BAB 1 PENDAHULUAN 1.

1 Latar Belakang Trombosit sangat penting untuk menjaga integritas endotel pembuluh darah dan mengendalikan perdarahan yang berasal dari cedera pembuluh darah kecil melalui pembentukan sumbatan trombosit (hemostasis primer). Cedera yang lebih luas dan keterlibatan pembuluh darah yang lebih besar memerlukan, selain trombosit, partisipasi dari system koagulasi untuk menciptakan sumbatan fibrin yang lebih kuat dan stabil (hemostasis sekunder). Trombositopenia didefinisikan sebagai jumlah trombosit pada darah yang kurang dari 150 x 103/L atau 150 x 109/L, dan merupakan penyebab utama dalam gangguan hemostasis primer yang dapat menyebabkan perdarahan signifikan pada anak-anak. Trombositopenia harus dicurigai ketika seorang anak datang dengan riwayat mudah memar dan berdarah, terutama pada mukosa atau kulit. Namun, yang paling umum terjadi dalam pasien anak dengan trombositopenia adalah penemuan tak terduga trombosit rendah pada hitung darah lengkap (complete blood count) tanpa alasan yang jelas. Trombositopenia dapat disebabkan oleh satu dari dua mekanisme, yaitu penurunan produksi trombosit atau peningkatan penghancuran trombosit di dalam sirkulasi. Manajemen pada trombositopenia harus disertai dengan pemahaman terhadap penyebab dan perjalanan klinisnya. Tujuan utama manajemen pasien dengan trombositopenia adalah untuk mempertahankan jumlah trombosit berada pada level yang aman untuk mencegah perdarahan yang signifikan. Hal-hal yang menentukan berapakah level aman trombosit pada pasien tertentu bervariasi, tergantung dari penyebab trombositopenia itu sendiri dan pertimbangan dari semua aspek lain dalam hemostasis, dan tentu pula tingkat aktivitas pasien itu sendiri. 1.2 Batasan Masalah Referat ini membahas mengenai trombositopenia pada anak. 1.3 Tujuan Penelitian Referat ini bertujuan untuk menambah pengetahuan pembaca pada umumnya dan penulis pada khusunya mengenai penatalaksanaan perdarahan saluran cerna pada anak.

1.4 Metode Penulisan Referat ini ditulis dengan menggunakan metode tinjauan pustaka yang merujuk dari berbagai literatur. 1.5 Manfaat Penulisan Referat ini diharapkan dapat bermanfaat dalam memberikan informasi dan pengetahuan tentang penatalaksanaan perdarahan saluran cerna pada anak.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Fisiologi Tombosit Trombosit adalah fragmen-fragmen sel tak berinti yang diproduksi dari megakariosit oleh sumsum tulang. Ketika megakariosit tersebut matur, sejumlah besar trombosit dilepaskan ke dalam sirkulasi. Setelah dilepaskan, usia trombosit itu sendiri berkisar antara 7 sampai dengan 10 hari, setelah itu mereka dihapus dari peredaran oleh sistem monosit dan makrofag.

Gambar

Trombosit yang beredar melakukan banyak fungsi hemostasis penting. Ketika ada pembuluh darah kecil terbelah, trombosit berakumulasi pada lokasi cedera dan membentuk sumbatan hemostatik. Adhesi platelet diawali oleh kontak dengan komponen ekstravaskular seperti kolagen, dan difasilitasi dengan adanya faktor Von Willebrand. Sekresi mediatormediator hemostasis seperti tromboksan, adenosine 5 difosfat, serotonin, dan histamine menyebabkan terjadinya agregasi yang kuat melalui ikatan fibrinogen dan peningkatan vasokonstriksi lokal. Trombosit juga berperan dalam penghancuran kembali bekuan darah. Risiko perdarahan meningkat dengan rendahnya jumlah trombosit. Rentang hitung jumlah trombosit normal berkisar antara 150 - 450 x 103/L. Risiko perdarahan tidak akan meningkat sampai penurunan jumlah trombosit yang signifikan hingga dibawah 100 x 103/L (Gambar 1). Jumlah trombosit lebih besar dari 50 x 103/L cukup untuk kelangsungan hemostasis dalam sebagian besar situasi, dan pasien dengan trombositopenia ringan kemungkinan besar tidak akan diketahui kecuali jika hitung trombosit dilakukan atas alasan yang lain. Pasien dengan trombositopenia sedang, dengan jumlah trombosit antara 30 sampai 50 x 103/L jarang mengalami gejala (seperti mudah lecet atau berdarah), bahkan dengan trauma yang signifikan. Pasien yang secara persisten hitung trombositnya antara 10 - 30 x 103/L kadangkala juga tanpa gejala dengan aktivitas keseharian yang normal namun memiliki risiko perdarahan berlebihan pada trauma yang signifikan. Perdarahan spontan tidak akan terjadi kecuali hitung trombositnya kurang dari 10 x 103/L. Pasien seperti ini biasanya mengalami ptekie dan lecet, namun bahkan kadangkala juga asimptomatik. Pada sebagian besar kasus, terlihat bahwa jumlah trombosit harus kurang dari 5 x 103/L untuk menyebabkan perdarahan kritis spontan (seperti perdarahan intracranial tanpa disebabkan trauma).

Gambar 1. Hubungan antara perdarahan mayor dengan jumlah trombosit. Disadur dari Slichter SJ. Relationship between platelet count and bleeding risk in thrombocytopenic patients. Transfus Med Rev. 2004;18:153167

Trombosit muda memiliki ukuran yang lebih besar dan lebih aktif secara hemostasis. Maka dari itu, pasien dengan trombositopenia destruktif dengan produksi normal tidak akan mengalami perdarahan hebat karena banyaknya trombosit muda, jika dibandingkan dengan pasien yang memiliki gangguan fungsi trombosit yang mengakibatkan trombosit tua lebih banyak di sirkulasi. 2.3 Definisi Trombositopenia didefinisikan sebagai jumlah trombosit pada darah yang kurang dari 150 x 103/L atau 150 x 109/L, dan merupakan penyebab utama dalam gangguan hemostasis primer yang dapat menyebabkan perdarahan signifikan pada anak-anak. Jika jumlah trombosit berkurang manifestasi klinisnya ditandai dengan timbulnya ptekie, purpura, perdarahan pada mukosa, biasanya sering pada mukosa hidung dan mulut. 2.4 Epidemiologi

ITP diperkirakan merupakan salah satu penyebab kelainan perdarahan didapat yang banyak ditemukan, insiden penyakit simtomatik berkisar 3 sampai 8 per 100.000 anak pertahun. 80-90% anak dengan ITP menderita episode perdarahan akut yang akan sembuh dalam 6 bulan. Pada ITP akut tidak ada perbedaan insiden laki-laki maupun perempuan dan akan mencapai puncak pada usia 2-5 tahun. ITP kronis terjadi pada anak usia > 7 tahun, sering terjadi pada anak perempuan. ITP rekuren didefinisikan sebagai adanya episode trombositopenia > 3 bulan dan terjadi pada 1-4 % dengan ITP. 2.5 Etiologi Trombositopenia dapat disebabkan karena 1. Produksi trombosit yang berkurang Pansitopenia Pansitopenia bisa disebabkan karena keganasan (leukemia) , infiltrasi pada sumsum tulang (neuroblastoma), kegagalan pada sumsum tulang (anemia aplastik), infeksi virus (HIV) , obat-obatan yang toksik, dan radiasi.

Trombopoesis yang tidak efektif Dapat ditemukan pada kelainan kongenital yang jarang,yaitu thrombocytopenia absent radius (TAR) syndrom , Wiskott Aldrich syndrom, trombosistopenia amegakariosit kongenital, penyakit platelet raksasa (Bernand-soulier Syndrom) Infeksi virus, contonhya EBV, CMV, parvovirus

2. Peningkatan konsumsi trombosit Imun Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) Penyakit autoimun dan kolagen-vaskuler (SLE)

Disebabkan virus HIV Trombositpenia diinduksi obat,contohnya heparin

Nonimun Disseminated intravascular coagulation (DIC) Hemolytic Uremic syndrom (HUS) Sepsis Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)

3. Destruksi trombosit Keadaan ini dapat ditemukan pada hipersplenisme, yaitu aktivitas lien yang berlebihan dapat disebabkan karean infeksi, inflamasi, kongesti, kelainan sel darah merah. 4.Dilusi dari trombosit 2.5 Patofisiologi Penyebab Trombositopenia Sistem yang digunakan untuk mengklasifikasikan trombositopenia didasarkan oleh mekanisme penyebab trombositopenia, yaitu peningkatan destruksi trombosit dan pengurangan produksi trombosit (Tabel 1). A. Penurunan Produksi Gangguan produksi trombosit mungkin karena kehilangan infiltrasi dari sumsum tulang, penghancuran atau kegagalan elemen selular, atau kelainan dalam pembentukan megakariosit dan diferensiasi sel. Dalam pengaturan ini, pemeriksaan sumsum tulang umumnya menunjukkan penurunan jumlah megakariosit. Penyebab disfungsi sumsum tulang meliputi: Penyakit jantung sianotik

 Kegagalan Sumsum tulang kegagalan atau infiltrasi sel Kekurangan gizi

Gangguan Aktivasi trombosit sistemik dan penggunaan trombosit

A.1 Penyakit Jantung sianotik Penyakit jantung bawaan sianotic berhubungan dengan trombositopenia. Penyebabnya tidak jelas, tetapi mekanisme tampaknya melibatkan penurunan produksi megakaryoctes. Sehingga mengakibatkan tejadinya trombositopenia.

A.2 Kegagalan Sumsum Tulang atau infiltrasi Trombositopenia terkait dengan anemia dan leukopenia (yaitu, pansitopenia) menunjukkan disfungsi sumsum tulang umum atau infiltrasi. Gangguan serius seperti leukemia atau kanker lainnya, lymphohistiocytosis hemophagocytic, anemia aplastik yang didapat, myelodysplasia, dan sindrom kegagalan sumsum tulang yang diturunkan seperti Fanconi pansitopenia sindrom dan dyskeratosis congenita dapat hadir dengan pansitopenia. Disfungsi sumsum tulang juga dapat disebabkan oleh paparan agen kemoterapi atau radiasi. Lymphoblastic leukemia akut adalah leukimia yang paling umum. Anak yang terkena biasanya memiliki temuan klinis dan laboratorium lain selain trombositopenia. Manifestasi meliputi gejala sistemik seperti demam, nyeri tulang, dan penurunan berat badan serta hepatosplenomegali, limfadenopati, leukositosis, dan anemia. Anemia aplastik didapat adalah kelainan langka yang disebabkan oleh kegagalan sumsum tulang. Gejala spesifik yang terkait dengan anemia aplastik didapat bisa bervariasi, seperti demam, kelelahan, pusing, lemah, sakit kepala, dan episode perdarahan yang berlebihan. Pansitopenia merupakan gejala yang sering muncul. Berdasarkan respon, sekitar 50% dari pasien yang diberikan obat imunosupresif, termasuk globulin antithymocyte, siklosporin, kortikosteroid dosis tinggi, dan cyclophosphamide, kebanyakan kasus sekarang diyakini disebabkan oleh kerusakan kekebalan yang dimediasi dengan sel-sel induk hematopoietik. Sindrom Fanconi pansitopenia merupakan gangguan resesif autosomal yang jarang terjadi. Usia rata-rata saat diagnosis pansitopenia adalah sekitar 6 sampai 9 tahun, namun

gejala dapat ditemui lebih awal berupa cacat bawaan yang hadir dalam 60% sampai 70% dari pasien yang terkena. Yang paling umum adalah malformasi makula hipopigmentasi, caf-aulait makula, kelainan jempol, microcephaly, dan kelainan urogenital. Perawakan pendek pada prenatal juga dapat dilihat. A.3 Defisiensi Nutrisi Kekurangan Folat, vitamin B12, dan besi dikaitkan dengan trombositopenia. kekurangan Folat dan vitamin B12 dapat mengganggu produksi sumsum tulang untuk menghasilkan trombosit sehingga bisa terjadi trombositopenia yang akhirnya menjadi pansitopenia. Sedangkan kekurangan zat besi dapat menyebabkan trombositosis atau trombositopenia dikarenakan mengganggu tahap akhir dari pembentukan trombosit.

A.4 Penyebab Genetik Gangguan pembentukan trombosit Sejumlah besar penyakit langka yang diturunkan sering dengan keadaan jumlah trombosit yang berkurang, dan terganggunya fungsi trombosit. Kondisi ini timbul dari cacat genetik megakariosit yang menghasilkan gangguan thrombopoiesis. Pertimbangan trombositopenia bawaan lebih besar dilakukan pada pasien yang memiliki riwayat trombositopenia berkepanjangan tanpa gejala dengan jumlah trombosit normal atau riwayat keluarga trombositopenia. Beberapa pasien dengan trombositopenia bawaan dan diagnosis dugaan ITP hingga ditemukan anggota keluarga lain yang memiliki jumlah trombosit yang rendah. Tabel 1 menguraikan penyebab genetik thrombopoiesis gangguan. Penyebab ganguan trombopoiesis Diagnosis Cara penurunan trombosit poenia dengan kehilanga n radii syndrome genetik variable inheritan ce
penyebab

Penyebab

manifestasi klinis trombosit yang

gambaran laboratoriu

prognosis

tatalak sana kematian Transf akibat platelet

m Tidak ada Angka atau menurunn infant intrakranial.

genetik yang belum jelas kemungkin an defek

openi parah. an bilateral

banyak terjadi pada usi

Kehilang radii

ya jumlah perdarahan megakario sit yang jika pasien

kematanga n megakarios it. tidak melibatkan trombopoie tin dan reseptor trombopoie amegakar autosoma iosit trombosit penia kongenita l l resesif

Ibu

jari

nyata. Pematanga dan mieloid yang normal

bertahan,trombositope nia sering terjadi pada tahun berikutnya.

normal Kelainan skeletal, genitourinar y, jantung . dan

n Eritroid beberapa

tin mutasi pada severe gen reseptor isolated trombopoieti n, mengakibatk an hilangnya atau reseptor trombopoieti n tidak berfungsinya

but

Tidak ada sering atau menurunn megakario sit nyata. Pematanga n Eritroid dan mieloid yang yang menjadi dan

berkembang Plate pansitopenia transformasi let tran sfusi Tran spla ntasi sums um tula ng

trombositopenia

ya jumlah leukemic.

Sindrom kelainan WiskottAldrich x-linked resesif

gen abnorman pada lengan proksimal kromosom X yang mengode pengaturan protein limfosit dan

Dermatiti Trombosi

normal small (3-5 angka bertahan hidup splenek fl) defective platelet gambaran normal megakario sit jarang pada remaja. merupakan 12% merupakan keganasan tomi infeksi dan perdarahan dapat penyebab mening katkan kasus platelet namun sering mangki kejadian jumlah utama kematian

s atopik topeni purpura tan kerentanan terhadap infeksi Peningka

fungsi platelet

batkan kompli kasi sepsis dan kemati an untuk dsoulier, MYH9 rd desmop resin asetat dapat mempe rpende k waktu perdar ahan,tr ansfusi platelet untuk kepenti ngan bedah/ perdar ahan hebat. Pasien dengan

penyakit platelet raksasa Be rn an dso uli er Sy nd ro m

autosoma l resesif

disfungsi atau kehilangan reseptor platelet untuk faktor Von willebrand (GP-Ib-IX-V)

mudah hebat bedah

memar makrotromb karena disfungsi berat

kecenderungan hayat

atau perdarahan ositopeni, trauma/tindakan platelet

perdarahan sepanjang bernar

Bernar dSoulier dapat membe ntuk antibod i antipla telet karena adanya GP-IbIX-v pada platelet yang ditranf usikan. MYH9Related Disease (MYH9 RD) aotosomi nal dominan Mutasi pada perdarahan, nonmuscle chain (MYH9) nefritis, myosin heavy katarak,Epstein gene fechtner,sebastia May-Hegglin anomali didiagnosi berdasarkan pada manifestasi klinis spesifik yang makrotromb tuli, ositopenia, inklusi leukosit,hem nuria, tuli yang glomeronefritis katarak bisa sensori neural tinggi, dan timbul dengan progresifitas

n sindrom atau aturia,protei

kapan saja saat bayi sampai dewasa

B. Peningkatan Destruksi Trombosit

Gangguan yang menyebabkan peningkatan destruksi atau hilangnya trombosit dari sirkulasi biasanya menghasilkan gambaran pembesaran trombosit dalam sediaan apus darah tepi, hal ini menandakan bahwa sumsum tulang memproduksi trombosit baru sebagai kompensasi atas hancurnya trombosit. Dalam keadaan ini, pemeriksaan sumsum tulang biasanya menunjukkan megakariosit yang normal atau meningkat. Mekanisme destruksi yang menyebabkan trombositopenia antara lain : Destruksi melalui respons imun Aktivasi dan konsumsi trombosit Destruksi trombosit secara mekanik Mengumpul dan terjebaknya trombosit.

Destruksi melalui respons imun Adalah penyebab utama trombositopenia akibat peningkatan hancurnya trombosit pada bayi dan anak-anak yang disebabkan oleh mekanisme imunitas. Autoantibodi, antibodi drug-dependent, atau alloantibodi dapat menyebabkan destruksi trombosit melalui interaksi dengan antigen membrane pada trombosit, yang meningkatkan klirens trombosit dari sirkulasi. ITP (Immune Thrombocytopenic Purpura) primer adalah penyakit autoimun yang ditandai oleh trombositopenia terisolasi tanpa adanya penyebab yang jelas. Sebelumnya ITP berarti Idiopathic Thrombocytopenic Purpura. Terminologi baru mencerminkan pengetahuan baru akan sifat autoimun pada penyakit ini dan tidak adanya tanda-tanda perdarahan pada sebagian besar kasus. Jumlah trombosit yang menggambarkan ITP pada saat ini adalah kurang dari 100 x 103/L. Terminologi ITP sekunder merujuk pada trombositopenia immunemediated akibat penyakit tertentu atau obat-obatan . perbedaan pada ITP primer dan sekunder sangat mempengaruhi prognosis dan terapi. ITP adalah penyebab paling banyak trombositopenia imun pada anak-anak, dengan tingkat insidens kasus simptomatik antara 3 sampai 8 per 100.000 anak tiap tahun. Pasien pediatrik yang mengalami ITP biasanya berumur 2 sampai 10 tahun, dengan insidens tertinggi antara usia 2 sampai 5 tahun. Tidak terdapat bias gender yang signifikan terhadap insidens ITP pada anak-anak. Merupakan penyebab tersering trombositopenia tanpa anemia atau neutropenia.

Kasus tipikal ITP simptomatik pada anak-anak ditandai oleh munculnya lecet atau perdarahan mukokutan tiba-tiba pada anak yang kelihatannya sehat, seringkali diawali oleh penyakit infeksi virus. Peningkatan risiko ITP juga dihubungkan oleh imunisasi measles, mumps, dan rubella (MMR) yang berkontribusi sekitar 50% kejadian ITP pada tahun kedua setelah lahir. Bentuk ITP ini biasanya sementara dan jarang menyebabkan perdarahan yang parah. ITP sekarang diklasifikasikan oleh durasi, mulai dari baru didiagnosis, persisten (durasi 3-12 bulan) dan kronik (lebih dari 12 bulan).Sedangkan ITP pada dewasa biasanya memiliki onset yang tiba-tiba dan diikuti oleh fase kronik. ITP pada anak biasanya berlangsung singkat dan sekitar dua pertiga pasien mengalami sembuh total dalam 6 bulan, dengan atau tanpa pengobatan. ITP Kronis Anak yang mengalami ITP persisten ataupun kronik yang mengalami gejala atipikal sebaiknya dirujuk atau dikonsulkan kepada hematologis yang berpengalaman dalam menangani dan merawat pasien dengan ITP.

Patogenesis ITP Kronis adalah : Sindrom ITP disebabkan oleh trombosit yang diselimuti oleh autoantibodi trombosit spesifik (IgG) yang kemudian akan mengalami percepatan pembersihan di lien dan di hati setelah berikatan dengan reseptor Fcg yang diekspresikan oleh makrofag jaringan. Faktor yang memicu produksi autoantibodi belum diketahui, namun kebanyakan pasien mempunyai antibodi terhadap glikoprotein pada permukaan trombosit. Autoantibodi terbentuk karena adanya antigen yang berupa kompleks glikoprotein IIb/IIIa.

Sel penyaji antigen (makrofag) akan merusak glikoprotein IIb/IIIa dan memproduksi epitop kriptik dari glikoprotein dari trombosit lain. Sel penyaji antigen yang teraktifasi mengekspresikan peptida baru pada permukaan sel dengan bantuan konstimulasi dan sitokin yang berfungsi memfasilitasi proliferasi inisiasi CD4-positif antiglikoprotein Ib/IX antibodi dan meningkatkan produksi antiglikoprotein IIb/IIIa antibodi oleh B-cell clone Sensitisasi trombosit oleh autoantibodi (biasanya IgG) menyebabkan disingkirkannya trombosit tersebut secara prematur dari sirkulasi oleh makrofag sistem retikuloendotelial, khususnya limpa. Biasanya pada tempat-tempat khusus yaitu di Iib-IIIa atau kompleks Ib. Masa hidup trombosit pun akan menurun menjadi beberapa jam yang seharusnya 7 hari. Massa megakariosit total dan perputaran trombosit meningkat secara sejajar menjadi sekitar lima kali normal. Penyakit Purpura trombositopenia autoimun (idiopatik) dapat ditemukan berkaitan dengan penyakit autoimun seperti Systemic Lupus Eritematosus (SLE), infeksi Virus imunodefisiensi manusia (HIV), leukemia limfositik kronis (CLL), penyakit Hodgkin atau

nemia hemolitik autoimun. Sindrom Evans ditandai oleh uji Coombs yang positif pada anemia hemolitik yang dihubungkan dengan trombositopenia imun. Immune-mediated Trombositopenia juga terjadi pada sindrom antibody antiphospolipid dan sindrom autoimun lymphoproliferatif. Penyakit autoimun lebih sering terjadi pada anak yang lebih tua dan memiliki onset tiba-tiba dan trombositopenia persisten dalam 6 bulan setelah pasien datang. -ITP akut Sering terjadi pada anak-anak. Sekitar 75% pasien, episode tersebut terjadi setelah vaksinasi atau infeksi seperti cacar air atau mononukleosis infeksiosa. Kelainan yang swasirna ini paling sering terlihat pada anak-anak sesudah terinfeksi virus (misalnya infeksi virus rubela, sitomegalovirus, virus hepatitis, monontikleosis infeksiosa). Penghancuran trombosit disebabkan oleh auto antibodi anti trombosit yang transien. Sebagian besar kasus terjadi akibat perlekatan kompleks imun non spesifik. Remisi spontan lazim terjadi tetapi 510% kasus penyakit tersebut menjadi kronis (berlangsung > 6 bulan).

a. Infeksi Trombositopenia akibat infeksi tidak terkait dengan DIC biasanya disebabkan oleh supresi sumsum tulang. Dalam beberapa kasus, peningkatan kerusakan akibat proses infeksi yang disebabkan sistem imun atau splenomegali dan hiperaktif retikuloendotelial dapat menambah masalah pada supresi sumsum tulang. Agen menular yang paling umum yang terkait dengan trombositopenia karena penekanan sumsum tulang adalah Epstein-Barr virus,

cytomegalovirus, parvovirus, virus varicella, dan rickettsiae.Pada kebanyakan kasus, trombositopenia bersifat sementara, dengan pemulihan dalam waktu hitungan minggu. Trombositopenia paling sering ditemukan pada pasien yang terinfeksi immunodeficiency virus (HIV) yang sepertinya memainkan peran dalam menurunkan jumlah trombosit. Trombositopenia akibat infeksi pada beberapa keadaan mempunyai hubungan dengan produksi berkurang dan meningkatnya penghancuran trombosit. Peningkatan penghancuran trombosit pada penyakit infeksi, secara keseluruhan tergantung penyebabnya dan diketahui akibat pengaruh imun dengan mekanisme yang belum jelas. b. Drug induced trombositopenia human

penghancuran platelet dan gangguan produksi

Mekanisme Penyebab Drug Induced Trombocytopenia Klasifikasi Haptendependent antibody Mekanisme Hapten secara membrane Kejadian menyambungSangat cepat kovalen protein pada dan Contoh obat Penisilin, Kemungkinan beberapa sefalosporin antibiotic

menginduksi obat dengan respon imun spesifik Kuinin Obat menginduksi antibodi26 yang mengikat dari satu jutaKuinin, sulfonamide,

kepengguna kuinin peranti-inflamasi sedikit kasusnya pada obat lainnya

membrane protein dalamminggu, mungkin lebihnonsteroid (AINS) keadaan obat terlarut

Obat tipe Fiban

Obat bereaksi dengan GP0,2-0,5 % IIb/IIIa untuk menginduksi adanya perubahan bentuk (neoepitop) obat

Tirofiban, eftifibatide

Obat-antibodi spesifik

Antibody komponen fragmen Fab

mengenali0,5-1,0 murin daripaparan,

setelahAbciximab 10-14%

untuksetelah paparan kedua

membrane trombosit GP

IIIa Autoantibodi Obat menginduksi antibody1,0% yang bereaksi dengansangat lainnya. dengan emas,Garam cepatprokainamida emas,

trombosit autologi dalamprokainamida dan obat kehilangan obat Kompleks imun

Obat mengikat pada platelet3-6 % diantara pasienHeparin factor 4 (PF4),diterapi dengan heparin kompleksselama 7 hari, cepat imunmolekul rendah memproduksi spesifik,

imun untuk antibody yangdengan heparin berat kompleks mengaktifkan trombosit

melalui reseptor Fc Kriteria Diagnosis Drug Induced Trombocytopenia: 1. Terapi dengan obat kandidat mendahului terjadinya trombositopenia dan setelah

terapi dihentikan, jumlah trombosit menjadi normal dan hal ini menetap. 2. Obat kadidat adalah satu-satunya obat yang diberikan sebelum onset

trombositopenia, atau jika obat lain terus diberikan setelah penghentian obat kandidat jumlah trombosit tetap normal. 3. 4. Penyebab trombositopenia lain sudah disingkirkan. Trombositopenia akan kembali terjadi jika obat kandidat diberikan lagi.

Tingkatan Bukti I (Definite) Pasti II (Probable) III (Possible) IV (Unlikely) = jika kriteria 1,2,3,4 terpenuhi = jika kriteria 1,2,3 terpenuhi = jika hanya kriteria 1 terpenuhi = jika kriteria 1 pun tidak terpenuhi.

(George, et al. 1998, 2007; Rahajuningsih D Setiabudy, 2007). Kuinin

Kuinin merupakan obat yang digunakan untuk mengobati penyakit malaria dan kram otot. Sedangkan kuinidin digunakan sebagai pengobatan terhadap cardiac arrhythmia. DIT akibat kuinin terjadi bukan pada pemberian pertama, tetapi setelah pemakaian berulangulang. Epitop dari sel target dari antibodi sering di glikoprotein The IIb/IIIa or Ib/V/IX complexes,the major platelet receptors for fibrinogen and von Willebrand factor. Antagonis Glikoprotein (GP) IIb/IIIa GP II b/IIIa merupakan reseptor fibrinogen dalam proses agregasi trombosit maka obat ini antagonis terhadap reseptor tersebut sehingga menghambat proses agregasi trombosit sehingga dapat mencegah terjadinya thrombosis. Obat ini bekerja secara kompetitif dalam menghambat ikatan antara fibrinogen ke GP IIb/IIIa. Ada tiga macam obat jenis ini yang sedang dikembangkan di Amerika Serikat, yaitu abciximab, tirofiban, dan eptifibatide. Obat tirofiban dan eptifibatide diduga mengakibatkan perubahan pada glikoprotein begitu berikatan dengan GP IIb/IIIa. Perubahan yang terjadi menyebabkan ekspresi dan antigen baru yang dinamakan ligand-induced binding sites (LIBS) yang kemudian merangsang pembentukan antibodi. Heparin Induced Thrombocytopenia (HIT) Heparin mempunyai efek antikoagulan karena meningkatkan aktivitas antitrombin untuk menetralkan thrombin dan protease serin lainnya. Pada HIT terjadi kompleks antara antibodi dengan heparin-platelet factor 4 (PF4) akan mengikat trombosit melalui reseptor Fc sehingga mirip dengan hipotesis innocent bystander. Hipotesis Hapten- Ackroyd Obat dianggap sebagai hapten di mana hapten tersebut akan membentuk ikatan kovalen dengan trombosit sehingga terbentuk kompleks antigen yang terdiri dari obattrombosit. Selanjutnya kompleks ini akan merangsang pembentukan antibodi yang dapat mengenali dan mengikat tombosit dan akan didestruksi oleh RES sehingga terjadi trombositopenia. Teori Innocent Bystander oleh Miescher dan Schulman Teori ini merupakan teori bantahan dari hipotesis hapten Ackroyd setelah Miescher dan Schulman melakukan penelitian padaquinine-induced thrombocytopenia. Menurut Schulman ikatan antara obat dengan trombosit bersifat lemah

dan mudah terlepas dengan permbersihan darah. Selain obat tersebut yang bebas yang berlebih tidak dapat menghambat pengikatan antibody dengan trombosit. Oleh karena itu, Schulman mengusulkan teori innocent bystander. Teori ini mengungkapkan bahwa obat berikatan erat dengan protein plasma dan merangsang pembentukan antibodi. Kompleks imun yang antara antibody-antigen (obat-protein plasma) akan diabsorbsi oleh trombosit secara non spesifik melalui reseptor Fc dan kemudian trombosit ini dihancurkan oleh RES. Namun akhir-akhir ini terdapat bukti yang menentang teori ini karena antibody mampu mengenali glikoprotein pada membran trombosit serta mengikat trombosit melalui Fab dan bukan melalui Fc. Kecuali mungkin pada trombositopenia akibat penicillin dosis tinggi, karena obat golongan tersebut mampu membentuk ikatan kovalen dengan membran trombosit sehingga trombositopenia terjadi menurut mekanisme hapten. Obat yang menginduksi terjadinya Autoantibodi Obat yang menginduksi terjadinya autoantibodi yang akan menginduksi

penghancuran trombosit. Biasanya oleh obat-obatan artritis rheumathoid, procainamid, antibiotik sulfonamid dan beta alfa interferon.

Drug-induced trombositopenia adalah penyebab jarang trombositopenia pada anak. Pengobatan dimulai dalam bulan sebelumnya dan lebih mungkin terjadi trombositopenia pada pengobatan dalam jangka waktu lama. Drug induced thrombocytopenia biasanya disebabkan

oleh antibody-tergantung-obat yang terbentuk terhadap antigen pada permukaan trombosit. Trombositopenia akibat heparin, yang dapat dihubungkan dengan thrombosis parah, disebabkan oleh pembentukan antibody terhadap kompleks heparin-platelet factor 4. Jumlah trombosit akibat heparin biasanya sedikit berkurang. Meskipun kondisi ini lebih sering terlihat pada dewasa, heparin-induced sering terjadi pada anak-anak. Obat lain yang biasa digunakan dalam pediatri yang dapat menyebabkan trombositopenia termasuk carbamazepine,fenitoin, asam valproat, trimethoprim /sulfamethoxazole, dan vankomisin. Diagnosis pendukung untuk penegakan diagnosis trombositopenia adalah trombositopenia yang diinduksi obat. Dengan penggunaan trombositopenia dalam waktu kurang 1 minggu penarikan obat. Mekanisme Penghancuran Trombosit Penggunaan extracorporeal terapi, seperti membran extracorporeal oksigenasi bypass, cardiopulmonary, hemodialisis, dan apheresis, dikaitkan dengan kerusakan mekanis trombosit, yang dapat mengakibatkan trombositopenia. Transfusi tukar juga dapat mengurangi jumlah trombosit oleh karena kerugian dalam pertukaran cairan. Perdarahan berkelanjutan yang memburuk membutuhkan transfusi darah yang cepat dan berulang-ulang sehingga sel darah merah dapat menyebabkan trombositopenia karena fenomena cuci bersih. Penyerapan dan Pembersihan Trombosit Tentang sepertiga dari massa trombosit biasanya dibersihkan dalam limpa pada waktu tertentu. Sebuah proporsi yang lebih besar dari trombosit yang dibersihkan pada pasien yang mengalami hipersplenisme sehingga mengurangi jumlah trombosit beredar dan menyebabkan trombositopenia. Kelangsungan hidup trombosit pada orang yang memiliki hipersplenisme normal atau hampir normal penyatuan dan tidak tersedianya trombosit yang "Terjebak" di limpa merupakan masalah. Leukopenia atau anemia juga mengikuti jumlah trombosit yang rendah disebabkan oleh hipersplenisme. Kondisi dalam kategori ini meliputi:

Penyakit hati kronis dengan hipertensi portal dan kongestif splenomegali. Kadangkadang trombositopenia,terdeteksi mungkin manifestasi awal bahwa ini merupakan penyakit jenis penyakit hati kronis. Jumlah trombosit biasanya dalam kisaran 50 sampai 100 103 /g L (50 sampai 100 103 /? L) dan biasanya tidak mewakili klinis Masalah penting.

 Tipe 2B dan platelet-tipe von Willebrand penyakit. Trombositopenia dalam gangguan ini disebabkan oleh meningkatnya penghapusan trombosit dari peredaran. Peningkatan pengikatan antara lebih besar faktor von Willebrand multimers dan platelet menyebabkan pembentukan kecil platelet agregat yang dibersihkan dari sirkulasi,menghasilkan jumlah trombosit rendah. TROMBOSIT DAN AKTIVASI KONSUMSI Pada pasien yang mengalami koagulasi intravaskular diseminata (DIC) dan gangguan mikroangiopati hemolitik-uremik sindrom (HUS) dan trombotik thrombocytopenic purpura (TTP), trombositopenia terjadi karena aktivasi trombosit sistemik, agregasi,dan konsumsi. Lebih lokal platelet activation and consumption berkontribusi pada seperti di KasabachMerritt syndrome (KMS), necrotizing enterocolitis (NEC), dan trombosis pada bayi dan neonatus. Pada bayi yang memiliki KMS, trombositopenia hasil dari masa hidup platelet yang singkat yang disebabkan oleh penyerapan trombosit dan aktivasi koagulasi malformasi pembuluh darah trunkus, ekstremitas, atau lapisan visera abdominal. lesi Cutaneous pembuluh darah pada saat lahir pada sekitar 50% dari pasien. Deteksi lesi viseral membutuhkan di PBS. NEC adalah sindrom nekrosis pencernaan yang terjadi pada 2% sampai 10% dari bayi yang berat lahir yang kurang dari 1.500 g. Trombositopenia merupakan temuan yang sering dan dapat mengakibatkan pendarahan yang signifikan. Pada awal tahap NEC, jumlah trombosit menurun berkorelasi dengan kehadiran nekrotik usus dan penyakit memburuk. Mekanisme utama trombositopenia muncul menjadi penghancuran platelet, meskipun kerusakan tidak disebabkan oleh laboratorium-terdeteksi DIC dalam kebanyakan kasus. Trombosis pada bayi dan neonatus sering disertai oleh trombositopenia. Sebuah gangguan tromboemboli harus dipertimbangkan jika trombositopenia tidak dapat dijelaskan oleh kondisi lain. C. Disseminata Intravascular Coagulation (DIC
1. Aktivasi system koagulasi (consumptive coagulopathy)

pencitraan.

Semua

pasien

mengalami

trombositopenia

berat,

hypofibrinogenemia,meningkatkan degradasi fibrin produk, dan fragmentasi sel darah merah

Pada aktivasi tanda-tanda aktivasi

prinsipnya

DIC

dapat

dikenali

jika

terdapat

s i s t e m pembekuan darah secara sistemik. Trombosit yang perdarahan merupakan terbentuk tanda fibrin dasar dan yang mengarah dalam pada

m e n u r u n t e r u s - m e n e r u s , komponen fibrin bebas yang terus berkurang, disertai k e c u r i g a a n k e D I C . K a r e n a d i p i c u penyakit/trauma berat, akan terjadi pembekuan darah, darah, pada deposisi pembuluh sehingga berbagai organ ya n g menyebabkan mengarah

t r o m b u s mikrovaskular

kegagalan fungsi berbagai organ. Akibat koagulasi protein dan platelet t e r s e b u t , a k a n t e r j a d i komplikasi perdarahan. Karena terdapat deposisi fibrin, secara otomatis tubuh akan mengaktivasi s i s t e m fibrinolitik ya n g m e n ye b a b k a n terjadi bekuan intravaskular. D a l a m sebagian kasus, terjadinya fibrinolisis (akibat pemakaian alfa2-antiplasmin) juga j u s t r u d a p a t m e n y e b a b k a n p e r d a r a h a n . K a r e n a n ya , p a s i e n d e n g a n D I C d a p a t terjadi trombosis sekaligus perdarahan dalam waktu yang bersamaan, keadaan ini cukup menyulitkan untuk dikenali dan ditatalaksana. Pengendapan fibrin pada DIC terjadi dengan mekanisme yang c u k u p kompleks. Jalur utamanya terdiri dari dua macam, pertama, pembentukan trombin dengan perantara faktor pembekuan darah. Kedua, terdapat disfungsi fisiologisa n t i k o a g u l a n , m i s a l n y a p a d a s i s t e m a n t i t r o m b i n d a n s i s t e m p r o t e i n C , y a n g membuat pembentukan trombin secara terus-menerus. Sebenarnya ada juga jalur ketiga, yakni terdapat depresi sistem fibrinolitik sehingga menyebabkan gangguanfibrinolisis, akibatnya endapan fibrin menumpuk di pembuluh darah. Sistem-sistem yang tidak berfungsi secara normal ini disebabkan oleh tingginya kadar inhibitor fibrinolitik PAI-1. Seperti yang tersebut di atas, pada beberapa kasusD I C d a p a t terjadi peningkatan aktivitas fibrinolitik yang m e n y e b a b k a n perdarahan. 2. Depresi Prokoagulan DIC terjadi karena kelainan produksi faktor pembekuan darah, itulah penyebab u t a m a n ya . ini. Karena start banyak jalur sekali kemungkinan darah ialah g a n g g u a n p r o d u k s i faktor pembekuan darah, banyak pula penyakit yang akhirnya dapat menyebabkank e l a i n a n Garis pembekuan t e r s e d i a n y a p r o t r o m b i n (diproduksi di hati) kemudian diaktivasi oleh faktor-

faktor pembekuan darah,sampai garis akhir terbentuknya trombin sebagai tanda telah terjadi pembekuandarah. Pembentukan trombin dapat dideteksi saat tiga hingga lima jam setelahterjadinya bakteremia atau endotoksemia melalui mekanisme antigenantibodi.F a k t o r k o a g u l a s i y a n g r e l a t i f m a y o r u n t u k d i k e n a l i a l a h s i s t e m V I I ( a ) y a n g memulai pembentukan trombin, jalur ini dikenal dengan nama jalur ekstrinsik.Aktivasi pembekuan darah sangat dikendalikan oleh faktor-faktor itu sendiri,terutama pada jalur ekstrinsik. Jalur intrinsik tidak terlalu memegang peranan penting dalam pembentukan trombin. Faktor pembekuan darah itu sendiri berasald a r i s e l - s e l m o n o n u k l e a r d a n s e l - s e l e n d o t e l i a l . S e b a g i a n penelitian j u g a mengungkapkan bahwa faktor ini dihasilkan juga dari sel-sel polimorfonuklear. Kelainan fungsi jalur-jalur alami pembekuan darah yang mengatur aktivasifaktorfaktor pembekuan darah dapat melipatgandakan pembentukan trombin dani k u t a n d i l dalam membentuk fibrin. dari Kadar inhibitor pada trombin, antitrombin trombin, kadar III,terdeteksi menurun di plasma pasien DIC. Penurunan kadar ini disebabkankombinasi yang teraktivasi konsumsi yang pembentukan Besarnya d e g r a d a s i o l e h e n z i m elastasi, sebuah substansi yang dilepaskan oleh netrofil sertas i n t e s i s abnormal. a n t i t r o m b i n I I I p a d a p a s i e n D I C berhubungan dengan peningkatan mortalitas pasien tersebut. Antitrombin III yangr e n d a h j u g a d i d u g a b e r p e r a n s e b a g a i b i a n g k e l a d i t e r j a d i n y a D I C h i n g g a mencapai gagal organ. B e r k a i t a n d e n g a n r e n d a h n ya k a d a r a n t i t r o m b i n I I I , d a p a t p u l a t e r j a d i depresi sistem protein C sebagai antikoagulasi alamiah. Kelainan jalur protein Cini disebabkan down regulation trombomodulin akibat sitokin proinflamatori darisel-sel endotelial, misalnya tumor necrosis factor-alpha (TNF-) dan interleukin1b (IL-1b). Keadaan ini dibarengi rendahnya zimogen pembentuk protein C akanmenyebabkan total protein C menjadi sangat rendah, sehingga bekuan darah akanterus menumpuk. Berbagai penelitian pada hewan (tikus) telah menunjukkan bahwa protein C berperan penting dalam morbiditas dan mortalitas DIC. Selain antitrombin III dan protein C, terdapat pula senyawa alamiah yangmemang berfungsi menghambat pembentukan faktor-faktor pembekuan darah.Senyawa ini dinamakan tissue factor pathway inhibitor (TFPI). Kerja senyawa inimemblok pembentukan faktor pembekuan (bukan memblok jalur pembekuan itusendiri),

sehingga kadar senyawa ini dalam plasma sangatlah kecil, namanya pun jarang sekali kita kenal dalam buku teks. Pada penelitian dengan menambahkanT F P I r e k o m b i n a n k e d a l a m p l a s m a , s e h i n g g a k a d a r T F P I d a l a m t u b u h j a d i meningkat dari angka normal, ternyata akan menurunkan mortalitas akibat infeksidan inflamasi sistemik. Tidak banyak pengaruh senyawa ini pada DIC, namuns e b a g a i s e n ya w a ya n g mempengaruhi 3 faktor pembekuan darah, TFPI d a p a t dijadikan bahan pertimbangan terapi DIC dan kelainan koagulasi di masa depan. Defek Fibrinolisis Pada keadaan aktivasi koagulasi maksimal, saat itu sistem fibrinolisis akan berhenti, karenanya endapan fibrin akan terus menumpuk di pembuluh darah. N a m u n pada keadaan bakteremia atau endotoksemia, sel-sel endotel a k a n menghasilkan Plasminogen Activator Inhibitor tipe 1 (PAI-1). Pada kasus DICyang umum, kelainan sistem fibrinolisis alami (dengan antitrombin III, protein C,dan aktivator plasminogen) tidak berfungsi secara optimal, sehingga fibrin akant e r u s menumpuk beberapa perdarahan di tipe tetap pembuluh darah. Pada (mis. beberapa Kanker kasus DIC akan yang terjadi j a r a n g , m i s a l n ya D I C a k i b a t a c u t e m y e l o i d l e u k e m i a M - 3 ( A M L ) a t a u adenokasrsinoma prostat), tersebut hiperfibrinolisis, meskipuntrombosis masih ditemukan di mana-mana serta berlangsung.Ketiga patofisiologi menyebabkan koagulasi berlebih pada pembuluhdarah, trombosit akan menurun drastis dan terbentuk kompleks trombus akibatendapan fibrin yang dapat menyebabkan iskemi hingga kegagalan organ, bahkan kematian. Perdarahan sistemik tidak ada metode khusus untuk mendiagnosis DIC selain menilai gejala klinis berupa perdarahan terusmenerus dengan gejala sianosis perifer serta melihat hasil lab dengan trombositopenia, masa perdarahan global yang memanjang signifikan(PT dan aPTT), serta Fibrin Degradation Produc (FDP), atau spesifiknya D-dimer akan meningkat (walaupun keduanya juga meningkat pada trauma berat).

Gambar Patofisiologi DIC Menurut Porth D. Demam Berdarah Dengue Teori mediator sekarang ini dipikirkan oleh para ahli karena melanjutkan teori antibody enhancing. Pasien DBD mempunyai kadar TNF-a, lL-6, IL-i3, lL-18, dan faktor sitotoksik lebih tinggi dibandingkan pasien DD sedangkan pada pasien SSD mempunyai kadar IL-4, IL-o, lL-8, dan IL-10 yang tinggi. Sitokin tersebut sangat berperan meningkatkan permeabilitas vaskular dan syok selama terinfeksi dengue. Kompleks virus antibodi yang meliputi sel makrofag akan memproduksi sitokin TNF-a, lFN-y, lL-Z, lL-6, PAF (piatelet activating factor), dan lain-lain yang selanjutnya menyebabkan peningkatan permeabilitas vaskular, kerusakan endotel pembuluh darah sehingga terjadi kebocoran cairan plasma ke dalam jaringan tubuh dan mengakibatkan syok. Kompleks virus-antibodi juga akan merangsang komplemen yang bersifat vasoaktif dan prokoagulan sehingga menimbulkan kebocoran plasma (syok hipovolemik) Serta perdarahan. Tingginya kadar pelepasan PAF oleh monosit dengan infeIGi sekunder dapat pula menjelaskan perdarahan pada DBDISSD. Jadi perdarahan pada DBD dapat disebabkan oleh tiga kelainan hemostasis utama yaitu vaskulopati, kelainan trombosit,

dan penurunan kadar faktor pembekuan. Pada fase awal demam, perdarahan disebabkan oleh vaskulopati dan trombositopenia, sedangkan pada fase syok dan syok yang lama, perdarahan disebabkan oleh trombositopeni diikuti oleh koagulopati terutama sebagai akibat koagulasi intravaskular rnenyuluruh dan peningkatan fibrinalisis.Faktor sitotoksis memproduksi sel CD4+T yang akan merangsang makrofag memproduksi TNF-ot dan IL18. Kadar faktor sitotoksik berhubungan dengan beratnya penyakit. Selama infeksi dengue berat beberapa penelitian menunjukkan bahwa terjadi supresi respons Th1 dan didapatkan respons Th2 yang lebih dominan. E. Hemolytic Uremic Syndrome Kerusakan sel endotel vaskular merupakan patogenesis utama pada semuabentuk HUS, dimana terjadi juga kerusakan pada sel tubular ginjal. Toksin Shigayang diproduksi Escherichia coli dan Shigella dysentriae adalah penyebab umumdari colitis hemoragik dan merupakan salah satu penyebab HUS.Dalam saluran cerna toksin bakteri menghancurkan sel usus dan menyebabkan diare lendir darah. Toksin kemudian menyebar melalui pembuluh darah dan menyerang endotel glomerulus ginjal sehingga terjadi penumpukanfibrin dan trombosit di tempat kerusakan. Kerusakan sel endotel disebabkan olehproses inflamasi dan non inflamasi. Proses inflamasi ditandai dengan leukositosisyang terjadi pada fase awal penyakit, temuan infiltrasi leukosit yang bersifatsementara pada glomeruli, dan aktivasi neutrofil. Toksin shiga menghasilkan lipopolisakarida yang mengaktivasi neutrofil yang melepaskan TNF , IL1, elastase, dan radikal bebas. Adhesi leukosit distimulasi oleh Toksin Shiga1 (Stx1), 9 dimana terjadi interaksi antara leukosit dan endotelium in vitro dan meningkatkanadhesi leukosit melalui regulasi protein yang bersifat adhesif pada permukaan selendotel. TNF atau LPS menyebabkan apoptosis sel endotel yang terpapar toksin Shiga.Proses non inflamasi terjadi karena peranan faktor-faktor koagulasi. PadaHUS,studi koagulasi menunjukkan prothrombin dan waktu paruh tromboplastinyang normal, faktor V dan VII dapat normal ataupun meningkat, turnoverfibrinogen normal, dan peningkatan produk pecahan fibrin. Trombositopeniaterjadi karena peningkatan penggunaan dan destruksi platelet. Usia plateletmemendek dan berakhir pada tingkat degranulasi. Aktivasi platelet dapatmenurunkan fibrinolisis glomerular lokal melalui produksi PAI-1.Fragmentasi eritrosit disebabkan oleh pelepasan radikal bebas olehneutrofil yang memediasi peroksidasi lipid pada

membran sel darah merah.Akibatnya, membran sel darah merah menjadi lebih kaku sehingga saat melewatikapiler glomerulus yang sempit akan mengakibatkan sel darah merah menjadi lisisdan rusak sehingga terjadi anemia hemolitik mikroangiopati dan penurunan lajufiltrasi glomerulus serta insufisiensi ginjal.

Gambar 3. Kerusakan ginjal pasien dengan toksin Shiga dari kondisi normal (atas)menjadi HUS(bawah) 10 RTE, renal tubular epithelium; RBC, red blood cell; TNF, tumor necrosis factor;IL-1, interleukin-1; Gb3, globotriaosylceramide; GEC, glomerular endothelialcell; GepC, glomerular epithelial cell; PMN, polymorphonuclear cell; mes cell,mesangial cell

10 RTE, renal tubular epithelium; RBC, red blood cell; TNF, tumor necrosis factor;IL-1, interleukin-1; Gb3, globotriaosylceramide; GEC, glomerular endothelialcell; GepC, glomerular epithelial cell; PMN, polymorphonuclear cell; mes cell,mesangial cell. Gambar 4. Patofisologi HUS : A. Kapiler glomerulus normal yang dilapisi sel endotelB. Gambaran sel endotel normal yang terdiri dari kutub negatif dan PGI2dalam jumlah normal di endotel sehingga trombosit yang bersirkulasi dilumen kapiler tidak menempel ke endotel.C. Setelah kerusakan endotel terjadi, sel menjadi bengkak dan terjadikehilangan kutub negatif serta PGI2, menyebabkan penempelan trombositdan fibrin ke dinding endotel serta terjadi pemisahan sel endotel daridinding pembuluh darahD. Akibat penyempitan kapiler glomerulus oleh penumpukan fibrin dantrombus, maka eritrosit yang melewati kapiler menjadi lisis dan rusak danterjadi anemia hemolitik mikroangiopati, penurunan laju filtrasiglomerulus, insufisiensi ginjal dan trombositopeni. 11 Beberapa serotype E. Coli yang berhubungan dengan HUS telah dapatdiidentifikasi. Karmali et al menemukan toksin E. Coli pada 75% pasiendengan HUS. Toksin dari E.coli ini menyebabkan kematian terhadap sel Veroyaitu sel epitel ginjal monyet hijau sehingga kemudian dinamai sebagaiverotoksin. Salah satu dari verotoksin ini (VT-1) secara struktural identik dengan toksin shiga yang dihasilkan oleh Shigella dysentriae dan jenis toksinlain VT2 mempunyai 55% - 60% asam amino yang mirip dengan toksinshiga. Verotoksin yang dihasilkan oleh E.coli O157:H7 juga menyebabkandiare berdarah.Verotoksin terdiri dari sub unit sentral (A) dan lima sub unit perifer (B).Sub unit perifer (B) membawa reseptor glikoprotein permukaan sel. Ketikaverotoksin berikatan dengan permukaan sel, terbentuk

endositosis dan subunitsentral (A) dilepaskan ke dalam sitosol, yang kemudian larut dalam bentuk fragmen (A1). Sub unit A1 berikatan dengan ribosom 60S, menghambattranskripsi RNA sehingga menyebabkan kematian sel

12 Gambar 5. Verotoksin sub unit B melekat di permukaan sel dan verotoksinmasuk ke dalam sel melalui endositosis . Sub unit A kemudian dilepaskanke dalam sel dan terpecah menjadi fragmen A1. Sub unit A1 berikatandengan ribosom 28S menghambat transkripsi RNA dan mengganggupembentukan sintesis protein menyebabkan kematian sel. 4 Berdasarkan patofisologi ini, hipotesis perkembangan HUS klasikdapat disusun sebagai berikut :

1. Infeksi verotoksin dari E. Coli/S. dysentriae menghasilkan diareberdarah2. Penyebaran toksin melalui pembuluh darah dan perlekatan verotoksinke endotel sel glomerulus

3. Pembentukan endositosis dan pelepasan fragmen sub unit sentral dariverotoksin mengakibatkan gangguan sintesis protein sehinggamenyebabkan kematian dan kerusakan sel endotel4. Penempelan fibrin dan mikrotrombus ke sel endotel yang rusak menghasilkan koagulasi intravaskular lokal dan mikroangiopati5. Penyempitan kapiler glomerulus oleh trombus dan fibrin menyebabkanlisis dan kerusakan sel darah merah yang melewati kapiler. Sehinggamenyebabkan anemia hemolitik mikroangiopati, penurunan laju filtrasiglomerulus dan insufisiensi renal. 2.6 MANIFESTASI KLINIS Anak-anak dengan trombositopenia dapat menimbulkan gejala atau tidak. Pada pasien yang tidak menunjukkan gejala, trombositpeni sering dideteksi secara tidak sengaja pada

pemeriksan hitung jenis. Pada pasien yang menunjukkan gejala biasanya muncul dengan keluhan perdarahan mukosa atau perdarahan kutaneus. Perdarahan kutaneus muncul berupa ptekie atau perdarahan kutaneus biasanya muncul sebagai petechie atau ekimosis superfisial. Pasien yang memiliki thrombositopenia juga mungkin memiliki perdarahan persisten dari luka yang dangkal. Petechiae, lesi diskret berukuran sebesar ujung jarum, merah, datar, disebabkan oleh ekstravasasi sel darah merah dari kapiler kulit, dicirikan dengan menurunnya jumlah platelet atau fungsi platelet. Petechiae tidak nyeri dan tidak hilang dengan penekanan. Petechie tidak memberikan gejala dan tidak teraba dan harus dibedakan dari telangiektasis kecil dan vaskulitis purpura (teraba). Purpura menggambarkan perubahan warna keunguan pada kulit akibat adanya petechiae konfluen. Ekimosis adalah daerah perdarahan dalam kulit yang tidak nyeri yang biasanya kecil, multipel, dan dangkal, dan dapat berkembang tanpa trauma yang terlihat. Ekimosis memiliki berbagai warna tergantung kepada darah yang tereksavasasi (merah atau ungu) dan kerusakan heme yang sedang berlangsung dalam darah yang tereksavasasi oleh makrofag kulit (hijau, kuning, atau coklat) Pola perdarahan ini berbeda dari pasien yang memiliki gangguan faktor koagulasi, seperti hemofilia. Pasien dengan trombositopenia cenderung mengalami sedikit perdarahan dalam otot atau sendi, banyak perdarahan setelah luka kecil, sedikit perdarahan tertunda, dan sedikit perdarahan pascaoperasi. Selain itu, pasien yang mengalami gangguan faktor koagulasi cenderung tidak memiliki petechiae. Meskipun jarang, perdarahan sistem saraf pusat adalah penyebab kematian paling umum akibat trombositopenia. Ketika perdarahan tersebut terjadi, sering didahului oleh riwayat trauma kepala. (jurnal induk) Pasien dengan Purpura Trombositopenik Imun (PTI) biasanya merupakan anak sehat yang tiba-tiba mengalami perdarahan baik pada kulit, purpura atau perdarahan pada mukosa hidung (epistaksis). Pada pemeriksaan fisik biasanya hanya didapatkan bukti adanya perdarahan trombosit (platet-type bleeding), yaitu ptekie, pupura, perdarahan konjungtiva, atau perdarahn mukokutaneus lainya. Perlu dipikirkan penyakit lain, jika ditemukan adanya pembesaran hati dan atau limpa, meskipun ujung limpa sedikit teraba pada lebih kurang 10% anak dengan PTI. (buku hematologi). Pada ITP akut, pada pemeriksaan fisik akan didapatkan manifestasi perdarahan berupa ptekie dan memar yang terjadi secara tiba-tiba. Limfadenopati ringan atau splenomegali mungkin disertai infeksi virus. Sedangkan pada ITP kronik biasanya memiliki penyakit yang mendasari. Beberapa anak dengan ITP kronik

memiliki kelainan imunologik seperti Evans syndrom atau autoimmune lymphoroliferative syndrom (ALPS). (pediatrics in reviw on november 27, 2012) Pada Disseminated Intravaskuler Coagulati (DIC) gejala klinis yang bervariasi dapat timbul, naman pada dasarnya terjadi proses perdarahan dan trombosisnpada waktu yang bersamaan. Manifetasi perdarahan yang sering muncul adalah ptekie, ekimosis, hematom di kulit, hematuria, melena, epistaksis dan perdarahan gusi, serta kesadaran menurun akibat perdarahan otak. Sedangkan gejala trombisis yang terjadi dapat berupa gagal ginjal akut, gagal nafas dan iskemia serta kesadaran menurun akibat trombosis pada otak. (jurnal kelainan hematologi pada DHF 2.7 DIAGNOSIS Diagnosa PTI Biasanya pasien PTI merupakan anak yang sehat yang tiba-tiba mengalami perdarahan baik pada kulit, petekie, purpura atau perdarahan pada mukosa hidung (epistaksis). Lama terjadinya perdarahan PTI dapat membantu membedakan antara PTI akut dan kronis. Tidak didapatkannya gejala sistemik dapat membantu menyingkirkan kemungkinan suatu bentuk sekunder dan diagnosis lainnya. Perlu juga dicari riwayat tentang penggunaan obat atau bahan yang lain yang dapat menyebabkan trombositopenia. Riwayat keluarga umumnya tidak didapatkan. Pada pemeriksaan fisik biasanya hanya didapatkan bukti adanya perdarahan tipe trombosit (platelet type bleeding), yaitu petekie, purpura, perdarahan konjungtiva, atau perdarahan mukokutaneus lainnya. Perlu dipikirkan kemungkinan suatu penyakit lain, jika ditemukan adanya pembesaran hati dan atau limpa, meskipun ujung limpa sedikit teraba pada lebih kurang 10% anak dengan PTI. Selain, trombositopenia, pemeriksaan darah tepi lainnya pada anak dengan PTI umumnya normal sesuai dengan umurnya. Pada lebih kurang 15% pasien didapatkan anemia ringan karena perdarahan yang dialaminya. Pemeriksaan hapusan darah tepi diperlukan untuk menyingkirkan kemungkinan pseudotrombositopenia, sindroma trombosit raksasa yang

diturunkan (inherited giant platelet syndrome) dan kelainan hematologi lainnya. Trombosit yang imatur (megatrombosit) ditemukan pada sebagian besar pasien. Pada pemeriksaan dengan flow cytometry terlihat trombosit pada PTI lebih aktif secara metabolic, yang menjelaskan mengapa dengan jumlah trombosit yang sama, perdarahan lebih jarang didapatkan pada PTI disbanding pada kegagalan sumsum tulang. Pemeriksaan laboratorium sebaiknya dibatasi terutama pada saat terjadinya perdarahan dan jika secara klinis ditemukan kelainan yang khas. Perlu tidaknya pemeriksaan aspirasi sumsum tulang secara rutin dilakukan pada anak dengan dugaan PTI masih menimbulkan perbedaan pendapat di antara para ahli. Umumnya pemeriksaan ini dilakukan pada kasus yang meragukan. Namun, tidak pada kasus-kasus dengan manifestasi klinis yang khas. Beberapa ahli berpendapat bahwa leukemia tidak pernah nampak dengan trombositopenia saja, tapi tidak semua rumah sakit berpengalaman dalam pemeriksaan hapusan darah pada anak. Pemeriksaan sumsum tulang dianjurkan pada kasuskasus yang tidak khas, misalnya pada : 1. Riwayat penyakit dan pemeriksaan fisik yang tidak umum, misalnya panas, penurunan berat badan, kelemahan, nyeri tulang, pembesaran hati dan atau limpa. 2. Kelainan eritrosit dan leukosit pada pemeriksaan darah tepi. 3. Kasus yang akan diterapi dengan steroid, baik sebagai pengobatan awal atau yang gagal diterapi dengan immunoglobulin intravena. Pada audit yang dilakukan di negara maju,disepakati bahwa pemeriksaan aspirasi sumsum tulang sebaiknya dilakukan sebelum pengobatan steroid diberikan. Terdapat pula kesepakatan yang didukung oleh hasil beberapa penelitian retrospektif, bahwa pemeriksaan sumsum tulang tidak diperlukan pada pasien yang hanya diobservasi atau dengan terapi immunoglobulin intravena. Pemeriksaan lain yang dapat dilakukan pada pasien PTI adalah mengukur antibody yang berhubungan dengan trombosit (platelet-associated antibody) dengan menggunakan direct assay. Namun pemeriksaan ini juga belum dapat membedakn PTI primer dengan sekunder. Atau anak yang akan sembuh dengan sendirinya dengan yang akan mengalami perjalanan menjadi kronis.

Diagnosis

PTI

ditegakkan

dengan

menyingkirkan

kemungkinan

penyebab

trombositopenia yang lain. Bentuk sekunder kelainan ini didapatkan bersamaan dengan Eritematosus Lupus Sistemik (ELS), sindroma antifosfolipid, leukemia atau limfoma, defisiensi IgA, hipogamaglobulinemia, infeksi HIV atau hepatitis C dan pengobatan dengan heparin atau quinidin. Pada anak yang berumur kurang dari 3 bulan, kemungkinan suatu trombositopenia congenital perlu disingkirkan. Pada sindrom Bernard-Soulier perdarahan sering lebih hebat fari jumlah trombosit yang diduga (contohnya, perdarahan yang nyata pada jumlah trombosit 30.000/mm3). Pada sindrom Wiskott-Aldrich didapatkan trombosit yang lebih kecil dari normal, sedangkan pada PTI biasanya lebih besar dari bentuk trombosit normal. Kelainan congenital lain yang dapat menyebabkan perdarahan pada bayi dan terdiagnosa sebagai PTI adalah penyakit von Willebrands tipe IIb, yang disebabkan faktor von Willebrand abnormal agregasi trombosit dan trombositopenia. Anak yang lebih tua dan mereka yang mengalami perjalanan menjadi kronis, perlu dipikirkan adanya kelainan autoimun yang lebih luas, serta perlu dicari adanya tanda-tanda dan atau gejala-gejala dari ELS atau sindrom antifosfolipid. Pada anak yang menderita varisela yang disertai trombositopenia perlu dilakukan pemeriksaan yang lebih teliti, sebab meskipun jarang namun dapat mengancam jiwa berhubungan dengan kekurangan protein S yang didapat dan thrombosis mikrovaskuler. Diagnosis trombositopenia yang dipicu obat-obatan Trombositopenia yang dipicu obat-obatan harus dicurigai pada setiap pasien dengan trombositopenia akut yang tidak diketahui penyebabnya. Dalam mempertimbangkan diagnosis ini, dokter harus berpikiran bahwa dibutuhkan 5 sampai 7 hari setelah terpapar untuk menghasilkan sensitisasi pada pasien yang diberikan obat untuk pertama kalinya. Seperti dicatat sebelumnya, trombosit inhibitor pengecualian untuk aturan umum ini. Pada orang dewasa, kehadiran trombositopenia berat (trombosit < 20.000/mm3) meningkat kemungkinan bahwa pasien telah trombositopenia yang dipicu obat-obatan dan harus diduga kuat pada pasien akut dan trombositopenia sementara karena pasien kadang-kadang tidak melaporkan paparan obat yang nantinya akan menjadi penyebab trombositopenia yang dipicu

obat-obatan. Rincian anamnesa dari paparan obat sangat penting. Pasien harus ditanya secara khusus tentang pemakaian kina, quinidine, sulfonamid, obat herbal, obat-obat tradisional, obat bebas seperti acetaminophen dan vaksinasi baru-baru ini.48

Pada pasien dengan kepekaan terhadap kina, quinidine, sulfonamid, dan obat-obatan lainnya, memungkinkan untuk mengidentifikasi antibodi yang bereaksi dengan trombosit yang normal pada obat itu.23 , 42,49. Namun, pengujiannya terbatas dan tidak tersedia secara luas (kecuali untuk heparin) dan karena itu tidak berguna dalam perawatan langsung dari pasien. Pengujian dapat dapat membantu dalam mendokumentasikan penyebab trombositopenia yang dipicu oleh obat-obatan. Sayangnya, pada pasien dengan sejarah yang khas dari obat-induced trombositopenia, tes antibodi mungkin negative.2, 36. Salah satu alasan penting untuk ini adalah bahwa obat metabolik yang diproduksi secara in vivo dapat menjadi agen sensitif.34, 50. Obat metabolik yang mampu merangsang trombositopenia yang dipicu obat-obatan tidak didefinisikan dengan baik.34, 50 Jika ada kecurigaan kuat bahwa trombositopenia dipicu obat-obatan maka kepekaan obat sangat penting untuk diagnosis atau manajemen, diagnostik selanjutnya dapat dipertimbangkan. Hanya 1 atau 2 mg obat dapat menyebabkan secara substansial esensial penurunan tingkat platelet,
51

. Dosis dapat menyebabkan trombositopenia berat dan

perdarahan 52. Oleh karena itu, penting untuk memulai dengan beberapa miligram obat dan untuk memonitor jumlah trombosit erat selama 24 jam. Antibodi kadang-kadang menjadi tidak terdeteksi setelah beberapa bulan, awalnya obat mungkin tidak berpengaruh pada jumlah platelet.

Diagnosis DBD Patokan diagnosis DBD (WHO, 1975) berdasarkan gejala klinis dan laboratorium. Klinis Demam tinggi mendadak dan terus-menerus selama 2-7 hari. 1. Manifestasi perdarahan, minimal uji tourniquet positif dan salah satu bentuk perdarahan lain (petekie, purpura, ekimosis, epistaksis, perdarahan gusi), hematemesis dan atau melena 2. Pembesaran hati

3. Syok yang ditandai oleh nadi lemah dan cepat disertai tekanan nadi menurun ( 20 mmHg), tekanan darah menurun (tekanan sistolik 80 mmHg) sisertai kulit yang teraba dingin dan lembab terutama pada ujung hidung, jari dan kaki, pasien menjadi gelisah dan timbul sianosis di sekitar mulut Laboratorium Trombositopenia ( 100.000/ul) dan hemokonsentrasi yang dapat dilihat dari peningkatan nilai hematokrit 20% dibandingkan dengan nilai hematokrit pada masa sebelum sakit atau masa konvalesen. Ditemukannya dua atau tiga patokan klinis pertama disertai trombositopenia dan hemokonsentrasi sudah cukup untuk klinis membuat diagnosis DBD. Dengan patokan ini 87% kasus tersangka DBD dapat didiagnosis dengan tepat, yang dibuktikan oleh pemeriksaan serologis dan dapat dihindari diagnosis berlebihan. WHO (1975) membagi derajat penyakit DBD dalam 4 derajat
1. Derajat I

: Demam disertai gejala tidak khas dan satu-satunya manifestasi : Derajat I disertai perdarahan spontan di kulit dan atau perdarahan lain : Ditemukannya tanda kegagalan sirkulasi yaitu nadi cepat dan lembut,

perdarahan adalah uji tourniquet positif 2. Derajat II 3. Derajat III

tekanan nadi menurun ( 20mmHg) atau hipotensi disertai kulit dingin, lembab dan pasien menjadi gelisah 4. Derajat IV : Syok berat, nadi tidak teraba dan tekanan darah tidak dapat diukur

Diagnosis DIC Menurut Bick untuk membuat diagnosis DIC diperlukan criteria klinik dan laboratorik. Kriteria klinik adalah adanya perdarahan atai thrombosis atau keduanya yang menyertai suatu penyakit dasar. Secara laboratorik ditemukan bukti adanya aktivasi koagulasi, aktivasi fibrinolisis, konsumsi inhibitor dan bukti kegagalan fungsi organ. Bukti adanya aktivasi sistem fibrinolisis adalah peningkatan D dimer, FDP dan plasmin-antiplasmin (PAP) complex. Bukti konsumsi inhibitor adalah penurunan antitrombin, protein C, protein S, antiplasmin dan peningkatan TAT dan PAP. Bukti adanaya kegagalan fungsi organ adalah LDH, kreatinin, penurunan pH dan tekanan parsial O2.

International Society on Thrombosis and Hemostasis telah membuat algoritma untuk membuat diagnosis DIC sebagai berikut. 1. Buat penilaian risiko. Apakah terdapat kelainan dasar yang sering dihubungkan dengan DIC. 2. Lakukan tes laboratorium : hitung trombosit, PT, fibrinogen dan D-dimer. 3. Lakukan scoring terhadap hasil tes laboratorium :

Hitung trombosit : > 100.000 = 0, < 100.000 = 1, < 50.000 = 2 D-dimer : tak meningkat = 0, meningkat sedang = 2, meningkat tinggi = 3 Pemanjangan PT : < 3 detik = 0, 3-6 detik = 1, > 6 detik = 2 Kadar fibrinogen : > 100 mg/dl = 0, < 100 mg/dl = 1

4. Hitung skor. 5. Jika 5 : sesuai dengan overt DIC, ulangi scoring tiap hari. Jika 5 : suggestive untuk non-overt DIC, ulangi 1-2 hari kemudian.

2.8 PEMERIKSAAN PENUNJANG

Temuan Laboratorium Darah Kelainan trombosit dari segi ukuran dan morfologi pada umumnya sering ditemukan. Biasanya didapatkan platelet abnormal dari segi ukuran ( diameter 3-4 mikron). Trombosit kecil yang abnormal dan fragmen fragmen trombosit ("mikropartikel") juga ditemukan dan temuan tersebut setara dengan microspherocytes dan schistocytes . meskipun fragmen megakariosit mungkin terlihat pada apusan darah rutin, studi kuantitatif mengungkapkan jumlah abnormal fragmen ini . Perkiraan volume trombosit rata-rata (Mean Platelet Volume- MPV) dan tingkat heterogenitas ukuran trombosit (distribusi trombosit) dengan cara penghitungan partikel secara otomatis mungkin, jika ada, memberikan informasi yang berguna dalam mengevaluasi pasien dengan ITP . Adanya sejumlah megathrombocyte menghasilkan nilai MVP yang tinggi dan menyebabkan distribusi

trombosit juga meningkat. Hal ini dapat mengakibatkan abnormal anisositosis trombosit. Teori yang

tepat yang mendasari megathrombocytosis sebenarnya masih belum pasti, tapi hal ini mungkin karena produktifitas yang meningkat sebagai respon terhadap penghancuran trombosit.

Kondisi anemia sebanding dengan tingkat kehilangan darah dan biasanya normositiik. Jika perdarahan yang terjadi berat dan lama,anemia zat besi bisa terjadi. Perdarahan hebat yang baru terjadi bisa menyebabkan retikulositosis dan makrositosis relative. Antibody antiplatelet pada pasien dengan ITP biasanya tidak bereaksi silang dengan eritrosit meskipun hanya berupa fragmen eritrosit. Pada pasien juga bisa ditemukan uji Coomb positif dan anemia hemolitik autoimun. Kombinasi keduanya dikenal sebagai sindrom Evans. jumlah total leukosit dan hitung jenis biasanya normal, kecuali untuk perubahan-perubahan akibat perdarahan akut seperti neutrofilia ringan sampai sedang dengan peningkatan bentuk imatur. Eusinophilia juga bisa ditemukan terutama pada anak-anak, tetapi temuan ini tidak terlalu berarti. uji hemostasis dan pembekuan darah menunjukkan perubahan pada keadaan trombositopenia, contohnya pemanjangan bleeding time. hasil uji pembekuan darah, termasuk protrombin time, parsial tromboplastin time, biasanya normal pada pasien dengan trombositopenia ringan. Sedikit peningkatan dari FDP (fibrinogen degradation product) dapat ditemukan dalam plasma beberapa pasien dengan ITP . konsentrasi thrombopoietin tidak meningkat secara signifikan pada pasien ITP, berbeda dengan pasien dengan trombositopenia akibat penurunan produksi. sumsum tulang perubahan dalam sumsum tulang biasanya terbatas pada megakariosit meskipun hiperplasia normoblastic dapat berkembang sebagai akibat dari kehilangan darah. leukosit biasanya normal namun kadang- kadang dapat ditemukan eosinophilia. Megakariocyte, ukrannya biasanya meningkat, tapi jumlahnya bisa normal atau meningkat. Abnormalitas morfologi sel ini muncul pada sebagian pasien ITP. pemeriksaan sumsum tulang kadang- kadang membantu terutama dalam membedakan ITP dengan kondisi lainnya yang meragukan. Perubahan perubahan diatas bisa ditemukan pada

hampir semua kasus trombositopenia yang disebabkan oleh penghancuran platelet besar-besaran sehingga perubahan tersebut tidak khas dalam menegakkan diagnosis ITP. Perbedaan antara

megakariocyte yang ditemukan pada ITP akut dan kronis tidak jelas dan pemeriksaan sumsum tulang tidak sangat membantu dalam menentukan prognosis. antiplatelet antibodi trombositopenia autoimun adalah diagnosis eksklusi dan bergantung pada gambaran klinis. Beberapa jenis tes antibodi antiplatelet telah dikembangkan dan dilaporkan selama bertahun-tahun. Pemeriksaan ini mengukur berbagai jenis Ig termasuk antibodi antiplatelet serum, Ig permukaan terkait-platelet atau Ig trombosit total dan sekarang tidak bisa dijadikan patokan. Pada penelitian terbaru pada uji antibodi antiplatelet, antibodi monoklonal untuk glicoprotein membran spesifik platelet yang terlibat dalam ITP digunakan dalam uji penangkapa antigen (juga disebut glycoprotein immobilization assays). studi terbaru telah melaporkan bahwa spesifisitasnya 78 sampai 93%. Namun sensitivitas nya (49 sampai 66%) sehingga tidak cukup untuk menyingkirkan ITP jika tes ini

negative. Pada masa yang akan dating mungkin akan digunakan pemeriksaan flow cytometry dalam diagnosis dan tindak lanjut dari trombositopenia autoimun.

2.9 TATALAKSANA 1. Immune Thrombocytopenia Purpura (ITP)

Terdapat perbedaan signifikan pada manajemen ITP pada anak yang dipublikasi pada guideline dari Negara-negara maju. Berdasarkan American Society of Hematology, tatalaksana terbaik adalah observasi, kecuali jika jumlah platelet 20.000/mm3 dengan perdarahan mukosa signidikan atau 10.000/mm3 dengan

purpura minor. Tatalaksana yang digunakan pada ITP akut diantaranya adalah Intravenous Immunoglobulin (IVIg), kortikosteroid, dan anti-D immunoglobulin (anti-D Ig). Peranan obat-obatan tersebut masih kontroversi. Obat-obatan diatas hanya meningkatkan jumlah platelet namun tidak mempengaruhi perjalanan klinis penyakit [1]

Manajemen awal ITP 1. Menentukan status penyakit pasien Tentukan jenis perdarahan yang dialami pasien o Tentukan waktu perdarahan, lokasi, dan tingkat keparahan dari perdarahan o Tentukan apakah pasien memiliki faktor-faktor resiko

perdarahan seperti penggunaan antithrombotic agents atau pekerjaan dengan risiko tinggi Apakah pasien akan menjalani prosedur bedah? Apakah pasien ini akan lebih merespon terapi yang direkomendasikan? Apakah perdarahan yang dialami pasien mengganggu aktivitas seharihari atau menimbulkan ansietas. 2. Pertimbangan umum dalam terapi awal Mayoritas pasien tanpa perdarahan atau perdarahan ringan (ditentukan sebagai perdarahan dengan manifestasi pada kulit saja, seperti ptekie dan memar) dapat diobservasi saja berapapun jumlah trombositnya Terapi lini pertama berupa observasi, kortikosteroid, IVIg, atau anti-D immunoglobulin Anti-D harus digunakan secara hati-hati berdasarkan peringatan dari FDA baru-baru ini akan hemolisis. Maka dari itu tidak dianjurkan diberikan pada pasien dengan perdarahan yang menyebabkan penurunan hemoglobin, atau pasien dengan hemolysis autoimun. 3. Pertimbangan khusus terapi pada anak
-

Single-dose IVIg (0.8-1.0 g/kg) atau kortikosteroid short course digunakan sebagai terapi lini pertama

IVIg sebaiknya digunakan dibandingkan dengan kortikosteroid jika dibutuhkan peningkatan jumlah platelet

Tidak ada bukti yang mendukung penggunaan kortikosteroid jangka panjang dibandingkan dengan jangka pendek.

Anti-D dapat dipertimbangkan sebagai terapi lini pertama pada anak dengan Rh+ yang belum displenectomy dengan mempertimbangkan risiko-risiko di atas.[3]

Terapi Khusus

1. Splenectomy: Direkomendasi pada anak-anak dengan perdarahan signifikan dan persisten dan respons yang kurang terhadap terapi kortikosteroid, IVIf, dan anti-D dan/atau membutuhkan peningkatan kualitas hidup. 2. Rituximab: Dapat dipertimbangkan pada anak-anak dengan ITP yang memiliki perdarahan signifikan dan/atau membutuhkan peningkatan kualitas hidup. Juga dipertimbangkan sebagai alternatif splenectomy pada anak-anak dengan ITP kronik atau yang gagal splenectomy. 3. Agonis Reseptor Trombopoietin: Masih dipelajari pada berbagai studi namun belum ada petunjuk penggunaan pada anak yang telah dipublikasi 4. Deksametason dosis tinggi: Dapat dipertimbangkan pada anak-anak atau remaja dengan ITP dengan perdarahan massif dan/atau membutuhkan peningkatan kualitas hidup. Dapat dipertimbangkan sebagai alternative splenectomy pada anak dengan ITP kronik atau pada pasien yang gagal splenectomy 5. Immunosupresi: Beberapa agen telah dilaporkan, namun data tentang agen yang spesifik masih kurang untuk rekomendasi.[3]

4. Pertimbangan Khusus pada ITP Sekunder

1. ITP Sekunder (HIV-associated) Tatalaksana penyakit dasar HIV dengan antiviral therapy sebelum tatalaksana lainnya pada pasien dengan perdarahan signifikan IVIg, kortikosteroid, atau anti-D dapat digunakan pada pasien yang membutuhkan terapi lanjutan Splenectomi dapat dipertimbangkan pada pasien yang gagal diterapi dengan obat-obatan awal 2. ITP Sekunder (HCV-associated) Terapi antiviral dapat dipertimbangkan jika tidak ada kontraindikasi, namun jumlah platelet harus dimonitor secara ketat pada situasi yang beresiko terjadi trombositopenia akibat interferon Jika dibutuhkan terapi, tatalaksana awal harus dengan IVIg

3. ITP Sekunder (H.pylori-associated) Test rutin terhadap Helicobacter Pylori tidak dianjurkan pada anak dengan ITP yang tidak teratasi namun asimptomatik Terapi dilanjutkan dengan eradikasi H.Pylori jika ditemukan infeksi

4. MMR-Related ITP Anak-anak dengan riwayat ITP namun belum diimunisasi dapat menerima vaksinasi MMR pertama Pada anak dengan ITP yang berhubungan/tidak dengan vaksinasi yang telah menerima dosis pertama vaksinasi MMR, titer vaksin dapat diterima. Jika anak menunjukkan imunitas lengkap, tidak perlu diberikan vaksin MMR lanjutan. Jika anak tidak memiliki imunitas

yang adekuat, anak dapat diimunisasi ulang pada usia yang dianjurkan. [3]

Beberapa perubahan tatalaksana farmakologik awal pada ITP 1. Kortikosteroid Terdapat sedikit perubahan dibandingkan guideline ASH 1996. Telah dilakukan suatu randomized trial sejak guideline sebelumnya dikeluarkan yang membandingkan observasi saja dengan pemberian prednisone 2 mg/kg/hari selama 2 minggu yang kemudian di tapering-off selama 21 hari pada pasien dengan jumlah platelet antara 10 - 29 x 109/L tanpa tanda perdarahan mukosa. Dengan target jumlah platelet 30 x 109/L. Tidak terdapat perbedaan statistik signifikan antara pemberian prednisone dengan observasi dalam mencapai target (secara berurutan 2 hari vs 4 hari). Selain itu tidak terdapat perdarahan baru yang membutuhkan perawatan tambahan pada kedua grup. Tidak ada bukti yang memadai untuk menentukan apakah penggunaan kortikosteroid pada populasi dengan risiko perdarahan tinggi berguna atau tidak. Walaupun demikian, anak dengan jumlah platelet kurang dari 10 x 109/L atau dengan perdarahan mukosa masih dipertimbangkan untuk diberikan terapi kortikosteroid rutin oleh dokter. Jika kortikosteroid dipilih sebagai tatalaksana awal, tidak terdapat bukti ataupun support terhadap dosis atau pemilihan yang mana lebih baik dibandingkan yang lain. Pemberian kortikosteroid jangka panjang pada anak dengan ITP akut harus dihindari karena efek sampingnya. [2]

2. IVIg Terdapat sedikit perubahan dibandingkan guideline ASH 1996. Sebuah metaanalisis yang membandingkan tatalaksana dengan IVIg (pada dosis 0.8 sampai 1.0 g/kg) dan kortikosteroid dilaporkan mengumpulkan data dari 6 trial. Hasil akhir yang diharapkan adalah jumlah platelet > 20 x 109 dalam 48 jam. Hasilnya menunjukkan bahwa anak yang menerima kortikosteroid 26% lebih kurang mendapatkan hasil. [2] 3. Anti-D Immunoglobulin

Terdapat perubahan signifikan dibandingkan guideline ASH 1996, dengan data-data terbaru termasuk kemungkinan risiko hemolysis. Sejak 1996 telah dilakukan 3 randomized trial yang membandingkan terapi antara anti-D dalam berbagai dosis dengan IVIg. Dengan hasil yang menunjukkan bahwa terapi anti-D lebih baik pada dosis 75 g/kg dibandingkan dengan 50 g/kg, namun hasil perbandingan antara anti-D dengan IVIg pada 3 studi tersebut kontradiktif, dengan salah satu hasil mengatakan pemberian IVIg lebih baik dan studi lain mengatakan Anti-D dosis yang lebih tinggi lebih baik. Data dari Tarantino et al menunjukkan bahwa Anti-D pada dosis 50 g/kg sama efektifnya dengan pemberian IVIg, dan Anti-D pada dosis 75 g/kg lebih efektif namun dengan efek samping yang lebih besar. Anti-D hanya disarankan pada pasien dengan Rhesus positif, yang test antiglobulin directnya negative, dan tidak menjalani splenectomy. Dan risiko intravascular hemolysis harus diperhatikan dan dipertimbangkan dibandingkan dengan manfaatnya.

IV Metilprednisolon (1.0 g/hari x 1-3 hari) IVIG (1.0 g/kg/hari selama 2-3 hari) Emergensi +IV-Anti-D (75 g/kg) +IV Vincristine (1-2 mg) +Transfusi Platelet +Faktor VII A

Terapi Awal

Jumlah platelet 20.000-30.000/L Tidak diterapi jika tidak terdapat gejala khusus

2. Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) Meskipun masih kontroversial tetapi urutan pengobatan DIC yang banyak dianut adalah: i. Pengobatan penyakit dasar (underlying cause). Termasuk pengobatas suportif seperti pemberian cairan dan elektrolit yang cukup, koreksi asidosis dan hipoksia, perbaikan syok mungkin memperbaiki sindrom DIC ii. iii. Menghentikan proses pembekuan dengan heparin Pemberian komponen darah yang mengandung factor-faktor pembekuan atau trombosit harus ditinjau kasus per kasus. [5] Indikasi heparin pada DIC: i. ii. iii. Bila penyakit dasar tidak diketahui Mekanisme pencetus dari penyakit dasarnya tidak dapat segera dihilangkan Situasi klinik atau hasil pemeriksaan laboratorium memburuk

iv.

Pengobatan penyakit dasar DIC belum ada yang adekuat (seperti pada keganasan), tetapi pengobatan langsung terhadap DIC dapat merubah kondisi klinik menjadi lebih baik. [5]

Regimen heparin yang dianjurkan Rickard (1979): a. Infus kontinu IV: Dosis awal: 5000 unit Infus: 30.000 unit/24 jam Pengobatan berhasil dicapai pada 60% penderita Dibutuhkan penyesuaian pada 40% penderita Pemantauan APTT pada jam ke 6 dan jamke 24 b. Injeksi IV intermitten: Dosis: 5000-10.000 unit tiap 4-5 jam. [5] 3. Drug-induced thrombocytopenia Obat-obatan yang sering digunakan pada anak dan menyebabkan

trombositopenia antara lain obat-obat sitostatika (6-merkaptopurin, metrotreksat, siklofosfamid) dan obat yang memiliki efek idiosinkrasi dengan obat diatas seperti kloramfenikol. Obat diatas menyebabkan trombositopeni melalui depresi sumsum tulang. Selain itu obat lainnya yang menyebabkan trombositopeni akibat imun antara lain sodium valproate, fenitoin, karbamazepin, kotrimoksazol, rifampisin, asetazolamid, simetidin, aspirin dan heparin. Trombositopenia akibat obat-obatan dapat bersifat sementara dan jumlah trombosit kembali normal jika dihentikan penggunaannya. Jika diagnosis trombositopenia akibat obat telah ditegakkan, pasien dapat diobservasi saja selama tidak menimbulkan gejala klinis. Namun jika terdapat manifestasi signifikan, penggunaan obat tersebut harus dihentikan atau diganti dengan obat lainnya yang tidak menimbulkan efek samping sama. [6] 4. Hemolytic-uremic syndrome

Pada Hemolytic-Uremic Syndrome, manajemen mencakup control volume plasma, abnormalitas elektrolit, hipertensi dan anemia. Investigasi awal mencakup hitung darah lengkap, balance cairan, diuresis, glukosa darah, coagulation screen, cross match, serologi E Coli, kultur feses, dan urinalisis. Selain itu jika fungsi ginjal sudah sangat berkurang, dipertimbangkan prosedur Hemodialisis atau Peritoneal Dialisis. [7] 5. Thrombocytopenia HIV 6. Trombositopenia post-transfusi 7. Trombositopenia akibat sepsis 8. Trombositopenia akibat defisiensi vitamin B12 dan asam folat 9. Trombositopenia pada leukemia

10. Trombositopenia akibat dengue

Daftar Pustaka

1. Rehman. A. Immune Thrombocytopenia in Children with Reference to LowIncome Countries. Eastern Meditterranean Health Journal, Vol. 15, No. 3; 2009. H. 729-737 2. Neunert. Cindy, Lim. Wendy et al. The American Society of Hematology 2011 Evidence Based-Practice Guideline for Immune Thrombocytopenia. Bloodjournal.hematology.org; 2011. H. 4190-4207 3. 2011 Clinical Practice Guideline on the Evaluation and Management of Immune Thrombocytopenia. American Society of Hematology; 2011. H.1-8

4. Greer. John P et al. Wintrobes Clinical Hematology, Vol. 2, Twelfth Edition. Lippincott Williams & Wilkins; 2009. 5. Setiabudy. Rahajuningsih D. Hemostasis dan Trombosis. Edisi Keempat. Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2009. 6. Permono. H. Bambang et al. Buku Ajar Hematologi-Onkologi Anak. Cetakan Kedua. Ikatan Dokter Anak Indonesia; 2006
7. Beattie. Jim. Guidelines on the Management and Investigation of Hemolytic

Uremic Syndrome. Renal Unit Royal Hospital for Sick Children Yorkhill Division; 2006