakrin, dan endokrin. Pada perokok, inflamasi sistemik
tingkat rendah sering terjadi dan elastase makrofag (matriks
metalloproteinase-12) meningkat. Sistem imun secara umum
menunjukkan tanda-tanda disfungsi, dengan kecenderungan yang
meningkat untuk memproduksi autoantibodi, dan penurunan
kemampuan kemotaksis dan fagositosis neutrofil polimorfonuklear.
43 Juga, merokok berdampak pada mikrobioma saluran pencernaan;
perokok dengan penyakit radang usus memiliki mikrobioma usus
disbiotik.45 Namun, mekanisme merokok dapat menginduksi
mikrobiota usus disbiotik belum jelas. Ada indikasi bahwa ada
lingkaran setan, di mana proses inflamasi penyakit radang usus
dapat menyebabkan disbiosis, tetapi disbiosis itu sendiri
melanggengkan dan memperburuk reaksi inflamasi pada penyakit
Crohn dan kolitis ulserativa. Menariknya, ada beberapa laporan yang
menunjukkan bahwa merokok dapat melindungi kolitis ulserativa;
namun, tampaknya hanya ada sedikit data untuk menjelaskan
pengamatan ini.45
Mirip dengan merokok, aspek utama dari pola makan dan nutrisi yang
buruk adalah induksi atau peningkatan peradangan sistemik tingkat
rendah. Akibat dari tingginya asupan lemak hewani (asam lemak jenuh),
daging merah, garam, karbohidrat olahan, gorengan, dan rendahnya
asupan buah, sayur, serat, vitamin C, dan antioksidan lainnya, serta
kekurangan vitamin D, akibat dalam peningkatan peradangan. Ini bisa
melalui tindakan langsung pada sistem kekebalan atau melalui modifikasi
epigenetik yang mengarah pada aktivasi faktor-kappa B nuklir atau
aktivasi protein-1 aktivator.19 Sebaliknya, olahraga, dan diet rendah kalori
(buah, sayuran, dan ikan), mungkin probiotik dan prebiotik, dapat bekerja
pada reseptor nuklir dan enzim yang meningkatkan metabolisme
oksidatif dan mengurangi produksi molekul proinflamasi. Misalnya,
konversi enzimatik asam lemak tak jenuh ganda dari ikan sangat penting
untuk menghasilkan mediator pemecahan masalah khusus seperti
lipoksin, resolvin, pelindung, dan maresin.47,48
Juga, efek nutrisi pada mikrobiota usus komensal menjadi semakin dipahami
sebagai hal yang penting.42,44,49 Misalnya, pola makan yang baik dapat membantu
mempertahankan eubiosis, sedangkan kebiasaan makan yang buruk cenderung
menyebabkan disbiosis usus. Interaksi mikrobioma usus dan kesehatan sistemik kini
telah ditetapkan.50 Mikrobioma usus disbiotik (dengan keragaman yang berkurang)
melalui pola makan yang buruk menyebabkan peradangan pada lapisan mukosa, dan
pada gilirannya, peradangan ("usus bocor") dan kekebalan mukosa yang tidak teratur
(perubahan fungsi sel Treg). Bersama-sama, ini akan mendorong atau menyebarkan
lebih lanjut
|3
mikrobioma usus berkualitas buruk, dengan pengurangan produksi metabolit
yang berguna.19
Aspek lain dalam kelompok faktor gaya hidup adalah stres
psikologis dan jenis elemen psikososial lainnya.11
Aspek psikososial, termasuk perilaku kognitif (yaitu, mengatasi stres),
telah diidentifikasi sebagai bagian dari faktor penyebab bersama yang
menentukan kebugaran kekebalan. Selama bertahun-tahun telah ada
bukti yang konsisten untuk faktor psikososial yang memiliki kemampuan
untuk menekan fungsi kekebalan pada berbagai tingkatan.51-54Faktanya,
telah ditetapkan bahwa ada lingkaran dua arah antara sistem kekebalan
dan sistem saraf.52,55,56 Pada dasarnya, neuron menghasilkan berbagai
mediator imun dan sitokin yang memiliki efek pada sel imun, dan
sebaliknya; sel imun menghasilkan neuropeptida dan neurotransmiter,
serta reseptor ekspres untuk mediator neurologis. Menariknya,
kerentanan untuk depresi meningkat dalam situasi penyakit inflamasi
kronis.52,55,56 Di antara berbagai penyakit kronis (morbiditas),
komorbiditas dua atau tiga tidak jarang.57 Hal ini tidak mengherankan
karena berbagai penyakit inflamasi kronis memiliki faktor risiko genetik
dan epigenetik yang sama (pleiotropi diuraikan di atas), jalur kekebalan,
dan memiliki faktor risiko gaya hidup dan psikososial yang sama.11
Misalnya, gagal jantung dikaitkan dengan berbagai penyakit penyerta,57
dan ada bukti hubungan psoriasis dengan rheumatoid arthritis, depresi,
penyakit radang usus, dan penyakit kardiovaskular.58 Juga, sebuah meta-
analisis menunjukkan 48% peningkatan risiko kejadian penyakit
kardiovaskular pada pasien dengan rheumatoid arthritis.59 Baru-baru ini,
pentingnya risiko komorbiditas kardiovaskular pada pasien dengan
rheumatoid arthritis telah lebih ditekankan.60 Faktanya, satu penyakit
radang kronis dapat berdampak negatif pada kebugaran kekebalan untuk
gangguan lain; misalnya, ini telah disarankan untuk rheumatoid arthritis.
Peradangan sistemik pada rheumatoid arthritis, sebagaimana dibuktikan
oleh peningkatan kadar protein C-reaktif dan peningkatan laju
sedimentasi eritrosit yang konsisten, dapat berkontribusi pada beban
inflamasi yang meningkat, yang bersifat aterogenik.21,61 Menariknya,
mikrobioma subgingiva disbiotik pada periodontitis dapat mempengaruhi
patobiologi dan reaksi imun dari beberapa penyakit autoimun seperti
rheumatoid arthritis, sindrom Sjogren, lupus eritematosus sistemik, dan
penyakit Crohn.62 Untuk rheumatoid arthritis, berspekulasi bahwa
mikrobioma oral yang berubah dengan hasil pertumbuhan
Porphyromonas gingivalis dan mesin enzimatiknya untuk citrullination
peptida dapat berkontribusi pada pembentukan antibodi peptida anti-
sitrulinasi autoimun. Secara bersama-sama, komorbiditas termasuk
periodontitis dan/atau mikrobioma disbiotik dapat berdampak besar pada
berbagai kondisi medis.
3 | PER IODONTITI SISA COMPLEX CHRONI
C INFL AMMATORY DI SEASE
Periodontitis dianggap sebagai penyakit inflamasi kronis, dan dapat
didefinisikan sebagai gangguan inflamasi kronis multikausal, kompleks.
17,63-65 Periodontitis adalah penyakit inflamasi kronis yang menunjukkan
disregulasi imun (fungsi imun yang menyimpang) pada dasarnya,
4 |
melibatkan beberapa komponen penyebab, yang saling mempengaruhi secara
bersamaan (seperti diuraikan di atas untuk penyakit inflamasi kronis lainnya).11
Pada Gambar 1 kami telah menyediakan gambar skema yang mengilustrasikan bahwa
cetak biru dari respons inang dapat menentukan kebugaran imun, yang dapat
memiliki toleransi normal dan homeostasis dengan biofilm gigi, atau respons inang
yang menyimpang yang mengarah ke ketidakseimbangan dengan biofilm gigi yang
mengakibatkan penghancuran jaringan periodontal yang didorong oleh peradangan,
yaitu periodontitis. Pada tahun 2003, penelitian eksperimental pada kelinci yang
mengekspresikan 15-lipoxygenase tipe I dan II secara berlebihan menunjukkan bahwa
peradangan adalah kekuatan pendorong di belakang degradasi jaringan yang
dimediasi neutrofil dan kehilangan tulang alveolar diP.gingivalis- periodontitis yang
diinduksi66 Mengontrol peradangan berlebih dengan lipoksin menunjukkan
pengurangan secara dramatis hingga tidak ada kehilangan tulang periodontal
meskipun ligatur dan P. gingivalis tantangan untuk jaringan periodontal dan tulang.
Dalam analogi penyakit inflamasi kronis lainnya, kita berharap bahwa
periodontitis berperilaku nonlinier.17 Meskipun kami memiliki bukti terbatas
untuk periodontitis, kami mengusulkan bahwa penyebab dan efek mungkin
tidak proporsional satu sama lain dan bahwa tingkat perkembangan penyakit
berfluktuasi, atau lebih tepatnya, dapat berpindah dari keadaan homeostatik
atau keadaan sembuh ke keadaan aktif dan kembali.67-
69 Nonlinier pada periodontitis terlihat dalam praktik sehari-hari, di mana
penyakit ini sering menunjukkan heterogenitasnya dalam perjalanan
klinis antara 2 pasien. Pada periodontitis, telah lama diketahui bahwa
penyakit dapat terjadi dalam aktivitas yang meledak-ledak diikuti oleh
periode tenang atau stabil,70-72 meskipun serangan perkembangan
penyakit dapat terjadi dalam mikromilimeter, yang tidak mudah diukur
LOOS dan mobil van dYKE
GAMBAR 1 Panel (A) menunjukkan bagaimana
kebugaran imun dari pejamu menentukan respons
pejamu terhadap biofilm gigi, yang dapat berupa
simbiosis dan homeostasis, atau respons pejamu
yang menyimpang yang menyebabkan
ketidakseimbangan yang mengakibatkan kerusakan
jaringan periodontal yang didorong oleh peradangan,
yaitu periodontitis. Panel (B) merangkum
kompleksitas periodontitis
secara klinis. Juga, penyakit periodontitis dan gangguan homeostasis
dapat berubah sepanjang hidup, di mana penuaan, modifikasi epigenetik,
dan komorbiditas mengubah fungsi kekebalan.73-76 Faktor-faktor ini
diuraikan lebih lanjut di bawah ini.
Menariknya, kami sekarang memahami bahwa respon host yang
menyimpang yang mengarah pada inflamasi periodontal dapat
menginduksi disbiosis mikroba di daerah submarginal dan subgingiva.
Biofilm submarginal dan subgingiva normal beragam dan mungkin
mengandung lebih dari 1.000 spesies berbeda. Dengan teknik DNA
modern, mikrobioma penduduk telah dipelajari dan dalam kesehatan
banyak spesies gram positif dapat ditemukan. Juga, dalam kesehatan, ada
jejak patogen periodontal yang terkenal.77,78 Dengan cara ini, mereka
disebut simbion, anggota alami dari biofilm gigi submarginal dan
subgingiva. Biasanya ekspansi mereka dikalahkan oleh spesies yang tidak
bergantung pada protein dan bahan metabolit darah seperti hemin
(sumber besi), yang merupakan persyaratan pertumbuhan untuk spesies
gram negatif anaerobik. Namun, ketika inang merespons biofilm residen
normal saat terakumulasi, maka ini pada gilirannya memicu peradangan,
mengubah ekologi mikroba dan disbiosis. Respon imun patologis dan
disfungsional sebenarnya dapat menyebabkan “bencana ekologis”, siklus
makan sendiri dari peningkatan disbiosis.65,79-82 Secara khusus, reaksi
inflamasi mengakibatkan peningkatan cairan sulkus gingiva yang
mengandung produk pemecahan kolagen dan berbagai faktor imun
pejamu, termasuk imunoglobulin, komplemen, protein serum, sitokin,
dan kemokin, serta peningkatan jumlah sisa sel imun (setelah apoptosis
sel-sel imun). , misalnya, leukosit polimorfonuklear),
LOOS dan mobil van dYKE
sel-sel dari epitel poket yang terdeskuamasi dan, yang terpenting, peptida
kolagen yang melimpah dari degradasi kolagen gingiva oleh matriks
metaloproteinase. Juga, karena peningkatan permeabilitas kapiler,
eksudat serum ditemukan di kantong yang meradang yang menyediakan
nutrisi penting. Selain itu, dalam kondisi inflamasi, lingkungan anoksik
berkembang, faktor tambahan yang mendorong proliferasi bakteri
anaerob.77,78 Eksperimen mani pada kelinci telah membuktikan alasan di
atas; periodontitis yang diinduksi secara eksperimental dikaitkan dengan
peningkatan jumlah bakteri gram negatif, anaerobik, dan proteolitik,
sementara pengobatan lesi inflamasi periodontal dengan mediator
penyelesaian potensial resolvin E1 menghasilkan penyembuhan lesi
periodontal dan regresi lengkap bakteri ini.79 Dalam pengaturan
eksperimental serupa yang dilaporkan oleh Lee et al pada tahun 2016,83
ketika menganalisis mikrobioma lesi periodontitis setelah perawatan
dengan mediator penyelesaian, ditunjukkan bahwa resolusi peradangan
membalikkan disbiosis periodontal. Dengan demikian, kondisi ekologi
yang berubah mengubah beberapa simbion menjadi patobion, yaitu
komensal yang dalam kondisi homeostasis yang terganggu berpotensi
menyebabkan penyakit.65,78,79 Hasil dari patobion (contoh yang paling
terkenal adalah P. gingivalis) selanjutnya dapat menginduksi dan
memperburuk respon inflamasi pejamu.77,78
Memang, analisis transkriptomik mikrobioma subgingiva pada
periodontitis menunjukkan peningkatan ekspresi gen untuk enzim
proteolitik dan untuk akuisisi besi, serta untuk sintesis lipopolisakarida,
sangat menunjukkan bahwa pada inflamasi periodontal banyak bakteri
asaccharolytic, anaerob, dan gram negatif mengeksploitasi perubahan
ekologi. untuk kebutuhan nutrisi dan ekspansif mereka.78,84
Biomassa bakteri dari biofilm terkait periodontitis manusia meningkat
dengan meningkatnya peradangan periodontal. Dengan demikian
pertumbuhan selektif dari patogen inflamasi ini dapat melanggengkan
peradangan periodontal yang menghasilkan lingkaran setan untuk
perkembangan penyakit, di mana disbiosis dan peradangan saling
memperkuat.63-65,77-79,83,85-89 Pada Gambar 2, kami telah menggambarkan
secara skema lingkaran setan pada periodontitis.
Paradigma, sebagaimana diuraikan di atas, juga berlaku untuk penyakit
radang usus, di mana respons imun yang tidak teratur dapat menyebabkan
disbiosis usus yang melanggengkan peradangan dan penyakit,
GAMBAR 2 Lingkaran setan dari "bencana ekologis" didorong oleh
respon host yang menyimpang pada periodontitis
|5
dengan pengurangan keanekaragaman mikroba dan transformasi
simbion menjadi patobion.90-92 Disbiosis di usus dikaitkan dengan
perubahan permeabilitas usus ("usus bocor"), yang menyebabkan
invasi bakteri ke lapisan mukosa. Kami berspekulasi bahwa
fenomena serupa terjadi pada gingiva; invasi bakteri dan persistensi
telah digambarkan sebagai peristiwa penting dalam patogenesis
periodontitis ("gusi bocor").93-95 Secara khusus, para patobion P.
gingivalis dan Aggregatibacter actinomycetemcomitans telah
terbukti memiliki karakteristik tersebut.
4 | RESPON PEMBAWA SEMUT ABERR DI PER
IODONTITI S
Literatur di bidang periodontal menunjukkan bahwa respon imun yang
menyimpang sebenarnya adalah respon imun yang hiperaktif; ini adalah
komponen utama dari patobiologi pada periodontitis.63-65,78,85-89,96-100 Jadi
reaksi inflamasi yang berlebihan menyebabkan perubahan disbiotik yang
dibahas di atas, bersamaan dengan kerusakan jaringan periodontal dan
tulang alveolar. Neutrofil polimorfonuklear adalah sel yang paling
mungkin berkontribusi secara substansial terhadap kerusakan jaringan
periodontal, dan hiperfungsinya telah ditemukan pada periodontitis,
khususnya pada periodontitis agresif.64,85-89,101-103 Neutrofil melepaskan
peningkatan kadar enzim perusak jaringan dan zat seperti spesies
oksigen reaktif, lisozim, kolagenase, dan elastase. Selain itu, mereka
menghasilkan sitokin dan kemokin proinflamasi yang menambah
kronisitas peradangan yang berkelanjutan; mediator imun ini akan bocor
ke dalam sirkulasi dan menambah aksi proinflamasi sistemik
periodontitis.100 Sebagai contoh, ditunjukkan dalam eksperimen ex vivo
bahwa sampel plasma dari pasien periodontitis efektif dalam
meningkatkan produksi superoksida oleh neutrofil dari donor yang sehat.
104; dengan cara ini terdapat lingkaran umpan balik atau lingkaran setan
yang khas, di mana neutrofil hiperaktif juga terbentuk secara endokrin.
Neutrofil hiperaktif juga dapat berkontribusi pada kerusakan tulang
melalui stimulasi aktivitas osteoklastik, khususnya ketika mereka berada
di dekat tulang alveolar; kemungkinan besar, neutrofil berpartisipasi
dalam perekrutan kemotaktik sel Th17, yang memediasi dan
mengarahkan aktivitas osteoklas.105
Pasien periodontitis yang menunjukkan kekambuhan teratur dan
tidak responsif terhadap terapi sering ditandai dengan periodontitis
refrakter. Neutrofil mereka telah terbukti memiliki potensi yang
meningkat untuk menghasilkan radikal oksigen. Selain itu, untuk
pasien refrakter ini, peningkatan fagositosis oleh neutrofil diamati.
Ini mungkin terkait dengan aktivitas intraseluler intrinsik yang lebih
tinggi dari sistem nikotinamida adenin dinukleotida fosfat oksidase.98
Menariknya, polimorfisme genetik diidentifikasi dalam gen
nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase106; namun,
tidak diketahui apakah mutasi genetik ini digabungkan dengan
peningkatan produksi enzim.
Menariknya, pada periodontitis, peningkatan masuknya sel B dan
sel plasma diamati.107.108 Lesi yang didominasi sel plasma, yang
mungkin menghasilkan antibodi, dapat dilihat sebagai cara untuk
6 |
sistem kekebalan untuk mencoba menetralisir patobion yang telah
berkembang biak di biofilm gigi. Namun, kami juga dapat berhipotesis
bahwa aktivasi sel B poliklonal pada lesi periodontal mewakili sistem
kekebalan seluler yang frustrasi yang belum menemukan cara yang
efektif untuk mengurangi aktivitas sel B/sel plasma dan oleh karena itu
menunjukkan produksi antibodi yang terlalu reaktif.
Khususnya, berbagai sistem kultur sel darah utuh ex vivo telah digunakan
untuk menyelidiki reaktivitas imun terhadap sediaan lipopolisakarida pada
periodontitis.109.110 Kemungkinan besar sel-sel yang responsif terhadap
rangsangan dalam sistem ini mewakili sel-sel dari garis keturunan monosit/
makrofag, yang juga merupakan sel penyaji antigen.111.112
Secara kolektif, penelitian ini telah menunjukkan reaktivitas yang lebih tinggi
dalam kultur sel darah lengkap dari pasien dengan periodontitis agresif atau
kronis, sebagaimana dibuktikan oleh peningkatan kadar sitokin kunci yang
diproduksi dalam kultur. Ini juga disarankan ketika menggunakan monosit
terisolasi dari sampel darah tepi.113Dalam beberapa penelitian, hiperresponsif
monositik sebagian dilemahkan setelah terapi periodontal,110.112sementara
yang lain tidak mengamati pengurangan.114
Berbagai penelitian yang dikutip di sini mengkonfirmasi kemungkinan
reaktivitas penyimpangan intrinsik dengan hasil akhir bahwa reaksi inflamasi
yang meningkat memberi makan spesies proteolitik dalam biofilm gigi.
Meskipun sebagian besar literatur menunjukkan bahwa neutrofil
hiperreaktif pada periodontitis, khususnya dalam bentuk onset dini yang
parah, pada saat yang sama peneliti telah mengamati penurunan fungsi
neutrofil.100 Secara khusus, kemotaksis tereduksi dan Ca2+
serapan tampaknya menjadi komorbiditas yang terkait dengan neutrofil prima.
96.100-102Selanjutnya, penyimpangan dalam fagositosis, ledakan pernapasan, dan
pembunuhan intraseluler telah dilaporkan.115Mutasi langka yang mengarah ke
bentuk periodontitis yang jarang (sindrom Papillon-Lefèvre, sindrom defek
adhesi leukosit, dan penyakit bawaan lainnya dengan periodontitis merajalela)
dapat dianggap sebagai bentuk peradangan periodontal di mana fungsi
neutrofil tertentu diubah atau tidak ada.100 Aspek lain dari sistem kekebalan
yang dapat menjadi kurang berfungsi pada periodontitis adalah penurunan
produksi imunoglobulin.101.116 Ini terutama terlihat pada perokok, yang
menjelaskan lebih lanjut bagaimana merokok mengurangi kebugaran
kekebalan tubuh.
Bagaimana hipoaktivitas bagian dari sistem kekebalan, seperti
defisiensi adhesi leukosit, sebenarnya menghasilkan peradangan
yang berlebihan dengan konversi mikrobioma normal menjadi
mikrobiota disbiotik, menjadi lebih jelas. Moustopoulous dan rekan
kerja telah menunjukkan bahwa respon host yang menyimpang
dikompensasikan secara berlebihan oleh bagian lain dari sistem
imun.117 Misalnya, di mana neutrofil pada sindrom defisiensi adhesi
leukosit tidak dapat keluar dari sirkulasi untuk memfagosit bakteri,
sistem dikompensasi oleh sel Th17 dan produksi interleukin-17.
5 | BUKTI UNTUK JALAN RESOLUSI
KEGAGALAN LURE
Respon inflamasi adalah proses biologis pelindung yang dirancang untuk
menghilangkan rangsangan berbahaya dan mendorong kembalinya
jaringan yang terkena ke keadaan dan fungsi prainflamasi (homeostasis).
LOOS dan mobil van dYKE
Ada serangkaian mediator anti-inflamasi, termasuk penghambat
jaringan metalloproteinase, yang merupakan enzim perusak jaringan
penting yang dilepaskan oleh makrofag selama respon inflamasi.
Ada juga satu set mediator inhibitor yang menghasilkan resolusi aktif
peradangan.118 Di masa lalu, diyakini bahwa resolusi inflamasi adalah
peristiwa pasif yang dihasilkan dari pengenceran gradien kemokin
dari waktu ke waktu, sehingga mengurangi kemotaksis leukosit ke
tempat cedera, dan produksi mediator anti-inflamasi. Namun, bukti
dari penelitian yang dilakukan selama beberapa dekade terakhir
telah menunjukkan bahwa itu adalah proses aktif yang diatur
dengan hati-hati.119 Identifikasi jalur penyelesaian spesifik dan
mediator lipid memperkenalkan pergeseran paradigma dan
membuka jendela baru untuk memahami resolusi peradangan.119
Sekarang secara luas dihargai bahwa resolusi peradangan mewakili
urutan peristiwa yang tumpang tindih di mana mediator
proinflamasi menginduksi generasi mediator penyelesaian khusus
yang merangsang target reseptor mereka.26Mediator penyelesaian
khusus adalah lipoksin, resolvin, pelindung, dan maresin, yang
berasal dari konversi enzimatik asam lemak tak jenuh ganda
omega-3 dalam makanan manusia. Dengan kata lain, sinyal yang
mengatur resolusi respons inflamasi akut saling terkait erat dengan
mediator yang memulai respons ini. Jadi puncak dari respon
inflamasi akut dianggap sebagai awal dari resolusi.120
Resolusi peradangan adalah proses aktif yang diatur dengan baik
yang dimediasi oleh berbagai mediator penyelesaian khusus. Resolvin E1
dibiosintesis dari asam eicosapentaenoic dan secara selektif berinteraksi
dengan reseptor spesifik untuk menghambat infiltrasi leukosit lebih lanjut
dan generasi sitokin/kemokin, untuk menginduksi apoptosis neutrofil dan
pembuangannya oleh makrofag untuk memulihkan homeostasis jaringan.
Pada periodontitis, serta kondisi inflamasi lainnya, peradangan gagal
untuk diselesaikan dan menghasilkan patologi kronis. Studi terbaru telah
mendeteksi tingkat yang lebih rendah dari mediator penyelesaian
masalah khusus dalam darah lengkap yang distimulasi dari pasien
periodontitis agresif lokal yang menunjukkan adanya defek, yang
mungkin berkontribusi pada kegagalan resolusi.121Semakin banyak bukti
in vitro dan in vivo menunjukkan efek resolvin E1 dan mediator proresolve
khusus lainnya pada jenis sel yang berbeda dalam mengatur resolusi
peradangan periodontal. Sampai saat ini, tidak ada penelitian yang
membahas masalah tingkat ekspresi jaringan dari mediator penyelesaian
masalah khusus dalam biopsi gingiva yang diambil dari pasien gingivitis
kronis, dibandingkan dengan pasien periodontitis.119 Dengan kurangnya
informasi penting ini, masih belum diketahui apakah keterlibatan yang
kuat dari jalur resolusi dapat secara efisien mencegah konversi gingivitis
menjadi periodontitis.
Untuk mengkompensasi metabolisme yang cepat atau pengenceran
mediator lipid yang menyelesaikan, analog mediator pemecahan masalah
khusus dan stabil telah dibangun sebagai mimetik resolusi endogen,
menawarkan pendekatan terapeutik baru. Selain itu, penggabungan mediator
pemecahan masalah khusus dalam partikel mikro dan penggunaan obat
pemecahan masalah nano telah memberikan kemungkinan baru untuk
pengiriman lokal di lokasi peradangan.122 Meskipun hasil yang menjanjikan
telah diperoleh dalam penelitian pada hewan, kemanjurannya
LOOS dan mobil van dYKE
data eksperimental ini belum ditetapkan dalam uji klinis manusia. Penelitian pada
manusia yang melibatkan suplementasi asam lemak omega-3 sebagai sumber asam
lemak tak jenuh ganda dan aspirin dosis rendah sebagai tambahan untuk perawatan
periodontal memberikan hasil yang menjanjikan dan menunjukkan efek sinergis dari
agen-agen ini dalam perawatan periodontal.123
Sampai saat ini belum ada uji klinis acak jangka panjang yang menyelidiki
manfaat klinis asam lemak omega-3 vs agen farmakologis lain yang
digunakan secara luas, seperti antibiotik, sebagai tambahan untuk
perawatan periodontal pada manusia. Selanjutnya, studi skala besar in
vivo dan ex vivo mengevaluasi efek pengobatan dengan mediator
proresolve khusus pada individu dengan periodontitis dapat menjelaskan
lebih lanjut tentang mekanisme molekuler kompleks yang terlibat dalam
resolusi peradangan periodontal. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk
menjelaskan apakah resolvin E1, sendiri atau dalam kombinasi dengan
mediator proresolve khusus lainnya, efektif untuk menghilangkan
peradangan periodontal dan regenerasi jaringan yang hilang pada
manusia, seperti yang terlihat pada berbagai model hewan.79,83
6 | FAKTOR-FAKTOR CH YANG BERKONTRIBUSI
TERHADAP DISORGULASI KEBUGARAN KEKEBALAN
PADA PER IODONTITI S?
Seperti dijelaskan di atas untuk penyakit inflamasi kronis lainnya,
beberapa faktor dapat berkontribusi pada cetak biru kebugaran
kekebalan pada waktu/saat tertentu, dan disregulasi kebugaran
kekebalan pada periodontitis terjadi dengan total semua faktor risiko dan
interaksinya. Timbulnya peradangan periodontal dipicu oleh komunitas
mikroba dalam biofilm gigi; tanpa mikroorganisme hanya ada sedikit atau
tidak ada peradangan gingiva. Di atas, kami telah menyimpulkan bahwa
reaksi inflamasi pada jaringan periodontal dapat menyimpang dari
normal dan toleran menjadi destruktif. Pada saat itu, perubahan
ekosistem memungkinkan pertumbuhan patobion, yang selanjutnya,
dalam lingkaran setan, dapat memperburuk reaksi inflamasi dan
memungkinkan penyakit menjadi kronis.
Kami mengelompokkan faktor risiko penyebab periodontitis ke dalam
kelompok utama berikut: (a) biofilm bakteri subgingiva pada permukaan
akar gigi dan pada lapisan epitel; (b) faktor risiko genetik dan modifikasi
epigenetik; (c) faktor risiko terkait gaya hidup; (d) penyakit sistemik; dan
(e) faktor lain-lain. 5 kelompok penyebab utama untuk periodontitis dapat
disatukan menjadi model diagram lingkaran (Gambar 3) (berdasarkan17
dan dimodifikasi dari124-126.
Pada Gambar 3 kami menyajikan model multi-kausalitas generik untuk
periodontitis, di mana masing-masing dari 5 komponen penyebab memiliki
kontribusi yang sama. Namun, kita harus menekankan, bahwa untuk setiap
kasus periodontitis individu, kontribusi relatif (yaitu, ukuran sepotong kue) dari
masing-masing 5 kelompok faktor penyebab bervariasi dan perlu diperkirakan
berdasarkan semua data klinis yang tersedia. Pada titik ini penilaian klinis
diperlukan. Namun demikian, secara umum, pasien lanjut usia dengan
periodontitis dianggap memiliki kontribusi besar dari perluasan patogen,
kemungkinan disebabkan oleh peningkatan peradangan seiring bertambahnya
usia, faktor gaya hidup yang tidak menguntungkan, dan sering bersamaan
dengan penyakit inflamasi kronis lainnya. Di samping itu,
|7
GAMBAR 3 Model multi-kausalitas generik untuk periodontitis, di mana 5
kelompok faktor penyebab (risiko) berperan secara bersamaan,
(epi)faktor genetik (biru muda), faktor gaya hidup (oranye), komorbiditas
(penyakit sistemik) (abu-abu), mikroba komunitas, yaitu, biofilm gigi
(kuning) dan faktor lain (terkait gigi dan geligi dan stokastik) (biru tua).
Khususnya, untuk setiap pasien periodontitis individu, kontribusi relatif
dari 5 kelompok faktor penyebab bervariasi dan perlu diperkirakan, dan
dengan demikian, secara teoritis, untuk setiap pasien, diagram lingkaran
yang unik dapat dibuat. Diadaptasi dari17 berdasarkan124-126
periodontitis pada pasien yang lebih muda, misalnya, pada mereka yang
menderita periodontitis onset dini, dapat dikaitkan dengan faktor genetik yang
lebih luas.17
Di bawah ini kami merangkum pengetahuan tentang faktor risiko
genetik untuk periodontitis. Faktor risiko dari kelompok "gaya
hidup" (seperti merokok, stres, dan diet), "penyakit sistemik" (seperti
diabetes, rheumatoid arthritis, dan penyakit autoimun lainnya), dan
"lain-lain" (seperti gigi dan faktor terkait gigi , tetapi juga faktor
stokastik) tidak ditinjau di sini, tetapi telah ditinjau di tempat lain.127
Pada awalnya, kami ingin menekankan bahwa identifikasi berbagai faktor risiko
yang berperan dalam keseluruhan patobiologi periodontitis terhambat oleh
kenyataan bahwa begitu sulit untuk mengidentifikasi dan mempelajari satu
faktor di antara faktor lainnya yang berperan secara bersamaan. Masing-
masing faktor secara individual, termasuk faktor genetik yang dibahas di
bawah, bukanlah penentu "hitam dan putih"; kami tekankan lagi bahwa konsep
kausalitas mono sudah usang dan bahwa penyakitnya kompleks dan nonlinier.
Cetak biru genetik suatu individu sangat bergantung pada jenis dan
fungsi varian genom pada lokus genetik multipel: (a) banyak gen
berperan (poligenik) (interaksi gen-gen); (b) tidak semua kasus penyakit
memiliki varian risiko genetik yang sama; dan (c) beberapa variasi genetik
hadir pada waktu yang sama. Semua variasi genetik ini berpotensi
memodifikasi respons inang, yang juga tidak pada tingkat yang konstan.
Kami membahas sebelumnya bahwa tanggapan tuan rumah
8 |
sedang mencoba untuk mempertahankan homeostasis dengan lingkungannya,
dan dapat berputar antara keadaan remisi atau kambuh di mana variasi genetik
dapat menyebabkan modifikasi pada sistem kekebalan, sementara kebugaran
kekebalan juga dipengaruhi oleh faktor gaya hidup dan penyakit sistemik
tertentu. Selanjutnya, perubahan epigenetik DNA dan mutasi selama hidup
dapat lebih lanjut memodifikasi kerentanan individu terhadap periodontitis.
Berdasarkan studi epidemiologi pada anak kembar dan studi keluarga
dengan tingkat periodontitis awitan dini yang tinggi, dapat disimpulkan bahwa
pada pasien yang lebih muda, kontribusi genetik mungkin sebesar 50% dari
jumlah total faktor penyebab, sedangkan pada pasien yang lebih tua. pasien
kontribusi genetik untuk total semua penyebab paling banyak 25%.17.128-131
Mirip dengan penyakit kronis kompleks lainnya, penting untuk menyadari
bahwa banyak variasi genetik (mungkin> 100) terlibat dan oleh karena itu
penyakit ini disebut poligenik.132 Saat ini, untuk periodontitis, faktor
genetik yang terkait dengan atau benar-benar berkontribusi terhadap
patogenesis hanya diidentifikasi sampai batas tertentu dan seringkali
kurang divalidasi. Penelitian polimorfisme genetik tertentu terhambat
oleh fakta bahwa varian genetik, yang terkait dengan periodontitis,
misalnya, Kaukasia, mungkin tidak terkait dengan penyakit pada populasi
etnis lain seperti Asia, Brasil, dan Afrika.133 Meskipun tumpang tindih
varian genetik yang cukup besar (seringkali polimorfisme nukleotida
tunggal) antara ras dan etnis yang berbeda diharapkan,134 penting untuk
disadari bahwa mungkin juga ada varian gen risiko spesifik populasi.132
Gen risiko atau daerah noncoding genom (lokus) untuk
periodontitis, dengan varian atau polimorfisme nukleotida tunggal di
dalamnya, telah diidentifikasi baik dengan pendekatan gen kandidat
atau dengan studi asosiasi genom.18 Banyak studi gen kandidat telah
dilakukan pada periodontitis dengan hasil yang bervariasi dan
seringkali kontradiktif. Karena tidak adanya kekuatan statistik yang
memadai, dan juga karena tidak adanya koreksi untuk beberapa
pengujian, hasil positif palsu adalah masalah umum.17.18.132.133
Baru-baru ini, kami telah melihat berbagi data dan sampel pasien antara
kelompok penelitian untuk mengeksplorasi lebih lanjut dan menemukan
gen kandidat baru, atau untuk memperluas hasil studi terkait genom.
135.136 Masalah lain juga ada. Sebagai contoh, penelitian sebelumnya
sering memasukkan hanya 1 atau beberapa kandidat polimorfisme
nukleotida tunggal dalam lokus genetik yang diminati, tetapi hari ini,
mengkonfirmasikan apakah polimorfisme nukleotida tunggal yang
diberikan memiliki hubungan dengan periodontitis memerlukan
eksplorasi lokus genetik lengkap termasuk daerah regulasi hulu dan hilir.
dan/atau lokus tetangga; dan membutuhkan penjelasan mekanistik yang
kuat tentang konsekuensi fungsional dari varian genetik yang diberikan.
Selanjutnya, klasifikasi fenotipe periodontitis dan subjek kontrol belum
konsisten di berbagai penelitian. Juga, banyak penelitian belum
memperhitungkan faktor gaya hidup yang dapat berperan dalam fenotipe
periodontitis, atau adanya komorbiditas.
Saat ini, varian setidaknya 65 gen telah disarankan sebagai terkait
dengan periodontitis. Namun, jumlah varian genetik yang diusulkan
untuk dikaitkan dengan periodontitis sangat tergantung pada kriteria
yang diterapkan dalam studi penemuan asli dan dalam tinjauan
sistematis. Untuk tinjauan sistematis, pertanyaan seperti apa?
LOOS dan mobil van dYKE
dianggap cukup banyak kasus dan kontrol yang dimasukkan dalam
studi asli, apa definisi fenotipik, dan apakah para peneliti juga telah
melihat replikasi/validasi studi tunggal atau percontohan, adalah
penting. Hasil studi asosiasi genomewide seringkali lebih dapat
diandalkan karena mencakup 100-an atau hingga 1000-an pasien
periodontitis, menerapkan tingkat signifikansi yang ketat untuk
menghindari hasil positif palsu karena beberapa pengujian, dan
sebagian besar berisi kelompok validasi atau replikasi.18.133.135.137-139
Gen yang memiliki varian alel (alel minor) atau haplotipe yang terkait
dengan periodontitis agresif dan kronis, atau hanya dengan periodontitis
agresif, atau hanya dengan periodontitis kronis, atau hanya dengan
periodontitis yang tidak ditentukan, dirangkum dalam berbagai
ulasan.3.17.129.140.141
Menariknya, laporan telah menemukan pleiotropi antara
periodontitis dan penyakit kardiovaskular142; varian genetik yang
sama telah diamati terkait dengan penyakit kardiovaskular dan
periodontitis.139,142-145 Ini adalah temuan yang menarik karena latar
belakang genetik yang sama untuk penyakit arteri koroner dan
periodontitis dapat diinterpretasikan sebagai respons pejamu yang
menyimpang selama proses inflamasi, terlepas dari tempat
terjadinya. Khususnya, sekarang diterima dengan baik bahwa plak
aterosklerotik dapat dianggap sebagai lesi inflamasi, dan bahwa
penyakit kardiovaskular aterosklerotik dapat dianggap sebagai
penyakit inflamasi.146-150 Reaksi imun pejamu yang serupa dan
respons patobiologi dapat dihipotesiskan diarahkan pada bakteri
dan antigen bakteri yang berpindah dari periodonsium, usus, dan
permukaan mukosa lainnya ke dalam makrofag/sel busa yang
berada dalam plak aterosklerotik.151
Salah satu lokus genetik pertama dan terbaik yang terkait dengan
penyakit arteri koroner adalah CDKN2B-AS1 tempat.17.139.142.143 Itu
CDKN2B-AS1 lokus adalah wilayah pengatur dan tidak mengandung gen
penyandi protein. Ini adalah RNA antisense noncoding panjang yang juga
dikenal sebagaiANRIL. Yang penting, tampaknya berasal dari wilayah
genetik yang sangat pleiotropik (kromosom 9, p21.3), karena juga terkait
dengan diabetes tipe 2, stroke iskemik, dan penyakit Alzheimer. Sejak
2009, telah dilaporkan bahwa variasi genetik tertentu dalamCDKN2B-AS1
juga secara konsisten terkait dengan periodontitis.17.142.143.145.152Fungsi
dan perannya baru-baru ini diselidiki lebih lanjut dan ditemukan terkait
dengan regulasi ekspresi gen.153Menariknya, sebuah studi percontohan
mengidentifikasi bahwa salah satu varian genetik dalamCDKN2B-AS1
lokus dikaitkan dengan tingkat peningkatan kadar protein C-reaktif pada
periodontitis, tetapi rincian jalur yang mungkin belum ditetapkan.154
Selanjutnya, elemen noncoding yang dilestarikan di dalamCAMTA1hulu dari
VAMP3, pertama kali diidentifikasi sebagai lokus kerentanan genetik untuk
penyakit arteri koroner, juga ditemukan terkait dengan periodontitis.144.155
Menariknya, sebelumnya, sebuah studi asosiasi genome menyarankan bahwa
VAMP3 lokus dikaitkan dengan kemungkinan yang lebih tinggi dari
pertumbuhan berlebih subgingiva dari patogen periodontal.156
Lokus risiko penyakit arteri koroner lainnya PLG juga ditemukan
terkait dengan periodontitis. Sekarang ada bukti untukPLG sebagai
faktor risiko genetik bersama penyakit arteri koroner dan
periodontitis.144 PLG diubah menjadi plasmin, yang dapat melarutkan
LOOS dan mobil van dYKE
serat fibrinogen yang menjerat sel darah dalam bekuan darah, dalam
proses yang disebut fibrinolisis. Sumbu PLG-plasmin memiliki fungsi
penting dalam degradasi jaringan dan kontrol sistem pembekuan darah.
Menariknya, bakteri (termasukP. gingivalis) dapat mengubah PLG menjadi
plasmin, dan kompleks ini sangat proteolitik dan mungkin dapat
menonaktifkan inhibitor plasmin, menyebabkan aktivitas plasmin yang
tidak terkontrol. Namun lokus risiko bersama lain untuk penyakit arteri
koroner dan periodontitis telah diidentifikasi. Berdasarkan meta-analisis
asosiasi genom-lebar individu keturunan Eropa utara, itu adalah blok
haplotipe diVAMP8 tempat.143
Meskipun signifikansi kuat dari varian genetik bersama di VAMP3
dan VAMP8 lokus, tidak jelas apakah itu varian penyebab dan apa
konsekuensi fungsionalnya. Itu VAMP3 dan VAMP8 varian mengkode
untuk protein membran terkait vesikel dan secara bersamaan
diekspresikan dalam berbagai jenis sel, termasuk sel mast, adiposit,
dan dalam butiran sekretori trombosit. Protein membran terkait
vesikel ini mungkin memainkan peran dalam perdagangan membran
dan pelepasan mediator inflamasi dari trombosit selama koagulasi,
pengenalan patogen, agregasi, dan penyembuhan luka.143 Adiposit
juga dapat menjadi bagian dari jalur biologis yang menghubungkan
langkah-langkah metabolisme glukosa dan asam lemak dengan
respon imun melalui membran vesikel.
protein.143.144.155
Secara kolektif, faktor genetik bersama ini menunjukkan hubungan
mekanistik atau kesamaan imunologis antara penyakit arteri koroner,
periodontitis, diabetes, sindrom metabolik, obesitas, dan peradangan.
Kerusakan jalur regulasi oleh faktor genetik mungkin merupakan penyebab
patogenik yang umum dari setidaknya penyakit arteri koroner dan
periodontitis.142.143.153.155Kami berhipotesis bahwa reaktivitas inflamasi yang
menyimpang, sebagian ditentukan oleh varian genetik di lokusCDKN2B-AS1
(ANRIL), PLG, CAMTA1/VAMP3, dan VAMP8, dapat menjelaskan sebagian
hubungan epidemiologis antara periodontitis dan penyakit kardiovaskular.
157-161 Dengan demikian, gen yang dimiliki bersama menunjukkan bahwa
periodontitis itu sendiri sebenarnya tidak berhubungan secara kausal dengan
aterosklerosis, melainkan kedua kondisi tersebut merupakan sekuel dari jalur
inflamasi menyimpang yang serupa (sama?), yang berkontribusi pada
patogenesis periodontitis dan penyakit kardiovaskular.
Satu aspek penting lainnya perlu diperhatikan. Genom manusia, dan
varian atau mutasi genetik dan epigenetik, juga dapat berkontribusi pada
kolonisasi mikroba dan pola infeksi (poros gen-lingkungan).162 Dari
beberapa model tikus yang dimodifikasi secara genetik, kami telah
mengamati bahwa ketika gen kunci yang jelas dibungkam atau
dihilangkan, sistem kekebalan yang tidak berfungsi hadir, dan dengan
peradangan berikutnya dan kerusakan jaringan periodontal, biofilm gigi
dapat berkembang biak dan meningkat secara nyata dalam biomassa.163
Penting untuk dicatat bahwa mikrobioma usus tikus dapat dipengaruhi
oleh modifikasi genetik.164 Spor dan rekan menyimpulkan bahwa
keseluruhan arsitektur genetika inang berdampak pada keragaman
mikrobioma usus.165 Konsep infectogenomik di bidang periodontal
diperkenalkan pada tahun 2009 dan beberapa makalah telah menemukan
varian genetik terkait dengan tingkat beberapa spesies bakteri.156.166-169
Ulasan terbaru tentang topik ini mencantumkan semua interaksi gen-
bakteri secara ekstensif; namun, hasilnya
|9
perlu ditafsirkan dengan hati-hati, seperti yang telah dijelaskan di atas,
karena asosiasi positif palsu dapat muncul sebagai akibat dari kurangnya
kekuatan statistik.167 Studi masa depan harus menunjukkan penyesuaian
statistik, untuk meminimalkan positif palsu yang umum dalam studi
genetik serta mikrobioma.
Akhirnya, fitur penting tambahan yang berperan dalam memodifikasi
cetak biru genetik dari respons inang terhadap biofilm gigi adalah
modifikasi epigenetik DNA pengkode dan nonkode.74.170-174 Bidang yang
muncul ini kemungkinan akan menghasilkan informasi baru dalam
kaitannya dengan kerentanan terhadap periodontitis dan reaksi inflamasi
persisten selanjutnya pada periodontitis.171 Beberapa penelitian
menunjukkan bahwa merokok, proses inflamasi pada jaringan
periodontal, dan komposisi mikrobioma yang berdekatan dengan sel
epitel sulkus/saku, dapat menginduksi modifikasi epigenetik DNA
genomik yang menyimpang dengan konsekuensi fungsional.170.171.175.176
Misalnya, berdasarkan biopsi gingiva dari pasien periodontitis kronis,
hipermetilasi dan hipometilasi dari daerah promotor dari gen yang
mengkode faktor nekrosis tumor-alfa dan interferon-gamma, masing-
masing, berbanding terbalik dengan ekspresinya.177.178 Umumnya,
hipermetilasi di daerah promotor gen tampaknya berkorelasi dengan
pembungkaman gen, sementara hipometilasi dikaitkan dengan
peningkatan ekspresi gen.173 Demikian pula, dalam studi percontohan
pada 15 pasien dengan periodontitis agresif dan 10 kontrol, pola metilasi
untuk 22 gen kandidat inflamasi dalam biopsi gingiva diukur,179 dan
pengurangan metilasi ditemukan untuk gen CCL25 dan IL17C pada
periodontitis dibandingkan dengan kontrol biopsi gingiva. Pola
hipometilasi ini diduga terkait dengan peningkatan ekspresi gen-gen ini
yang memiliki efek pro-inflamasi. Dalam penelitian sebelumnya, Barros
dan Offenbacher mengamati bahwa jaringan periodontal dimodifikasi
secara epigenetik khususnya pada antarmuka biofilm-gingiva di sekitar
gigi.171 Para penulis menyarankan bahwa epigenetik mungkin sebagian
bertanggung jawab untuk siklus lesi periodontal kronis dari hiperinflamasi
ke hipoinflamasi dan resolusi, dan perubahan epigenom dapat
mengungkapkan dasar molekuler untuk eksposur risiko tertentu.171
Menariknya, varians atau perbedaan besar dalam mikrobioma subgingiva
dari satu individu ke individu berikutnya dapat mengakibatkan perubahan
epigenetik diferensial pada berbagai gen dalam jaringan yang terpapar.
171 Saran yang penting secara klinis adalah bahwa modifikasi epigenetik
jaringan periodontal dapat menjelaskan mengapa penyakit periodontal
lebih disukai bertahan di satu situs periodontal tertentu relatif terhadap
yang lain dan mengapa jaringan lokal ini tidak akan sepenuhnya
memperbaiki atau beregenerasi, sehingga bertahan sebagai masalah
manajemen klinis jangka panjang.171 Wawasan klinis yang menarik dari
penelitian ini adalah bahwa, secara potensial, bedah periodontal eksisi
dapat menghilangkan jaringan yang dimodifikasi secara epigenetik yang
menghasilkan jaringan periodontal "normal" setelah penyembuhan,
mungkin mampu mempertahankan homeostasis dengan biofilm gigi.
Daripada mempelajari epigenom lokal, Shaddox et al174
mempelajari sel darah putih perifer untuk tanda epigenetik pada
anak-anak dan remaja etnis Afrika-Amerika. Mereka menemukan
bahwa ada perbedaan yang signifikan dalam status metilasi DNA
pada pasien periodontitis agresif lokal dibandingkan dengan kontrol
yang sehat; penulis melaporkan perbedaan untuk keduanya
10 | LOOS dan mobil van dYKE
pola hiper dan hipometilasi pada gen yang merupakan bagian dari
jalur pensinyalan reseptor seperti tol.174 Pola-pola ini berkorelasi
dengan sitokin inflamasi yang distimulasi lipopolisakarida,
menunjukkan fungsi dari pola metilasi dan mungkin menjelaskan
kerentanan sistemik untuk periodontitis.174 dan fenotipe
hiperresponsif yang diamati sebelumnya pada periodontitis agresif
lokal.109
7 | KESIMPULAN
Periodontitis merupakan penyakit inflamasi kronis kompleks dengan progresi
nonlinier yang disebabkan oleh berbagai faktor yang masing-masing berperan
secara simultan dan saling berinteraksi. Berbagai faktor menentukan
kebugaran kekebalan subjek. Tuan rumah ada dalam hubungan simbiosis
dengan mikrobioma oral untuk mempertahankan homeostasis. Hilangnya hasil
homeostasis dari hilangnya keseimbangan host dan respon host yang
menyimpang. Respon host yang menyimpang ini dapat bermanifestasi sebagai
hiper atau hiporesponsif dan/atau kurangnya resolusi yang memadai dari
reaksi inflamasi. Peradangan kronis yang diakibatkannya menimbulkan
perubahan ekologi lingkungan subgingiva yang menyediakan kondisi yang
menguntungkan untuk pertumbuhan berlebih dari patobion yang selanjutnya
menyebarkan peradangan periodontal. Faktor-faktor yang menentukan
kebugaran kekebalan meliputi: (a) faktor genetik dan faktor epigenetik; (b)
faktor gaya hidup;
(c) penyakit penyerta; (d) faktor lokal atau gigi dan faktor yang
bertindak secara acak; dan (e) patobion dalam biofilm subgingiva
disbiotik. Varian dalam setidaknya 65 gen hingga saat ini telah
disarankan sebagai terkait dengan periodontitis berdasarkan studi
asosiasi genom dan studi kontrol kasus gen kandidat. Menariknya,
laporan telah menemukan pleiotropi antara periodontitis dan
penyakit kardiovaskular. Sampai saat ini, 4 lokus genetik dibagi
antara penyakit arteri koroner dan periodontitis. Gen bersama
menunjukkan bahwa periodontitis tidak kausal terkait dengan
penyakit aterosklerotik, melainkan kedua kondisi tersebut
merupakan sekuel dari jalur inflamasi menyimpang yang serupa
(sama?). Selain variasi dalam urutan genom, modifikasi epigenetik
DNA dapat mempengaruhi cetak biru genetik dari respon inang.
REFERENSI
1. Armitage G. Pengembangan sistem klasifikasi untuk penyakit dan
kondisi periodontal.Ann Periodontol. 1999;4:1-6.
2. Delatola C, Loos BG, Levin E, Laine ML. Setidaknya ada tiga fenotipe
di antara pasien periodontitis.J Clin Periodontol. 2017;44:1068-1076.
3. Baik DH, Patil AG, Loos BG. Klasifikasi dan diagnosis periodontitis
agresif.J Clin Periodontol. 2018;45(Suppl 20):S95-S111.
4. Morelli T, Moss KL, Beck J, dkk. Derivasi dan validasi sistem klasifikasi
profil periodontal dan gigi untuk stratifikasi pasien.J Periodontol.
2017;88:153-165.
5. Papapanou PN, Sanz M, Buduneli N, dkk. Periodontitis: laporan
konsensus kelompok kerja 2 dari Lokakarya Dunia 2017 tentang
klasifikasi penyakit dan kondisi periodontal dan peri-implan. J Clin
Periodontol. 2018;45(Suppl 20):S162-S170.
6. Tonetti MS, Greenwell H, Kornman KS. Staging dan grading
periodontitis: Kerangka dan proposal klasifikasi baru dan definisi
kasus.J Clin Periodontol. 2018;45(Suppl 20):S149-S161.
7. Caton JG, Armitage G, Berglundh T. Skema klasifikasi baru untuk
penyakit dan kondisi periodontal dan peri-implan - Pengenalan dan
perubahan utama dari klasifikasi 1999. J Periodontol. 2018;89:S1-S8.
8. Eke PI, Thornton-Evans GO, Wei L, Borgnakke WS, Dye BA, Genco RJ.
Periodontitis pada orang dewasa AS. Survei Pemeriksaan Kesehatan
dan Gizi Nasional 2009-2014.J Am Dent Assoc. 2018;149:576-588 e6.
9. Kassebaum NJ, Bernabe E, Dahiya M, Bhandari B, Murray CJ,
Marcenes W. Beban global periodontitis parah pada 1990-2010:
tinjauan sistematis dan meta-regresi. J Dent Res.
2014;93:1045-1053.
10. Norderyd O, Koch G, Papias A, dkk. Kesehatan mulut individu berusia
3-80 tahun di Jönköping, Swedia selama 40 tahun (1973-2013).
II. Tinjauan temuan klinis dan radiografi.Swedia Dent J.
2015;39:69-86.
11. Te Velde AA, Bezema T, van Kampen AH, dkk. Merangkul
kompleksitas di luar sistem kedokteran: pendekatan baru untuk
gangguan kekebalan kronis.Imunol Depan. 2016;7:587.
12. Andreassen OA, Desikan RS, Wang Y, dkk. Tumpang tindih genetik yang
melimpah antara lipid darah dan penyakit yang dimediasi kekebalan
menunjukkan mekanisme genetik molekuler yang sama.PLoS SATU.
2015;10:e0123057.
13. Ellinghaus D, Jostins L, Spanyol SL, dkk. Analisis lima penyakit
inflamasi kronis mengidentifikasi 27 asosiasi baru dan menyoroti
pola spesifik penyakit di lokus bersama.Nat Genet. 2016;48:510-518.
14. Gustafsson M, Nestor CE, Zhang H, dkk. Modul, jaringan dan sistem
kedokteran untuk memahami penyakit dan membantu diagnosis. Media
Genom. 2014;6:82.
15. Hu JX, Thomas CE, Brunak S. Konsep biologi jaringan dalam komorbiditas
penyakit yang kompleks. Nat Rev Genet. 2016;17:615-629.
16. Sivakumaran S, Agakov F, Theodoratou E, dkk. Pleiotropi yang
melimpah pada penyakit dan sifat kompleks manusia.Am J Hum
Genet. 2011;89:607-618.
17. Loos BG, Papantonopoulos G, Jepsen S, Laine ML. Apa kontribusi
genetika terhadap risiko periodontal?Dent Clin North Am.
2015;59:761-780.
18. Vaithilingam RD, Safii SH, Baharuddin NA, dkk. Pindah ke era baru
studi genetik periodontal: relevansi sampel kasus-kontrol besar
menggunakan fenotipe parah untuk studi asosiasi genom-lebar.J
Resusitasi Periodontal. 2014;49:683-695.
19. Riccio P, Rossano R. Fakta nutrisi dalam multiple sclerosis. ASN
Neuro. 2015;7. 1-20
20. Trefois C, Antony PM, Goncalves J, Skupin A, Balling R. Transisi kritis
pada penyakit kronis: mentransfer konsep dari ekologi ke sistem
kedokteran. Curr Opin Biotechnol. 2015;34:48-55.
21. Tanaka K, Hamada K, Nakayama T, dkk. Risiko penyakit kardiovaskular
pada pasien Jepang dengan rheumatoid arthritis: studi epidemiologi
skala besar menggunakan database perawatan kesehatan.Springerplus.
2016;5:1111.
22. Kuman M. Penyakit kronis membutuhkan deskripsi matematis
nonlinier. Adv Melengkapi ALT Med. 2018; 1:1-4. ACAM.000514
23. Philippe P, Mansi O. Nonlinier dalam epidemiologi proses kesehatan dan
penyakit yang kompleks. Theor Med Bioeth. 1998;19:591-607.
24. Trachana K, Bargaje R, Glusman G, Harga ND, Huang S, Hood LE.
Mengambil obat sistem ke jantung.Lingkaran Res. 2018;122:1276-1289.
25. Ajeganova S, Huizinga T. Remisi berkelanjutan pada rheumatoid
arthritis: bukti terbaru dan pertimbangan klinis. Ada Adv
Musculoskelet Dis. 2017;9:249-262.
LOOS dan mobil van dYKE
26. Serhan CN, Retribusi BD. Resolvin dalam peradangan: munculnya
superfamili mediator yang pro-penyelesaian.J Clin Invest.
2018;128:2657-2669.
27. Parkes M, Cortes A, van Heel DA, Brown MA. Wawasan genetik ke
jalur umum dan hubungan kompleks antara penyakit yang
dimediasi kekebalan.Nat Rev Genet. 2013;14:661-673.
28. Klein K, Gay S. Epigenetics di rheumatoid arthritis. Curr Opin
Rheumatol. 2015;27:76-82.
29. Raghuraman S, Donkin I, Versteyhe S, Barres R, Simar D. Munculnya
peran epigenetik dalam peradangan dan imunometabolisme. Tren
Metabolisme Endokrinol. 2016;27:782-795.
30. Sorrentino R. Genetika autoimunitas: pembaruan. Imunol Lett.
2014;158:116-119.
31. Pan W, Zhu S, Yuan M, dkk. MicroRNA-21 dan microRNA-148a
berkontribusi pada hipometilasi DNA pada sel T CD4+ lupus dengan
secara langsung dan tidak langsung menargetkan DNA
methyltransferase 1.J kekebalan. 2010;184:6773-6781.
32. Loddo I, Romano C. Penyakit radang usus: genetika, epigenetik, dan
patogenesis. Imunol Depan. 2015;6:551.
33. O'Connell RM, Rao DS, Baltimore D. microRNA regulasi respon
inflamasi. Annu Rev Immunol. 2012;30:295-312.
34. Langlais D, Fodil N, Gros P. Genetika penyakit menular dan inflamasi:
penemuan yang tumpang tindih dari studi asosiasi dan sekuensing
eksome. Annu Rev Immunol. 2017;35:1-30.
35. Ai TL, Solomon BD, Hsieh CS. Seleksi sel T dan homeostasis usus.
Immunol Rev. 2014;259:60-74.
36. Arpaia N, Campbell C, Fan X, dkk. Metabolit yang dihasilkan oleh
bakteri komensal mendorong pembentukan sel T regulator perifer.
Alam. 2013;504:451-455.
37. Campbell C, Dikiy S, Bhattarai SK, dkk. Sel T regulator yang dihasilkan
secara ekstratim membentuk ceruk untuk bakteri yang tinggal di
perbatasan usus dan mempengaruhi keseimbangan metabolit fisiologis.
Kekebalan. 2018;48:1245-1257 e9.
38. Gefen T, Geva-Zatorsky N. Apa yang muncul lebih dulu: mikrobiota atau sel
Tr(telur)? Kekebalan. 2018;48:1072-1074.
39. Ivanov II, Honda K. Mikroba komensal usus sebagai modulator imun.
Mikroba Host Sel. 2012;12:496-508.
40. Smith PM, Howitt MR, Panikov N, dkk. Metabolit mikroba, asam
lemak rantai pendek, mengatur homeostasis sel Treg kolon. Sains.
2013;341:569-573.
41. Alvarez C, Rojas C, Rojas L, Cafferata EA, Monasterio G, Vernal
R. Limfosit T regulator pada periodontitis: pandangan translasi.
Peradangan Mediator. 2018;2018:7806912.
42. Ananthakrishnan AN. Faktor risiko lingkungan untuk penyakit radang usus:
ulasan.Menggali Ilmu Pengetahuan. 2015;60:290-298.
43. Chang K, Yang SM, Kim SH, Han KH, Park SJ, Shin JI. Merokok dan
rheumatoid arthritis.Int J Mol Sci. 2014;15:22279-22295.
44. Neuman MG, Nanau RM. Penyakit radang usus: peran diet,
mikrobiota, gaya hidup.Terjemahkan Res. 2012;160:29-44.
45. Parkes GC, Whelan K, Lindsay JO. Merokok pada penyakit radang
usus: dampak pada perjalanan penyakit dan wawasan tentang
etiologi efeknya.Kolitis J Crohns. 2014;8:717-725.
46. Rom O, Avezov K, Aizenbud D, Reznick AZ. Merokok dan peradangan
ditinjau kembali.Respir Physiol Neurobiol. 2013; 187:5-10.
47. Serhan CN, Savill J. Resolusi peradangan: awal program akhir. Nat
Imunol. 2005;6:1191-1197.
48. Spite M, Claria J, Serhan CN. Resolvin, mediator lipid pemecahan masalah
khusus, dan peran potensialnya dalam penyakit metabolik.Metab Sel.
2014;19:21-36.
49. CE Barat, Renz H, Jenmalm MC, dkk. Mikrobiota usus dan penyakit
inflamasi tidak menular: asosiasi dan potensi untuk terapi
mikrobiota usus.J Alergi Klinik Imun. 2015;135:3-13; kuis 14.
| 11
50. Claesson MJ, Jeffery IB, Conde S, dkk. Komposisi mikrobiota usus
berkorelasi dengan pola makan dan kesehatan pada lansia.Alam.
2012;488:178-184.
51. Cohen S, Janicki-Deverts D, Doyle WJ, dkk. Stres kronis, resistensi
reseptor glukokortikoid, peradangan, dan risiko penyakit.Proc Natl
Acad Sci USA. 2012;109:5995-5999.
52. Kiecolt-Glaser JK, Derry HM, Fagundes CP. Peradangan: depresi
menyalakan api dan berpesta dengan panas.Am J Psikiatri.
2015;172:1075-1091.
53. Morgan N, Irwin MR, Chung M, Wang C. Efek dari terapi mindbody
pada sistem kekebalan tubuh: meta-analisis. PLoS SATU.
2014;9:e100903.
54. Segerstrom SC, Miller GE. Stres psikologis dan sistem kekebalan
manusia: studi meta-analitik selama 30 tahun penyelidikan.Banteng
Psiko. 2004;130:601-630.
55. Gibney SM, Drexhage HA. Bukti untuk sistem kekebalan disregulasi
dalam etiologi gangguan kejiwaan.J Neuroimmune Pharmacol.
2013;8:900-920.
56. Miller AH, Raison CL. Peran peradangan dalam depresi: dari
keharusan evolusioner hingga target pengobatan modern.Nat Rev
Immunol. 2016;16:22-34.
57. Triposkiadis F, Giamouzis G, Parissis J, dkk. Membingkai ulang
asosiasi dan signifikansi komorbiditas pada gagal jantung.Eur J
Heart Fail. 2016;18:744-758.
58. Oliveira Mde F, Rocha Bde O, Duarte GV. Psoriasis: komorbiditas
klasik dan baru muncul.Bra Dermatol. 2015;90:9-20.
59. Avina-Zubieta JA, Thomas J, Sadatsafavi M, Lehman AJ, Lacaille D.
Risiko kejadian kardiovaskular pada pasien dengan rheumatoid
arthritis: meta-analisis studi observasional. Ann Rheum Diso.
2012;71:1524-1529.
60. Jagpal A, Navarro-Millan I. Komorbiditas kardiovaskular pada pasien
dengan rheumatoid arthritis: tinjauan naratif faktor risiko, penilaian
risiko kardiovaskular dan pengobatan. Rematik BMC. 2018;2:1-14.
61. Innala L, Moller B, Ljung L, dkk. Kejadian kardiovaskular pada RA awal
adalah akibat dari beban inflamasi dan faktor risiko tradisional: studi
prospektif lima tahun.Arthritis Res Ada. 2011;13:R131.
62. Nikitakis NG, Papaioannou W, Sakkas LI, Kousvelari E. Koneksi
mikrobioma oral autoimun. Dis Lisan. 2017;23:828-839.
63. Bartold P, Van Dyke T. Periodontitis: gangguan homeostasis mikroba yang
dimediasi host. Melepaskan konsep yang dipelajari.Periodontol 2000.
2013;62:203-217.
64. Bartold PM, Van Dyke TE. Modulasi host: mengendalikan peradangan
untuk mengendalikan infeksi.Periodontol 2000. 2017;75:317-329.
65. Hajishengallis G. Patogenesis imunomikrobial periodontitis: batu
kunci, patobion, dan respons pejamu. Tren Imun. 2014;35:3-11.
66. Serhan CN, Jain A, Marleau S, dkk. Mengurangi peradangan dan kerusakan
jaringan pada kelinci transgenik yang mengekspresikan 15-lipoxygenase
dan mediator lipid anti-inflamasi endogen.J kekebalan.
2003;171:6856-6865.
67. Papantonopoulos G, Takahashi K, Bountis T, Loos BG. Menggunakan
eksperimen automata seluler untuk memodelkan periodontitis: Langkah
teoretis pertama menuju pemahaman dinamika nonlinier periodontitis.
Kekacauan Bifurkasi Int J. 2013;23(3):1350056. 1-17.
68. Papantonopoulos G, Takahashi K, Bountis T, Loos BG. Periodontitis
agresif didefinisikan oleh analisis partisi rekursif faktor imunologi.J
Periodontol. 2013;84:974-984.
69. Papantonopoulos G, Takahashi K, Bountis T, Loos BG. Pemodelan
matematika menunjukkan bahwa periodontitis berperilaku sebagai
proses dinamis kacau non-linier.J Periodontol. 2013;84:e29-e39.
70. Goodson JM, Haffajee AD, Socransky SS. Hubungan antara
kehilangan tingkat perlekatan dan kehilangan tulang alveolar.J Clin
Periodontol. 1984; 11:348-359.
12 | LOOS dan mobil van dYKE
71. Graves DT, Oates T, Garlet GP. Review osteoimunologi dan respon
host pada lesi endodontik dan periodontal.J Mikrobiol Oral. 2011;3.
5304-5319.
72. Jeffcoat MK, Reddy MS. Perkembangan kehilangan perlekatan probing
pada periodontitis dewasa.J Periodontol. 1991;62:185-189.
73. Ebersole JL, Graves CL, Gonzalez OA, dkk. Penuaan, peradangan,
kekebalan dan penyakit periodontal.Periodontol 2000.
2016;72:54-75.
74. Larsson L, Castilho RM, Giannobile WV. Epigenetik dan perannya
dalam penyakit periodontal: tinjauan mutakhir.J Periodontol.
2015;86:556-568.
75. Levine RS. Obesitas, diabetes dan periodontitis-hubungan segitiga?Br
Dent J. 2013;215:35-39.
76. Sonnenschein SK, Meyle J. Reaksi inflamasi lokal pada pasien dengan
diabetes dan periodontitis.Periodontol 2000. 2015;69:221-254.
77. Cugini C, Klepac-Ceraj V, Rackaityte E, Riggs JE, Davey ME.
Porphyromonas gingivalis: menjaga pathos keluar dari biont.J
Mikrobiol Oral. 2013;5. 19804-19814.
78. Hajishengallis G. Karakter inflamasi dari mikrobiota terkait
periodontitis.Mikrobiol Oral Mol. 2014;29:248-257.
79. Hasturk H, Kantarci A, Goguet-Surmenian E, dkk. Resolvin E1 mengatur
peradangan pada tingkat sel dan jaringan dan mengembalikan
homeostasis jaringanin vivo. J kekebalan. 2007;179:7021-7029.
80. Rawa PD. Ekologi mikroba plak gigi dan signifikansinya dalam
kesehatan dan penyakit.Adv Dent Res. 1994;8:263-271.
81. Rawa PD. Apakah penyakit gigi merupakan contoh bencana ekologis?
Mikrobiologi. 2003;149:279-294.
82. Marsh PD, Zaura E. Biofilm gigi: interaksi ekologis dalam kesehatan
dan penyakit. J Clin Periodontol. 2017;44(Suppl 18):S12-S22.
83. Lee CT, Teles R, Kantarci A, dkk. Resolvin E1 membalikkan periodontitis
eksperimental dan disbiosis.J kekebalan. 2016;197:2796-2806.
84. Duran-Pinedo AE, Chen T, Teles R, dkk. Transkriptom mikrobioma
oral di seluruh komunitas pada subjek dengan dan tanpa
periodontitis.ISME J. 2014;8:1659-1672.
85. Van Tanggul TE. Penentu kerentanan seluler dan molekuler untuk
periodontitis.Periodontol 2000. 2007;45:10-13.
86. Van Dyke TE. Kontrol peradangan dan periodontitis. Periodontol 2000
. 2007;45:158-166.
87. Van Dyke TE. Peradangan dan penyakit periodontal: penilaian ulang.J
Periodontol. 2008;79:1501-1502.
88. Van Dyke TE. Penatalaksanaan inflamasi pada penyakit periodontal.J
Periodontol. 2008;79:1601-1608.
89. Van Dyke TE, Kornman KS. Peradangan dan faktor-faktor yang dapat
mengatur respon inflamasi.J Periodontol. 2008;79:1503-1507.
90. Chow J, Mazmanian SK. Patobion mikrobiota menyeimbangkan
kolonisasi inang dan peradangan usus.Mikroba Host Sel.
2010;7:265-276.
91. Khor B, Gardet A, Xavier RJ. Genetika dan patogenesis penyakit
radang usus.Alam. 2011;474:307-317.
92. Pigneur B, Sokol H. Transplantasi mikrobiota tinja pada penyakit
radang usus: pencarian cawan suci. imun mukosa.
2016;9:1360-1365.
93. Baek KJ, Ji S, Kim YC, Choi Y. Asosiasi kemampuan invasi
Porphyromonas gingivalis dengan keparahan periodontitis.
Keracunan. 2015;6:274-281.
94. Ji S, Choi YS, Choi Y. Invasi dan persistensi bakteri: peristiwa penting
dalam patogenesis periodontitis? J Resusitasi Periodontal.
2015;50:570-585.
95. Van der Velden U. Apa sebenarnya yang membedakan periodontitis
agresif dari kronis: apakah itu terutama perbedaan dalam tingkat
invasi bakteri? Periodontol 2000. 2017;75:24-44.
96. Agarwal S, Huang JP, Piesco NP, Suzuki JB, Riccelli AE, Johns LP.
Perubahan fungsi neutrofil pada periodontitis juvenil terlokalisasi:
intrinsik atau diinduksi?J Periodontol. 1996;67(Suppl 3S):337-344.
97. Figueredo CM, Gustafsson A. Peningkatan jumlah laminin di GCF dari
pasien yang tidak diobati dengan periodontitis.J Clin Periodontol.
2000;27:313-318.
98. Johnstone AM, Koh A, Goldberg MB, Glogauer M. Sebuah fenotipe
neutrofil hiperaktif pada pasien dengan periodontitis refrakter.J
Periodontol. 2007;78:1788-1794.
99. Matthews JB, Wright HJ, Roberts A, Cooper PR, Chapple IL.
Hiperaktivitas dan reaktivitas neutrofil darah perifer pada
periodontitis kronis.Clin Exp Imun. 2007;147:255-264.
100. Nicu EA, Loos BG. Neutrofil polimorfonuklear pada periodontitis dan
kemungkinan modulasinya sebagai pendekatan terapeutik.
Periodontol 2000. 2016;71:140-163.
101. Johannsen A, Susin C, Gustafsson A. Merokok dan peradangan: bukti
peran sinergis dalam penyakit kronis.Periodontologi.
2000;2014(64):111-126.
102. Kantarci A, Oyaizu K, Van Dyke TE. Cedera jaringan yang dimediasi
neutrofil dalam patogenesis penyakit periodontal: temuan dari
periodontitis agresif lokal.J Periodontol. 2003;74:66-75.
103. Ryder MI. Perbandingan fungsi neutrofil pada periodontitis agresif
dan kronis.Periodontol 2000. 2010;53:124-137.
104. Dias IH, Matthews JB, Chapple IL, Wright HJ, Dunston CR, Griffiths HR.
Aktivasi neutrofil respiratory burst oleh plasma dari pasien
periodontitis dimediasi oleh sitokin pro-inflamasi.
J Clin Periodontol. 2011;38:1-7.
105. Pelletier M, Maggi L, Micheletti A, dkk. Bukti untuk pembicaraan
silang antara neutrofil manusia dan sel Th17.Darah.
2010;115:335-343.
106. Nibali L, Parkar M, Brett P, Knight J, Tonetti MS, Griffiths GS.
Polimorfisme NADPH oksidase (CYBA) dan FcgammaR sebagai
faktor risiko periodontitis agresif: studi asosiasi kasus-kontrol.J Clin
Periodontol. 2006;33:529-539.
107. Sel Berglundh T, Donati M, Zitzmann N. B pada periodontitis: teman atau
musuh? Periodontol 2000. 2007;45:51–66.
108. Fujihashi K, Kono Y, Beagley KW, Yamamoto M, McGhee JR, Mestecky
J, Kiyono H. Sitokin dan penyakit periodontal: peran imunopatologis
interleukin untuk respons sel B pada jaringan gingiva yang
meradang kronis. J Periodontol. 1993;64(5 Suppl):400–406.
109. Shaddox L, Wiedey J, Bimstein E, dkk. Fenotipe hiper-responsif pada
periodontitis agresif lokal.J Dent Res. 2010;89:143-148.
110. Shaddox LM, Goncalves PF, Vovk A, dkk. Respon inflamasi yang
diinduksi LPS setelah terapi periodontitis agresif.J Dent Res.
2013;92:702-708.
111. Fokkema SJ, Loos BG, Slegte C, van der Velden U. Respons tipe 2
dalam kultur sel darah lengkap yang dirangsang lipopolisakarida
(LPS) dari pasien periodontitis.Clin Exp Imun. 2002;127:374-378.
112. Fokkema SJ, Loos BG, van der Velden U. RANTES yang diturunkan dari
monosit secara intrinsik meningkat pada penyakit periodontal
sementara kadar MCP-1 berhubungan dengan peradangan dan
berkorelasi terbalik dengan kadar IL-12.Clin Exp Imun. 2003;131:477-483.
113. Bajestan MN, Radvar M, Afshari JT, Naseh MR, Arab HR.
Produksi interleukin-6 oleh monosit darah perifer yang dikultur
sebelum dan sesudah stimulasi olehE. colilipopolisakarida pada
pasien Iran dengan periodontitis agresif.Med Sci Monit.
2006;12:CR393-CR396.
114. Radvar M, Tavakkol-Afshari J, Bajestan MN, Naseh MR, Arab HR.
Pengaruh perawatan periodontal pada produksi IL-6 monosit darah
perifer pada pasien periodontitis agresif dan periodontitis kronis.
Iran J Imunol. 2008;5:100-106.
115. Tapashetti RP, Sharma S, Patil SR, Guvva S. Potensi efek gangguan
fungsional neutrofil pada patogenesis periodontitis agresif. J
Contemp Dent Practice. 2013;14:387-393.
116. Loos BG, Roos MT, Schellekens PT, van der Velden U, Miedema F. Jumlah
dan fungsi limfosit dalam kaitannya dengan periodontitis dan merokok. J
Periodontol. 2004;75:557-564.
LOOS dan mobil van dYKE
117. Moutsopoulos NM, Konkel J, Sarmadi M, dkk. Rekrutmen neutrofil yang
rusak pada penyakit defisiensi adhesi leukosit tipe I menyebabkan
kehilangan tulang inflamasi yang digerakkan oleh IL-17 lokal.Sci Transl
Med. 2014;6:229ra40.
118. Serhan CN, Chiang N, Van Dyke TE. Menyelesaikan peradangan:
mediator lipid anti-inflamasi dan pro-resolusi ganda.Nat Rev
Immunol. 2008;8:349-361.
119. Balta MG, Loos BG, Nicu EA. Konsep yang muncul dalam resolusi
peradangan periodontal: peran Resolvin E1.Imunol Depan.
2017;8:1682.
120. Recchiuti A, Serhan CN. Mediator lipid pro-resolve (SPM) dan tindakan
mereka dalam mengatur mirna di sirkuit resolusi baru dalam
peradangan.Imunol Depan. 2012;3:298.
121. Fredman G, Oh SF, Ayilavarapu S, Hasturk H, Serhan CN, Van Dyke TE.
Gangguan fagositosis pada periodontitis agresif lokal:
penyelamatan oleh Resolvin E1.PLoS SATU. 2011;6:e24422.
122. Van Dyke TE, Hasturk H, Kantarci A, dkk. Penyelesaian nanomedicines
mengaktifkan regenerasi tulang pada periodontitis.J Dent Res.
2015;94:148-156.
123. El-Sharkawy H, Aboelsaad N, Eliwa M, dkk. Pengobatan tambahan
periodontitis kronis dengan suplementasi diet harian dengan asam
lemak omega-3 dan aspirin dosis rendah.J Periodontol.
2010;81:1635-1643.
124. Heaton B, Dietrich T. Teori kausal dan etiologi penyakit periodontal.
Periodontol. 2000;2012(58):26-36.
125. Lopez R, Hujoel P, Belibasaki GN. Pada patogen periodontal diduga:
perspektif epidemiologi.Keracunan. 2015; 6:249-257.
126. Rothman K, Greenland S. Penyebab dan kesimpulan kausal dalam epidemiologi.
Am J Kesehatan Masyarakat. 2005;95(Lampiran 1):S144-S150.
127. Reynolds MA. Faktor risiko yang dapat dimodifikasi pada periodontitis: di
persimpangan penuaan dan penyakit.Periodontol 2000. 2014;64:7-19.
128. Laine ML, Jepsen S, Loos BG. Kemajuan dalam identifikasi faktor genetik
pada periodontitis.Rep Kesehatan Mulut Saat Ini. 2014; 1:272-278.
129. Laine ML, Crielaard W, Loos BG. Kerentanan genetik terhadap
periodontitis.Periodontologi. 2000;2012(58):37-68.
130. Michalowicz BS, Diehl SR, Gunsolley JC, dkk. Bukti dasar genetik yang
substansial untuk risiko periodontitis dewasa.J Periodontol.
2000;71:1699-1707.
131. Teumer A, Holtfreter B, Volker U, dkk. Studi asosiasi genome-wide
periodontitis kronis pada populasi umum Jerman.J Clin Periodontol.
2013;40:977-985.
132. Schäfer AS, Van der Velden U, Laine ML, Loos BG. Kerentanan genetik
terhadap penyakit periodontal: wawasan dan tantangan baru. Dalam:
Lindhe J, Lang NP, eds.Periodontologi Klinis dan Kedokteran Gigi Implan.
Chichester, Inggris: Wiley Blackwell; 2015:290-310.
133. Schfer A, Jepsen S, Loos BG. Genetika periodontal: satu dekade studi
asosiasi genetik mengamanatkan desain studi yang lebih baik.J Clin
Periodontol. 2011;38:103-107.
134. Goncalves PF, Harris TH, Elmariah T, Aukhil I, Wallace MR, Shaddox
LM. Polimorfisme genetik dan penyakit periodontal pada populasi
keturunan Afrika: tinjauan.J Resusitasi Periodontal.
2018;53:164-173.
135. Munz M, Richter GM, Loos BG dkk. Meta-analisis studi asosiasi genom
luas.Eur J Hum Genet. 2019;27:102-113.
136. Offenbacher S, Divaris K, Barros SP, dkk. Studi asosiasi genome dari sifat
kompleks periodontal yang diinformasikan secara biologis menawarkan
wawasan baru tentang dasar genetik penyakit periodontal.
Hum Mol Genet. 2016;25:2113-2129.
137. Divaris K, Monda KL, KE Utara, dkk. Menjelajahi dasar genetik
periodontitis kronis: studi asosiasi genom.Hum Mol Genet.
2013;22:2312-2324.
138. Munz M, Willenborg C, Richter GM, dkk. Sebuah studi asosiasi genom
mengidentifikasi varian nukleotida di SIGLEC5 dan DEFA1A3 sebagai
lokus risiko untuk periodontitis.Hum Mol Genet. 2017;26:2577-2588.
| 13
139. Schaefer AS, Richter GM, Dommisch H, dkk. CDKN2BAS dikaitkan
dengan periodontitis pada populasi Eropa yang berbeda dan
diaktifkan oleh infeksi bakteri.J Med Genet. 2011;48:38-47.
140. Nibali L, Di Iorio A, Tu YK, Vieira AR. Genetika pejamu berperan dalam
patogenesis penyakit periodontal dan karies.J Clin Periodontol.
2017;44(Suppl 18):S52-S78.
141. Vieira AR, Albandar JM. Peran faktor genetik dalam patogenesis
periodontitis agresif.Periodontol 2000. 2014;65:92-106.
142. Aarabi G, Zeller T, Seedorf H, dkk. Kerentanan genetik berkontribusi
terhadap penyakit periodontal dan kardiovaskular.J Dent Res.
2017;96:610-617.
143. Munz M, Richter GM, Loos BG, dkk. Meta-analisis asosiasi genom
penyakit arteri koroner dan periodontitis mengungkapkan lokus
risiko bersama yang baru.Rep Sci. 2018;8:13678.
144. Schaefer AS, Bochenek G, Jochens A, dkk. Bukti genetik untuk
plasminogen sebagai faktor risiko genetik bersama penyakit arteri
koroner dan periodontitis.Circ Cardiovasc Genet. 2015;8:159-167.
145. Schaefer AS, Richter GM, Groessner-Schreiber B, dkk.
Identifikasi lokus kerentanan genetik bersama untuk penyakit
jantung koroner dan periodontitis. PLoS Genet. 2009;5:e1000378.
146. Beck JD, Eke P, Heiss G, dkk. Penyakit periodontal dan penyakit
jantung koroner: penilaian ulang paparan.Sirkulasi. 2005;112:19-24.
147. Galkina E, Ley K. Mekanisme imun dan inflamasi aterosklerosis (*).
Annu Rev Immunol. 2009;27:165-197.
148. Hansson GK. Peradangan, aterosklerosis, dan penyakit arteri
koroner.N Engl J Med. 2005;352:1685-1695.
149. LibbyP. Peradangan pada aterosklerosis.Alam.2002;420:868-874.
150. Roivainen M, Viik-Kajander M, Palosuo T, dkk. Infeksi, peradangan,
dan risiko penyakit jantung koroner.Sirkulasi. 2000;101:252-257.
151. Dave S, Van Dyke T. Hubungan antara penyakit periodontal dan
penyakit kardiovaskular mungkin adalah peradangan. Dis Lisan.
2008;14:95-101.
152. Ernst FD, Uhr K, Teumer A, dkk. Replikasi asosiasi wilayah kromosom
9p21.3 dengan periodontitis agresif umum (gAgP) menggunakan
kohort kasus-kontrol independen.BMC Med Genet. 2010;11:119.
153. Hubberten M, Bochenek G, Chen H, dkk. Isoform linier dari RNA
noncoding panjang CDKN2B-AS1 mengatur faktor pengikat c-myc-
enhancer RBMS1.Eur J Hum Genet. 2019;27:80-89
154. Teeuw WJ, Laine ML, Bizzarro S, Loos BG. Polimorfisme ANRIL timbal
dikaitkan dengan peningkatan kadar CRP pada periodontitis: studi kasus-
kontrol percontohan.PLoS SATU. 2015;10:e0137335.
155. Bochenek G, Hasler R, El Mokhtari NE, dkk. RNA ANRIL non-coding
besar, yang berhubungan dengan aterosklerosis, periodontitis dan
beberapa bentuk kanker, mengatur ADIPOR1, VAMP3 dan
C11ORF10.Hum Mol Genet. 2013;22:4516-4527.
156. Divaris K, Monda KL, KE Utara, dkk. Studi asosiasi genom-lebar
kolonisasi patogen periodontal.J Dent Res. 2012;91:21S-28S.
157. Dietrich T, Webb I, Stenhouse L, dkk. Ringkasan bukti: hubungan
antara penyakit mulut dan kardiovaskular.Br Dent J.
2017;222:381-385.
158. Friedewald VE, Kornman KS, Beck JD, dkk. The American Journal of
Cardiology dan Journal of Periodontology Editors Consensus:
periodontitis dan penyakit kardiovaskular aterosklerotik.Am J
Cardiol. 2009;104:59-68.
159. Kholy KE, Genco RJ, Van Dyke TE. Infeksi mulut dan penyakit
kardiovaskular.Tren Metabolisme Endokrinol. 2015;26:315-321.
160. Lockhart PB, Bolger AF, Papapanou PN, dkk. Penyakit periodontal dan
penyakit pembuluh darah aterosklerotik: apakah bukti mendukung
asosiasi independen?: pernyataan ilmiah dari American Heart
Association.Sirkulasi. 2012;125:2520-2544.
14 | LOOS dan mobil van dYKE
161. Schenkein HA, Loos BG. Mekanisme inflamasi yang menghubungkan
penyakit periodontal dengan penyakit kardiovaskular.J Clin Periodontol.
2013;40(Suppl 14):S51-S69.
162. Barros SP, Williams R, Offenbacher S, Morelli T. Cairan sulkus gingiva
sebagai sumber biomarker untuk periodontitis. Periodontol 2000.
2016;70:53-64.
163. de Vries TJ, Andreotta S, Loos BG, Nicu EA. Gen penting untuk
mengembangkan periodontitis: pelajaran dari model tikus.Imunol Depan
. 2017;8:1395.
164. Larsson E, Tremaroli V, Lee YS, dkk. Analisis regulasi mikroba usus
dari ekspresi gen inang di sepanjang usus dan regulasi ekologi
mikroba usus melalui MyD88.Usus. 2012;61:1124-1131.
165. Spor A, Koren O, Ley R. Mengungkap efek lingkungan dan genotipe
inang pada mikrobioma usus. Nat Rev Microbiol. 2011;9:279-290.
166. Cavalla F, Biguetti CC, Melchiades JL, dkk. Hubungan genetik dengan
kolonisasi bakteri subgingiva pada periodontitis kronis.
gen. 2018;9:E271.
167. Kaur G, Grover V, Bhaskar N, Kaur RK, Jain A. Periodontal
infectogenomics. Peradangan Regen. 2018;38:8.
168. Nibali L, Di Iorio A, Onabolu O, Lin GH. Infectogenomik periodontal:
tinjauan sistematis hubungan antara varian genetik inang dan
deteksi mikroba subgingiva.J Clin Periodontol. 2016;43:889-900.
169. Nibali L, Donos N, Henderson B. infectogenomics periodontal.
Mikrobiol J Med. 2009;58:1269-1274.
170. Barros SP, Hefni E, Nepomuceno R, Offenbacher S, Utara
K. Menargetkan mekanisme epigenetik pada penyakit periodontal.
Periodontol 2000. 2018;78:174-184.
171. Barros SP, Offenbacher S. Faktor risiko yang dapat dimodifikasi pada
penyakit periodontal: regulasi epigenetik ekspresi gen dalam
respons inflamasi. Periodontol 2000. 2014;64:95-110.
172. Larsson L. Konsep terkini dari epigenetik dan perannya dalam
periodontitis. Rep Kesehatan Mulut Saat Ini. 2017;4:286-293.
173. Lindroth A, Park Y. Biomarker epigenetik: langkah maju untuk
memahami periodontitis. J Implan Periodontal Sci. 2013;43:111-120.
174. Shaddox LM, Mullersman AF, Huang H, Wallet SM, Langaee T, Aukhil
I. Regulasi epigenetik peradangan pada periodontitis agresif lokal.
Epigenetik Klin. 2017;9:94.
175. Cho YD, Kim PJ, Kim HG, dkk. Transkriptomik dan metilomik pada
periodontitis kronis dengan penggunaan tembakau: studi percontohan.
Epigenetik Klin. 2017;9:81.
176. Diomede F, Thangavelu SR, Merciaro I, dkk. Porphyromonas
gingivalis stimulasi lipopolisakarida dalam sel induk ligamen
periodontal manusia: peran modifikasi epigenetik pada
peradangan. Eur J Histochem. 2017;61:2826.
177. Zhang S, Barros SP, Moretti AJ, dkk. Regulasi epigenetik ekspresi
TNFA pada penyakit periodontal.J Periodontol. 2013;84:1606-1616.
178. Zhang S, Crivello A, Offenbacher S, Moretti A, Paquette DW, Barros
SP. Hipometilasi promotor interferon-gamma dan peningkatan
ekspresi pada periodontitis kronis.J Clin Periodontol.
2010;37:953-961.
179. Schulz S, Immel UD, Just L, Schaller HG, Glaser C, Reichert S.
Karakteristik epigenetik dalam gen kandidat inflamasi pada
periodontitis agresif. Hum Imunol. 2016;77:71-75.
Cara mengutip artikel ini: Loos BG, Van Dyke TE. Peran
peradangan dan genetika pada penyakit periodontal.Periodontol
2000. 2019;00:1–14.https://doi.org/10.1111/prd.12297
 Abstrak

Isi halaman ini hanya akan dipublikasikan secara online, sebagai bagian dari html. Itu tidak akan dipublikasikan sebagai
bagian dari artikel tercetak atau PDF.

Abstrak
Periodontitis merupakan penyakit yang kompleks: (a) berbagai faktor penyebab berperan secara simultan dan saling berinteraksi; dan (b) penyakit ini bersifat episodik, dan ledakan aktivitas penyakit dapat dikenali, yaitu penyakit berkembang dan bersiklus secara nonlinier. Kami

menyadari bahwa berbagai faktor penyebab menentukan cetak biru kekebalan dan, akibatnya, kebugaran kekebalan suatu subjek. Biasanya, inang hidup dalam keadaan homeostasis atau simbiosis dengan mikrobioma oral; namun, gangguan pada keseimbangan homeostatik

dapat terjadi, karena respon pejamu yang menyimpang (diwariskan dan/atau didapat selama hidup). Ketidakseimbangan ini dihasilkan dari hiper atau hiporesponsif dan/atau kurangnya resolusi inflamasi yang cukup, yang pada gilirannya bertanggung jawab atas banyak kerusakan

penyakit yang terlihat pada periodontitis. Kontrol penghancuran ini oleh proses anti-inflamasi dan proses proresolusi membatasi kerusakan pada jaringan di sekitar gigi. Proses inflamasi lokal juga bisa menjadi sistemik, yang pada gilirannya mempengaruhi organ seperti jantung.

Inflamasi gingiva juga menimbulkan perubahan ekologi lingkungan subgingiva yang memberikan kondisi optimal untuk pertumbuhan spesies anaerob gram negatif, yang menjadi patogen dan dapat menyebarkan inflamasi periodontal dan selanjutnya dapat berdampak negatif

pada kebugaran imun. Faktor-faktor yang menentukan kebugaran kekebalan seringkali merupakan faktor yang sama yang menentukan respons terhadap biofilm residen, dan dikelompokkan sebagai berikut: (a) faktor genetik dan epigenetik; (b) faktor gaya hidup, seperti merokok,

diet, dan kondisi psikososial; (c) penyakit penyerta, seperti diabetes; dan (d) faktor lokal dan gigi, serta faktor yang ditentukan secara acak (stochasticity). Yang sangat penting adalah patobion dalam biofilm disbiotik yang mendorong siklus viscious. Berfokus pada faktor genetik, saat

ini varian dalam setidaknya 65 gen telah disarankan sebagai terkait dengan periodontitis berdasarkan studi asosiasi genom dan studi kontrol kasus gen kandidat. Studi-studi ini telah menemukan pleiotropi antara periodontitis dan penyakit kardiovaskular. Sebagian besar studi ini

menunjukkan jalur potensial dalam patogenesis penyakit periodontal. Juga, sebagian besar berkontribusi pada sebagian kecil dari total profil risiko periodontitis, seringkali terbatas pada kelompok ras dan etnis tertentu. Sampai saat ini, 4 lokus genetik dibagi antara penyakit

kardiovaskular aterosklerotik dan periodontitis, yaitu, serta faktor yang ditentukan secara acak (stochasticity). Yang sangat penting adalah patobion dalam biofilm disbiotik yang mendorong siklus viscious. Berfokus pada faktor genetik, saat ini varian dalam setidaknya 65 gen telah

disarankan sebagai terkait dengan periodontitis berdasarkan studi asosiasi genom dan studi kontrol kasus gen kandidat. Studi-studi ini telah menemukan pleiotropi antara periodontitis dan penyakit kardiovaskular. Sebagian besar studi ini menunjukkan jalur potensial dalam

patogenesis penyakit periodontal. Juga, sebagian besar berkontribusi pada sebagian kecil dari total profil risiko periodontitis, seringkali terbatas pada kelompok ras dan etnis tertentu. Sampai saat ini, 4 lokus genetik dibagi antara penyakit kardiovaskular aterosklerotik dan

periodontitis, yaitu, serta faktor yang ditentukan secara acak (stochasticity). Yang sangat penting adalah patobion dalam biofilm disbiotik yang mendorong siklus viscious. Berfokus pada faktor genetik, saat ini varian dalam setidaknya 65 gen telah disarankan sebagai terkait dengan

periodontitis berdasarkan studi asosiasi genom dan studi kontrol kasus gen kandidat. Studi-studi ini telah menemukan pleiotropi antara periodontitis dan penyakit kardiovaskular. Sebagian besar studi ini menunjukkan jalur potensial dalam patogenesis penyakit periodontal. Juga,

sebagian besar berkontribusi pada sebagian kecil dari total profil risiko periodontitis, seringkali terbatas pada kelompok ras dan etnis tertentu. Sampai saat ini, 4 lokus genetik dibagi antara penyakit kardiovaskular aterosklerotik dan periodontitis, yaitu, Yang sangat penting adalah

patobion dalam biofilm disbiotik yang mendorong siklus viscious. Berfokus pada faktor genetik, saat ini varian dalam setidaknya 65 gen telah disarankan sebagai terkait dengan periodontitis berdasarkan studi asosiasi genom dan studi kontrol kasus gen kandidat. Studi-studi ini

telah menemukan pleiotropi antara periodontitis dan penyakit kardiovaskular. Sebagian besar studi ini menunjukkan jalur potensial dalam patogenesis penyakit periodontal. Juga, sebagian besar berkontribusi pada sebagian kecil dari total profil risiko periodontitis, seringkali

terbatas pada kelompok ras dan etnis tertentu. Sampai saat ini, 4 lokus genetik dibagi antara penyakit kardiovaskular aterosklerotik dan periodontitis, yaitu, Yang sangat penting adalah patobion dalam biofilm disbiotik yang mendorong siklus viscious. Berfokus pada faktor genetik,

saat ini varian dalam setidaknya 65 gen telah disarankan sebagai terkait dengan periodontitis berdasarkan studi asosiasi genom dan studi kontrol kasus gen kandidat. Studi-studi ini telah menemukan pleiotropi antara periodontitis dan penyakit kardiovaskular. Sebagian besar studi

ini menunjukkan jalur potensial dalam patogenesis penyakit periodontal. Juga, sebagian besar berkontribusi pada sebagian kecil dari total profil risiko periodontitis, seringkali terbatas pada kelompok ras dan etnis tertentu. Sampai saat ini, 4 lokus genetik dibagi antara penyakit

kardiovaskular aterosklerotik dan periodontitis, yaitu, saat ini varian dalam setidaknya 65 gen telah disarankan sebagai terkait dengan periodontitis berdasarkan studi asosiasi genom dan studi kontrol kasus gen kandidat. Studi-studi ini telah menemukan pleiotropi antara

periodontitis dan penyakit kardiovaskular. Sebagian besar studi ini menunjukkan jalur potensial dalam patogenesis penyakit periodontal. Juga, sebagian besar berkontribusi pada sebagian kecil dari total profil risiko periodontitis, seringkali terbatas pada kelompok ras dan etnis

tertentu. Sampai saat ini, 4 lokus genetik dibagi antara penyakit kardiovaskular aterosklerotik dan periodontitis, yaitu, saat ini varian dalam setidaknya 65 gen telah disarankan sebagai terkait dengan periodontitis berdasarkan studi asosiasi genom dan studi kontrol kasus gen

kandidat. Studi-studi ini telah menemukan pleiotropi antara periodontitis dan penyakit kardiovaskular. Sebagian besar studi ini menunjukkan jalur potensial dalam patogenesis penyakit periodontal. Juga, sebagian besar berkontribusi pada sebagian kecil dari total profil risiko

periodontitis, seringkali terbatas pada kelompok ras dan etnis tertentu. Sampai saat ini, 4 lokus genetik dibagi antara penyakit kardiovaskular aterosklerotik dan periodontitis, yaitu, Studi-studi ini telah menemukan pleiotropi antara periodontitis dan penyakit kardiovaskular.

Sebagian besar studi ini menunjukkan jalur potensial dalam patogenesis penyakit periodontal. Juga, sebagian besar berkontribusi pada sebagian kecil dari total profil risiko periodontitis, seringkali terbatas pada kelompok ras dan etnis tertentu. Sampai saat ini, 4 lokus genetik

dibagi antara penyakit kardiovaskular aterosklerotik dan periodontitis, yaitu, Studi-studi ini telah menemukan pleiotropi antara periodontitis dan penyakit kardiovaskular. Sebagian besar studi ini menunjukkan jalur potensial dalam patogenesis penyakit periodontal. Juga, sebagian

besar berkontribusi pada sebagian kecil dari total profil risiko periodontitis, seringkali terbatas pada kelompok ras dan etnis tertentu. Sampai saat ini, 4 lokus genetik dibagi antara penyakit kardiovaskular aterosklerotik dan periodontitis, yaitu,CDKN2B-AS1 (ANRIL), elemen

noncoding yang dilestarikan di dalam CAMTA1hulu dariVAMP3, PLG, dan blok haplotype di VAMP8 tempat. Gen bersama menunjukkan bahwa periodontitis tidak kausal terkait dengan penyakit aterosklerotik, melainkan kedua kondisi tersebut merupakan sekuel dari jalur inflamasi menyimpang yang serupa (sama?). Selain va

Lihat statistik publikasi