Arif Budiman

Stabilitas

kualitas

Dengan berbagai cara obat dapat mengalami

penguraian dan akan berakibat pada kualitas,
efektifitas, dan keamanan dari obat tersebut.
Ketika suatu obat (zat berkhasiat)
mengalami
penguraian maka masalah yang akan muncul adalah:
Konsentrasi obat akan berkurang dosis tidak tepat

efektifitas obat berkurang

Obat terurai menjadi metabolit (produk penguraian) yang toksik

keamanan

Faktor-faktor yang mempengaruhi Stabilitas :

Faktor Kimia

: reaksi penguraian

Faktor Fisika

: perubahan fisika

Faktor Biologi

: cemaran mikroorganisme

LAJU (KECEPATAN) REAKSI

B+C
A berkurang, dan B dab C bertambah
A

laju

d [ A]
dt

Laju reaksi sebanding dengan berkurangnya Kons. A seiring waktu

d[ B] d[C ]
laju

dt
dt

Dan bertambahnya kons. B dan C seiring Waktu

Reaksi kimia dapat dinyatakan sebagai laju

penguraian reaktan atau laju pembentukan
produk

 aA +

bB + ..... Produk

1 d A
1 d B
a
b
Laju
k A B .......
a dt
b dt
Orde

reaksi adalah penjumlahan

eksponen (pangkat) a+b +..
Orde terhadap A adalah a, terhadap B
adalah b, dst.

Satuan tetapan k pada orde reaksinya.

Orde nol

: d[A]/dt = k k = mol L -1 s -1

Orde I

: d[A]/dt = k [A]

Orde II

: d[A]/dt = k [A] 2 k = L mol -1 s -1

k = 1/waktu = s -1

Orde reaksi ke n mempunyai satuan: (konsentrasi) 1-n

(waktu) -1
Tetapan

k adalah tetapan laju spesifik sehingga tiap perubahan

kondisi seperti suhu , pelarut akan mempunyai tetapan k yang

berbeda
6

ORDE NOL

dA

k0
dt
At

dA k dt
0

A0

At A0 k 0 t
At A0 k 0 t
Waktu paro:

t1/ 2

1
A0
2
k0

Waktu yang diperlukan untuk hilangnya konsntrasi

setengahnya

Ex : obat A dengan kadar 500 mg pada

hari ke 7 adalah 485 mg adalah :
Berapakah nilai K? T ?
Berapa batas umur dari obat tersebut

Orde nol semu

k0 k1 kelarutan
Sediaan mengandung 325 mg / 5 ml.
kelarutan aspirin pada suhu 25 o C =
0,33 g / 100 ml. k1 = 4,5 x 10 -6
Berapa nilai Ko
Berapa penurunan kadar pada hari ke 8
Tentukan waktu simpan dari sediaan

ORDE I
dc
kc
dt
c
t
dc
c dt k 0 dt
0

ln c ln c0 k (t 0)
ln c ln c0 kt
log c log c0 kt / 2,303
c0
2,303
k
log
t
c

0,693
t1/ 2
k

2,303
a
atau k
log
a x
t

0,105
t90
k

Aspirin is most stable at pH 2.5. At this pH the apparent

first-order rate constant is 5 x 10-7 sec-1 at 25C. What is
the shelflife of aspirin in this solution?

0.105
5
t90

2
.
1

10
sec 2 days
7
5 10
Would making a suspension increase the shelf life of aspirin?
The solubility of aspirin is 0.33 g/lOOmL. At pH 2.5, what is the
apparent zero-order rate constant for an aspirin suspension?

If one dose of aspirin at 650 mg per teaspoonful is administered,

what is the shelflife of suspension?
650 mg/5 mL= 13 g/100 mL

11

Ex

Suatu obat mengandung 500 mg / ml.

setelah 40 hari dianalisis ternyata
mengandung 3 g / 10 ml. dengan
anggapan orde I hitunglah t dan
waktu simpan dari sediaan tersebut

ORDE II

A+ BP

d A
d B
d P
Laju reaksi

k AB
dt
dt
dt
Jika:

a dan b masing-masing konsentrasi awal dari A dan B;

x adalah jumlah mol A atau B yang bereaksi dalam waktu t,

maka:

2,303
ba x
laju :
kt
log
ab
ab x
dx
1
x
2
Jika kedua reaktan konsentras inya sama laju : k a x k
dt
t aa x
d A
1
1
2
atau :
k A

kt
A A0
dt
dx
k a x b x
dt

13

ex
CH3COOH + NaOH
CH3COONa +
C2H5OH
Konsent Awal keduanya adalah 0,01 M
Perubahan pada menit ke 20 adalah
0,00056 M
Berapa kadar setelah menit ke 10 dan
berapa t
Bera[a kadar setelah menit 10 dan t
jika kadar awal adalah 0,01 M dan 0,012
M

PENENTUAN ORDE REAKSI

Metode Substitusi : Hitung k pada setiap t; masukkan ke dalam

persamaan:

Orde 0 : k

C0 C
t

Orde I : k

2,303
a
log
t
a-x

OrdeII : k

2,303
ba x
log
a bt ab x

Metode Grafik

Orde0 : C C0 kt
Log
C

Orde I : log C log C0

k
t
2,303

ba x k a b

t
ab x
2,303

Slop=-k/2,303

Slop=-k

log

Orde II : log

ba x
ab x

slop

k a b
2,303

t
15

Orde II

1
C

1
1

kt
C C0

Slop=k

Metode Waktu Paro

t1 / 2

1
n 1
a

Dibuat dua percobaan dengan konsentrasi awal berbeda

a2

t1 / 22 a1 n1
t1 / 21

n 1

a2

a1

logt1 / 21 / t1 / 22
loga2 / a1

n 1

log

t1 / 21
t1 / 22

a2
n 1log
a1

1
16

Diketahui suatu sediaan zat A terurai

mengikuti orde I dengan data sebagai
berikut :
Waktu (hari )

C (%)

20
40
60
80
100
120

5,5
4,0
2,9
2,1
1,5
1,05

Log C

Berapa kadar awal? T1/2 dan waktu

simpan dari zat tersebut

Reaksi hidrolisis
Reaksi oksidasi
Reaksi isomerisasi
Reaksi fotolisis / fotokimia
Reaksi polimerisasi

Penguraian oleh air yang dapat dikatalisis oleh

ion hidrogen (asam) atau ion hidroksil (basa)
Obat yang mengandung gugus fungsi ester,
amida, laktam, imida, akan rentan mengalami
hidrolisis

Solusi :

Formulasi obat pada pH stabilitas optimum

Penambahan pelarut non air
Mengontrol kadar air
Obat dibuat dalam bentuk sediaan solid (padat)

Yang mempengaruhi reaksi hidrolisis :

pH larutan
H+ & OH- bersifat mengkatalis / mempercepat putus rantai.
pH kestabilan suatu obat adalah pada titik minimum saat log K
minimum
Larutan Dapar
Suhu
apabila suhu naik 10C maka hidrolisis naik 2x lipat
Pelarut
Cara untuk menghindari reaksi hidrolisis :
mengetahui pH dimana stabilitas maksimumnya
penggunaan larutan dapar pada konstanta seminimal mungkin
penyimpana dilakukan pada temperatur kamar
menggunakan pelarut bahan air.

OKSIDASI
Oksidasi merupakan reaksi penguraian obat
yang meliputi terjadinya :
Hilangnya suatu atom elektronegatif, radikal
atau electron
Penambahan suatu atom elektronegatif, atau
aradikal.
Obat-obat yang teroksidasi : asam askorbat,
adralin, ergotamin, hidrokarbon, morfin,
penisilin, prednison, vit A, D, E.

Suatu jenis reaksi oksidasi yang juga sering ditemukan adalah

AUTOOKSIDASI yang merupakan suatu reaksi berantai, ada 3 tahap
reaksi autooksidasi suatu molekul organik:
Tahap permulaan
RH R + H
Tahap propagasi
R + O2 ROO (radikal peroksida)
Tahap Terminasi
ROO + X Produk-produk non reaktif
R + R R-R

Tahap Permulaan Merupakan pembentukan radikal-radikal bebas

karena adanya pengaruh cahaya, panas atau logam-logam berat
dan lamanya tahap permulaan ini disebut Masa Induksi.

Tahap Propagasi adalah terjadinya reaksi antara radikal bebas

dengan organik molekul oksigen membentuk radikal peroksi.
Radikal ini bereaksi dengan organik molekul membentuk hydrogen
peroksida dan suatu radikal baru yang akan memulai reaksi
selanjutnya. Hydrogen peroksida akan terpecah menghasilkan
aldehid, keton, asam-asam lemak rantai pendek, yang
menyebabkan bau tengik pada lemak-lemak dan minyak-minyak.

Cara menghindari reaksi oksidasi:

Dengan mengeluarkan molekul oksigen dan
logam-logam katalis dari sediaan juga dengan
menambahkan larutan dapar sampai pH tertentu,
menurunkan suhu penyimpanan dan penambahan
senyawa anti oksidan ke dalam sediaan.
Antioksidan adalah zat yang bersifat mereduksi.
Contoh: Vit.C, Vit.E, Na.Metabisulfit.
Zat antioksidan biasanya dia lebih cepat
teroksidasi.

Ada 2 Mekanisme fotolisis:

1. Reaksi Fotokimia Primer
terjadi bila molekul obat itu sendiri menyerap energi dari
sumber radiasi. Menyerap sinar atau tidaknya suatu molekul
obat dapat dilihat dengan membandingkan spectrum UV/sinar
nampak.
Energi yang diserap dapat menyebabkan penguraian melalui
beberapa cara:
Sebagai energi termal yang menyebabkan

peningkatan suhu di

dalam medium sekeliling.

Sebagai fluoresensi atau phosphoresensi

Fluoresensi adalah menyerap sinar, langsung dikeluarkan.

Phosphoresensi adalah menyerap sinar sampai habis, baru
dikeluarkan. Dimana energi yang diserap kembali,
dipancarkan sebagai energi dengan panjang gelaombang
yang lebih besar. Sebagai energi kimia untuk memulai reaksi
penguaraian.

2. Reaksi Fotokimia Sekunder (Fotosensitiser)

Energi dari sumber radiasi diserap oleh molekul-molekul
zat tambahan dalam formulasi yang kemudian membagi
energi yang mningkat ini kepada molekul obat sehingga
terjadi penguraian obat. Jadi molekul yang menyerap
energi ini disebut FOTOSENSITISER berperan sebagai
katalis dalam penguraian obat.
Contoh:
Vit.C & Asam Folat mengalami penguraian dengan
adanya Riboplavin sebagai fotosensitiser.
Ion-ion Besi (III) teroksidasi bila diberi cairan adanya
asam-asam

Faktor-faktor yang mempengaruhi penguraian

secara fotolisis :
Faktor formulasi, yaitu: sifat-sifat molekul obat itu

sendiri, pelarut yang digunakan, pH sediaan, jenis

larutan buffer yang digunakan, zat tambahan.
Faktor Penyimpanan: sumber radiasi, waktu,
intensitas penyinaran, suhu, kemasan.

Contoh obat yang mengalami fotollisis:

Fenotiazin

Hidrokortison
Prednison
Metil prednisolon, dll

ISOMERISASI
Adalah reaksi perubahan suatu zat kimia menjadi
isomer optis atau geometrisnya. Komposisi kimia
dari obat akan tetap sama tetapi aktivitas biologis
dari isomer-isomernya bisa sangat berbeda
sehingga perubahan ini dianggap sebagai suatu
reaksi penguraian.

Faktor-faktor yang mempengaruhi terjadi reaksi

isomerisasi:
Struktur obat itu sendiri
Faktor formulasi seperti: pH, lar.buffer dan
kekuatan ion dari larutan obat, pelarut, cahaya dan
temperatur.

Cara menghindari :
Gunakan bentuk yang aktifnya
Cari ph stabilitas maksimum
Jenis buffer yang digunakan
Kekuatan ion, gunakan zat-zat yang mudah
terion.
Pelarut
Penyimpanan

POLIMERISASI
Polimerisasi terjadi bila obat bergabung
membentuk
molekul
polimer
yang
rumit/kompleks strukturnya yang diikuti oleh
hilangnya aktivitas biologis.
Contoh:
Larutan
pekat
dari
golongan
aminopenicillin mengalami polimerisasi
selama
penyimpanan
sehingga
aktivitasnya berkurang karena terputusnya
cincin -lactam dan akibat selanjutnya bias
menimbulkan reaksi alergi.

 Fisika

Pemerian sediaan
Keseragaman sediaan (volume / bobot)
Kejernihan sediaan (sediaan cair)
Kemasan (kebocoran wadah)
Kimia
Identifikasi zat aktif

Penetapan kadar

pH
Disolusi
Biologi
Sterilitas
Endotoksin

Metode Pengujian Stabilitas Obat

Uji Stabilitas Jangka Panjang

Untuk produk baru biasanya pengujian dilakukan pada suhu kamar yang
dikendalikan (300C + 20C ) dengan kelembaban nisbi ruangan 75% + 5%,
kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu rendah
(50C + 20C) dengan rentang waktu pengujian pada bulan 0, 3, 9, 12, 18, 24,
36, 48, dan 60. Biasanya pengujian dilakukan sampai bulan ke-36, tetapi
apabila masih memenuhi syarat pengujian harus diteruskan sampai bulan
ke-60.

Uji Stabilitas Dipercepat

Untuk produk baru biasanya pengujian dilakukan pada suhu ekstrim yang
dikendalikan (400C + 20C ) dengan kelembaban nisbi ruangan 75% + 5%,
kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu ruangan
(250C + 20C) dengan kelembaban nisbi ruangan 60% + 5%. Rentang waktu
pengujian untuk uji stabilitas dipercepat dilakukan pada bulan 0, 1, 2, 3, dan
6. Biasanya pengujian pada bulan ke-6 hanya untuk senyawa obat baru.
Pengujian stabilitas dipercepat menggunakan alat Climatic Chamber untuk
menjaga agar suhu ekstrim dan kelembaban nisbi terkendali.

ANALISIS STABILITAS DIPERCEPAT

1.
2.
3.
4.

Tentukan orde reaksi

Harga k pada setiap suhu dihitung dari gradien.
Harga k dapat diplotkan pada suhu yang dikehendaki
Waktu simpan produk dihitung dari tetapan laju sesuai
dengan derajat penguraian (orde reaksi)

32

VALIDITAS: Dekomposisi fenomena termal; Ea: 10-30 kkal/mol

Kurang bermakna:
Difusi, fotokimia, pembekuan, kontaminasi mikroba, pengadukan berlebihan
Produk yang mengandung zat pensuspensi, protein
Salep, supositoria
33

Konsentrasi awal suatu obat yang terurai menurut kinetika

orde I adalah 94 unit/ml. Laju dekomposisi spesifik k yang
diperoleh dari plot Arrhenius : 2,09x10-5 jam-1 pada suhu
kamar 250 C. Eksperimen sebelumnya menunjukkan
bahwa jika kadar obat dibawah 45 unit/ml obat tersebut
sudah tidak berkhasiat dan harus ditarik dari pasaran.
Hitung kadaluwarsa obat tsb.

c0
2,303
t
log
k
c

2,303
94
t
log
5
2,09 10
45

t 3,5 10 jam 4 tahun

4

34