obat antikolinesterasi bertindak sebagai inhibitor dari enzim

asetilkolinesterase. inhibitor ini dapat berupa reversible atau

ireversibel tergantung pada bagaimana obat berinteraksi dengan situs
aktif. dua kelompok utama acetylcholinesterase dianggap sinikarbamat dan agen organophosphorus
karbamat
physostigmine
seperti dalam begitu banyak bidang kimia obat, itu adalah produk
alami yang disediakan memimpin untuk inhibitor karbamat. produk
alami adalah physostigmine (alasi disebut aserine) yang ditemukan
pada tahun 1864 sebagai produk dari calabar kacang beracun (kacang
cobaan, physostigma venenosum) dari Afrika Barat. ekstrak biji
tersebut diumpankan ke penjahat untuk menilai cuaca yang bersalah
atau tidak. kematian menunjukkan vonis bersalah. Struktur ini didirikan
pada 1925 dan physostigmine masih digunakan cliniccally mengobati
gloucoma

bekerja mundur, nitrogen prollydine bermuatan positif penting karena

membutakan ke anionik mengikat wilayah enzim. cincin benzena
mungkin terlibat dalam beberapa ikatan tambahan hidrofobik dengan
situs aktif. alternatif, itu mungkin penting dalam mekanisme inhibisi
karena menyediakan kelompok meninggalkan baik. kelompok
karbamat adalah kelompok penting yang bertanggung jawab untuk
properti physostigmine penghambatan. untuk memahami mengapa,
kita harus melihat apa yang terjadi ketika physostigmine bertindak
sebagai substrat untuk acetylcholinesterase.
empat tahap pertama dilanjutkan seperti biasa, dengan histidin
catalysing serangan nukleofilik dari residu serin pada physostigmine.

kelompok meninggalkan (saat ini fenol) dikeluarkan dengan bantuan

katalis asam dari histidin, dan berangkat situs aktif untuk digantikan
oleh molekul air.
tahap berikutnya ternyata menjadi sangat lambat. meskipun fakta
bahwa histidin masih dapat bertindak sebagai katalis dasar, air
menemukan kesulitan untuk menyerang karbamoil menengah.
Langkah ini menjadi langkah tingkat-menentukan untuk seluruh proses
dan tingkat keseluruhan hidrolisis physostigmine adalah 40x106
waktunya lebih lambat dari yang asetilkolin. sebagai hasilnya, situs
aktif cholinesterase tersumbat dan tidak dapat bereaksi dengan
asetilkolin.
alasan mengapa tahap akhir ini sangat lambat adalah bahwa kompleks
karbamoil-enzim stabil karena nitrogen dapat memberi makan
pasangan elektron bebas atau elektron ke dalam gugus karbonil dan
secara drastis mengurangi karakter elektrofilik nya.

analog
dari
physostigmine
physostigmine
telah
membatasi
penggunaan obat karena efek samping yang serius, dan itu hanya
digunakan dalam pengobatan gloucoma atau sebagai penangkal untuk

keracunan atropin. analog sederhana, namun telah digunakan dalam

teratment dari miastenia gravis dan sebagai anidote keracunan curare.
miotine masih memiliki karbamat yang diperlukan, aromatik, dan
kelompok nitrogen alifatik tersier. sebagai aktif sebagai antagonis
tetapi memiliki kelemahan: itu rentan terhadap hidrolisis kimia, dan
cancross penghalang darah otak sebagai basa bebas, yang
mengakibatkan efek samping karena aksinya di CNS.
neostigmin dan piridostigmin yang desiged untuk menangani dengan
baik masalah tthese, pertama, atom nitrogen quartenary hadir
sehingga tidak ada kesempatan dari basa bebas yang terbentuk.
miotine masih memiliki karbamat yang diperlukan, aromatik, dan
kelompok nitrogen alifatik tersier. sebagai aktif sebagai antagonis
tetapi memiliki kelemahan: itu rentan terhadap hidrolisis kimia, dan
tidak dapat melewati sawar darah otak sebagai basa bebas, yang
mengakibatkan efek samping karena aksinya di CNS.
neostigmin dan piridostigmin yang desiged untuk menangani dengan
baik masalah ini, pertama, atom nitrogen kuaterner hadir sehingga
tidak ada kesempatan dari basa bebas yang terbentuk. karena molekul
dibebankan secara permanen, tidak dapat melewati sawar darah otak
dan obat ini bebas dari efek samping CNS,. peningkatan stabilitas
dicapai dengan menggunakan kelompok dimethylcarbamate daripada
kelompok metil karbamat. ada dua kemungkinan penjelasan untuk ini,
didasarkan pada dua mekanisme hidrolisis mungkin.
Mekanisme pertama melibatkan substitusi nukleofilik oleh air. laju
reaksi tergantung pada karakter elektrofilik dari gugus karbonil dan jika
ini menurun, laju hidrolisis tetangga nitrogen dapat mengurangi
karakter elektrofilik dari gugus karbonil. kehadiran kelompok metil
kedua pada nitrogen memiliki efek elektron-menyumbangkan induktif,
yang meningkatkan densitas elektron pada atom nitrogen dan
selanjutnya mendorong nitrogen pasangan bebas untuk berinteraksi
dengan gugus karbonil.
Mekanisme 2 adalah fragmentasi yang melibatkan hilangnya kelompok
fenolik sebelum penambahan nukleofil. Mekanisme ini membutuhkan
hilangnya proton dari nitrogen. menggantikan hidrogen ini dengan
kelompok metil parah akan menghambat reaksi karena mekanisme
akan membutuhkan hilangnya metil kation proses disukai sangat un.
organophosphorus
gas saraf organofosfat adalah contoh dari senjata pemusnah massal
yang beberapa. negara-negara barat dikhawatirkan dapat digunakan

oleh Irak pada tetangganya, atau suplied untuk kelompok-kelompok

ekstremis. invasi iraq tahun 2003 dirancang untuk memerangi
ancaman ini, tapi pencari berikutnya gagal mengungkapkan senjata
tersebut.
pralidoksim: penangkal organofosfat
pralidoksim mewakili atau contoh-contoh awal dari desain obat
rasional. itu adalah penangkal keracunan organofosfat jika diberikan
cukup cepat dan dirancang seperti itu. akting obat sebagai penangkal
keracunan organofosfat memiliki menggusur bagian organofosfat dari
serin. ini membutuhkan hidrolisis ikatan phosphat-serin, tapi ini adalah
iklan ikatan yang kuat tidak mudah patah. Oleh karena itu, nukleofil
kuat dari air diperlukan.
pekerjaan desainer adalah lebih mudah dengan pengetahuan bahwa
kelompok organofosfat tidak mengisi situs activ, dan wilayah ikatan
anionik adalah kosong. hal yang jelas untuk lakukan adalah untuk
menemukan kelompok yang cocok untuk mengikat ke pusat anionik ini
dan melampirkan bagian hydroxylamine untuk itu. sekali diposisikan di
situs aktif, kelompok hydroxylamine bisa bereaksi dengan ester fosfat
pralidoksim hasilnya. muatan positif disediakan oleh cincin piridin
alkohol dan kelompok sisi nukleofilik melekat pada posisi orto, karena
dikira bahwa ini akan menempatkan gugus hidroksil nukleofilik persis
posisi yang benar untuk bereaksi dengan ester fosfat. Hasil yang
spektakuler dengan pralidoksim menunjukkan potensi sebagai sebuah
106 kali penangkal lebih besar dari hydroxylamine.
antikolinesterase obat sepinta
asetilkolin sebagai neurotransmitter penting dalam CNS serta dalam
sysem saraf perifer. dalam beberapa tahun terakhir, telah diusulkan
bahwa hilangnya memori, deteriotion intelektual dan kepribadian
perubahan yang berhubungan dengan penyakit alzaimer mungkin
sebagian disebabkan oleh hilangnya saraf kolinergik di otak. meskipun
penyakit alzheimer terutama penyakit menghancurkan neuron di otak
dan berhubungan dengan munculnya plak dan kusut serabut saraf
obat antikolinesterasi telah terbukti bermanfaat dalam tahap awal
penyakit Alzheimer, tetapi manfaat kurang ketika penyakit telah
menjadi maju. pada kelemahan dengan penggunaan jangka panjang
obat ini adalah kenyataan bahwa mereka meningkatkan kadar
asetilkolin sepanjang tubuh dan tidak hanya di otak, dan ini
menyebabkan efek samping gastrointestinal. metrifonate (sebuah
organofosfat) dan anabaseine (dari semut dan cacing maine) juga telah

diuji untuk pengobatan Alzheimer. obat-obatan herbal telah

DIGUNAKANDI masa lalu untuk mengobati gejala penyakit alzaimer ini,
dan dapat memberikan senyawa timbal yang berguna untuk penelitian
lebih lanjut