KARSINOMA TIROID

Oleh:
Airlangga Witra Nanda Abdillah., dr

Pembimbing:
Dr. Koenia S O., dr.,Sp.B(K)Trauma.,FINACS.,FICS

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-I

PROGRAM STUDI ILMU BEDAH UMUM
UNIVERSITAS AIRLANGGA / RSU Dr. SOETOMO / RSU HAJI
SURABAYA
2015
1

KATA PENGANTAR

Penyusun memanjatkan puji syukur ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa atas
rahmat dan karunia-Nya sehingga penulis menyelesaikan Makalah yang berjudul
Karsinoma Tiroid.

Selama penyusunan Makalah ini, penyusun telah banyak mendapatkan

bantuan yang tidak sedikit dari beberapa pihak, sehingga dalam kesempatan ini kami
mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada semua pihak yang telah
memberikan bantuan sehingga makalah ini dapat terselesaikan sebagaimana mestinya.
Penyusun menyadari bahwa selama dalam penyusunan Makalah ini jauh dari
sempurna dan banyak kekurangan dalam penyusunannya. Oleh karena itu penyusun
mengharapkan saran dan kritik yang bersifat membangun guna kesempurnaan
Makalah ini. Penyusun berharap Makalah ini dapat bermanfaat bagi semua pihak
yang membaca pada umumnya dan penyusun pada khususnya.

Surabaya, April 2015

Dr.dr. Koernia Swa Oetomo, SpB. (K) Trauma. FINACS,FICS

DAFTAR ISI
Kata Pengantar
Daftar Isi
Daftar Singkatan
BAB I PENDAHULUAN
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Definisi dan Epidemiologi
2.2 Anatomi
2.3 Fisiologi
2.4 Etiologi
2.5 Patofisiologi
2.6 Klasifikasi
2.6.1 Karsinoma Tiroid Papiler
2.6.2 Karsinoma Tiroid Folikular
2.6.3 Karsinoma Tiroid Meduler
2.6.4 Karsinoma Tiroid Anaplastik
2.7 Diagnosis
2.7.1 Anamnesis dan Pemeriksaan Fisis
2.7.2 Laboratorium
2.7.3 Ultrasonografi
2.7.4 Scanning tiroid / sidik tiroid
2.7.5 Biopsi Aspirasi Jarum Halus (FNAB)
2.7.6 Potong Beku (VC)
2.7.7 Histopatologi
2.8 Penatalaksanaan
2.8.1 Operatif
2.8.2 Non Pembedahan
2.9 Komplikasi Pembedahan
2.10 Prognosis
BAB III KESIMPULAN
DAFTAR PUSTAKA

i
ii
iii
1
3
3
3
6
6
8
13
14
14
15
16
16
16
18
18
20
20
22
23
23
23
29
32
32
34
35

ii

DAFTAR SINGKATAN
CT
TSH
VC
cAMP
HT
PTC
HCG
TBG
FNAB
FTC
PPV
NPV
NTT
RND
MAPK
PET
BRAF

RAS

MEK
RET
ERK

Computed Tomography
Thyroid Stimulating Hormone
Vries Coupe
Cyclic Adenosin Monophosphat
Hashimoto Thyroiditis
Papillary Thyroid Carcinoma
Human Chorionic Gonadotropin
Thyroxine Binding Globulin
Fine Needle Aspiration Biopsi
Follicular Thyroid Carcinoma
Positive Predictive Value
Negative Predictive Value
Near total thyroidectomy
Radical neck dissection
Mitogen-Activated Protein Kinase
Positron Emission Tomography
Gen yang memberikan perintah untuk menghasilkan protein.
Protein ini akan membantu memberikan sinyal kimiawi dari luar
sel ke dalam inti sel
Gen yang berikatan dengan BRAF kinase sehingga menstimulasi
terjadinya proses kaskade sehingga terjadi pertumbuhan dan
proliferasi sel
bagian dari jalur RAS/BRAF/MEK yang akan menstimulasi
proliferasi sel
proto-onkogen yang terletak pada kromosom 10, mengkode
reseptor membrane melalui aktivitas tirosin kinase
Extracellular signal-Regulated Kinases

iii

BAB 1
PENDAHULUAN

Kanker tiroid merupakan salah satu penyakit keganasan yang cukup sering
ditemukan dan saat ini menempati urutan ke-9 dari insiden kanker di Indonesia.1
American Cancer Society memperkirakan sebanyak 22.500 kasus baru karsinoma
tiroid ditemukan di Amerika Serikat pada tahun 2004. 2 Hingga kini insidens
karsinoma tiroid di Indonesia masih belum diketahui, namun data Badan Registrasi
Kanker Indonesia menunjukkan frekuensi relatif sebesar 4,43%.3
Kanker tiroid ini tergolong slow growing tumor dengan perjalanan penyakit
yang lambat, serta morbiditas dan mortalitas yang rendah. Akan tetapi, sebagian kecil
tumbuh lebih cepat dan sangat ganas dengan prognosis yang fatal. 4 Angka kematian
kanker tiroid hanya 0,4% dari semua kematian akibat kanker, tapi yang menjadi
permasalahan adalah bagaimana mengenal pembesaran kelenjar tiroid (nodul) sebagai
suatu proses keganasan, karena banyak kelainan atau nodul tiroid yang lain tetapi
bukan suatu karsinoma.3
Hal penting pada nodul tiroid ialah mengetahui status fungsi nodul dan
menentukan apakah nodul tesebut jinak atau ganas. Setelah didapatkan kepastian
diagnosis keganasan tiroid, pilihan tindakan ialah pembedahan. Sementara bila tidak
ditemukan adanya keganasan, pilihan tindakan dapat berupa observasi, supresi
tiroksin atau pembedahan. 5,6
Berbagai modalitas diagnostik untuk mengetahui karakteristik nodul tiroid
antara lain ultrasonografi, computed tomography (CT), magnetic resonance imaging
(MRI), dan biopsi aspirasi jarum halus (FNAB) sebagai pemeriksaan tunggal. (Oertel)
Di samping itu, status fungsi nodul tiroid juga dapat dilihat melalui pemeriksaan
kadar Thyroid Stimulating Hormone (TSH) dan hormon tiroid.
Diagnosis pasti (gold standard) suatu nodul tiroid ialah pemeriksaan
histopatologi jaringan yang didapatkan melalui tindakan pembedahan, dan
pemrosesan jaringan tersebut membutuhkan waktu 3-5 hari. Terdapat metode lain
yang lebih cepat, yakni pemeriksaan potong beku atau frozen section (VC)
intraoperatif untuk menentukan keganasan pada lesi tiroid serta menentukan tindakan
definitif dan jenis operasi yang dikerjakan. 7

Tujuan makalah ini adalah untuk mengenal dan menegakkan keganasan tiroid
sejak dini melalui anamnesis, pemeriksaan fisis, maupun pemeriksaan diagnostik,
sehingga tindakan definitif dan jenis operasi yang tepat dapat ditentukan.

BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA

2.1

Definisi dan Epidemiologi

Nodul tiroid secara klinis dikenal dengan ditemukannya pembesaran kelenjar

tiroid, ditandai dengan adanya pertumbuhan yang berlebihan dan perubahan struktural
dan atau fungsional pada satu atau beberapa bagian di dalam jaringan tiroid normal.8
Nodul ini amat sering ditemukan pada pasien dan umumnya benigna.
Kanker kelenjar tiroid adalah suatu neoplasma pada kelenjar tiroid yang bersifat
ganas. Kanker tiroid sebenarnya merupakan kasus yang cukup jarang terjadi karena
kebanyakan dari masalah di kelenjar tiroid bersifat jinak. Namun kanker tiroid
merupakan kanker dengan jumlah nomor satu di antara kanker pada sistem metabolikendokrin. Di samping itu, prevalensi karsinoma tiroid saat ini meningkat secara linier
dengan bertambahnya usia, pajanan terhadap sinar pengion dan adanya defisiensi
iodium. 1,6
Prevalensi keganasan pada nodul tiroid multipel maupun nodul tunggal tidak
jauh berbeda. Gharib dalam laporannya mendapatkan prevalensi 4,1 % dan 4,7 %
masing-masing untuk nodul tunggal dan nodul multi. 6 Pada orang Asia khususnya
Asia Tenggara insidensinya juga meningkat. Karsinoma tiroid papiler merupakan
jenis histopatologi terbanyak. 9 Data menunjukkan kanker tiroid termasuk dalam 10
besar kanker terbanyak di Indonesia dan merupakan penyebab kelima kanker pada
wanita. 10 Angka kematian (mortality rate) karsinoma tiroid cukup rendah berkisar 0,4
% - 0,5 %.7

2.2

Anatomi
Kelenjar tiroid adalah kelenjar kecil berbentuk kupu-kupu, terletak di leher

tepatnya di bawah adams apple atau jakun, yaitu antara fasia koli media dan fasia
prevertebralis dengan banyak pembuluh darah. Kelenjar ini terdiri dari dua lobus yang
berada setinggi tulang vertebra servikal kelima sampai torakalis perama, serta
bergabung di tengahnya melalui bagian kecil kelenjar, yaitu isthmus. Berat kelenjar
ini sekitar 20 gram, dipengaruhi oleh berat badan dan masukan iodium. Pada
perempuan, kelenjar tiroid membesar saat menstruasi dan kehamilan. 11

Gambar 1. Anatomi Kelenjar Tiroid.

12

Kelenjar tiroid terdiri dari dua tipe sel, yaitu sel principal (folikuler tiroid) yang
bertanggung jawab terhadap formasi dari koloid dan sel parafolikuler (sel-C) yang
menghasilkan hormon kalsitonin yang bertanggung jawab terhadap homeostasis
kalsium. 11
Kelenjar tiroid dilapisi oleh fasia viseralis yang membagi lapisan tengah dari
fasia servikal bagian dalam dan melekat secara halus pada tulang laryngeal.
Ligamentum suspensorium anterior dimulai dari bagian superior-medial dari kelenjar
tiroid yang melekat pada krikoid dan kartilago tiroid. 11
Bagian postero-medial dari kelenjar melekat pada samping kartilago krikoid,
cincin trakea pertama dan kedua oleh ligamentum suspensorium posterior
(ligamentum Berry). Melalui cara ini, nervus laryngeal rekuren biasanya menuju
laring melalui ligamentum Berry atau antara ligamen utama dengan sisi lateralnya. 11
Lapisan-lapisan demikian bertanggung jawab pada pergerakan kelenjar tiroid
dan struktur yang berhubungan dengan proses menelan. Pada tiap gerakan menelan,
selalu diikuti dengan gerakan terangkatnya kelenjar ke arah kranial. Ciri khas ini
digunakan dalam pemeriksaan fisis untuk menentukan apakah suatu benjolah di leher
berhubungan dengan kelenjar tiroid atau tidak. 11

Aliran Arteri dan Vena 11

Kelenjar tiroid mendapat asupan dari 4 buah arteri yang utama: (1) arteri
tiroidea superior kanan dan kiri, cabang dari arteri karotis eksterna; (2) arteri tiroidea
inferior kanan dan kiri, cabang dari arteri subklavia.
Sistem vena berasal dari pleksus perifolikuler yang menyatu di permukaan dan
membentuk: (1) vena tiroidea superior yang berjalan bersama arteri; (2) vena tiroidea
media di sisi lateral; (3) vena tiroidea inferior.
Aliran Limfatik 11
Kelenjar tiroid kaya akan peredaran limfatik. Drainase sistem limfatik penting
untuk dipahami karena berkaitan dengan pembedahan karsinoma tiroid. Di samping
itu, kelenjar getah bening dari kelenjar tiroid berhubungan secara bebas dengan
pleksus trakealis, serta terdapat nodus paratrakea, trakeoesofageal, dan mediastinal di
posisi anterior maupun superior. Terdapat nodus jugular pada posisi atas tengah dan
bawah. Nodus retrofaringeal dan esofageal berada pada posisi lateral. Selain itu,
nodus servikal yang terletak pada segitiga posterior dan nodus limfatik pada segitiga
submaksilaris berkaitan dengan proses metastasis karsinoma tiroid.
Sistem Persarafan 11
Kelenjar

tiroid

mendapat

persarafan dari cabang nervus vagus,

yaitu nervus laringeus superior dan
inferior (nervus laringeus rekuren).
Nervus rekuren dan cabang nervus
laringeus

superior

tersebut

mempersarafi laring dengan pita suara

(plica vocalis). Nervus rekuren berada
pada bagian dorsal tiroid sebelum
memasuki laring serta terletak pada
kedua sisi. Fungsi motorik nervus ini

Gambar 2. Persarafan Kelenjar Tiroid.

12

adalah mengabduksi pita suara dari garis tengah. Kerusakannya menyebabkan

kelumpuhan pita suara. Apabila kerusakan terjadi pada kedua sisi, terjadi hilangnya
suara dan obstruksi saluran udara sehingga dibutuhkan tindakan intubasi dan
trakeostomi.
5

2.3

Fisiologi 8
Tiroid terdiri dari folikel, umumnya sferis, yang dilapisi epitel kolumnar sampai

kuboid rendah dan berisi koloid yang banyak mengandung tiroglobulin. Kelenjar ini
termasuk bagian tubuh yang sensitif dan dapat bereaksi terhadap berbagai rangsang.
Fungsi tiroid dipengaruhi oleh hipofisis. Jika
TSH dikeluarkan hipofisis anterior, maka sel epitel
folikel tiroid akan meminositosis koloid sehingga
mengubah tiroglobulin menjadi tiroksin (T4) dan
triiodotironin (T3) dalam jumlah yang lebih sedikit.
Tiroksin dan triiodotironin disimpan dalam folikel
tiroid sebagai tiroglobulin yang dalam kondisi
fisiologis tidak termasuk dalam sirkulasi darah.
Kemudian T4 dan T3 dibebaskan ke dalam
sirkulasi sistemik dan berikatan dengan protein
Gambar 3. Fisiologi Kelenjar Tiroid.

perifer.

plasma secara reversibel untuk dibawa ke jaringan

T3 dan T4 yang bebas akan berinteraksi dengan reseptor intrasel dan

akhirnya mengakibatkan metabolisme karbohidrat dan lemak meningkat. Selain itu

akan merangsang sintesis protein pada berbagai tipe sel. Akibat akhir proses ini
adalah meningkatkan laju metabolik dasar.
Kelenjar tiroid juga mengandung sel parafolikel yang menghasilkan hormon
kalsitonin. Kalsitonin adalah polipeptia yang mengatur metabolism kalsium, dapat
meningkatkan penyerapan kalsium di tulang serta menghambat resorpsi tulang oleh
osteoklas. 11

2.4

Etiologi
Seperti penyakit kanker lainnya, belum diketahui penyebab jelas kanker tiroid.

Akan tetapi, terdapat beberapa faktor yang diketahui menyebabkan pembesaran

kelenjar tiroid, baik secara difus maupun nodular : 7

Kekurangan intake iodium

Diskarsionegenesis yang merupakan faktor genetik

Penyakit autoimun

Penyinaran sinar pengion

Secara klinis, khusus untuk karsinoma tiroid, berbagai hipotesis muncul tentang
etiologi karsinoma tiroid, yang menggambarkan bahwa sebenarnya etiologi yang pasti
belum diketahui, seperti berbagai keganasan yang lain yang juga yang belum
diketahui penyebabnya. 7

Gambar 4. Penyebab Nodul Tiroid.

13

Terdapat beberapa faktor risiko yang dianggap memiliki risiko terhadap

terjadinya keganasan tiroid yaitu : 13
a. Usia
Secara umum, kanker tiroid terjadi pada usia antara 20 hingga 60 tahun. Faktor risiko ini
berkaitan dengan jenis histopatologi yang ditemukan. Pada anak berusia kurang dari 20
tahun dengan nodul tiroid, risiko keganasan didapatkan 2x lipat lebih besar daripada
kelompok dewasa.
b. Jenis Kelamin
Perbandingan terjadinya karsinoma tiroid pada perempuan dan laki-laki ialah 3:1
c. Ras
d. Genetik
e. Riwayat penyakit dalam keluarga
f.

Diet
Masyarakat yang tinggal pada daerah endemik goiter memiliki risiko karsinoma tiroid
lebih tinggi, khususnya pada jenis papiler dan folikuler.

g. Riwayat radiasi
Dampak ionisasi pada radiasi merupakan satu-satunya faktor risiko yang terbukti
berperan pada keganasan tiroid. (Kratky J, Vitkova H, Bartakova J, Telicka Z, Antosova
M, Limanova Z, et al. Thyroid Nodules: Pathophysiological Insight on Oncogenesis and
Novel Diagnostic Techniques. Physiol Res 2014; 63(2):S263-275.)
h. Kelainan tiroid sebelumnya

Gambar 5. Faktor yang Meningkatkan Risiko Keganasan.

2.5

13

Patofisiologi
Walaupun terdapat berbagai macam faktor risiko pada keganasan tiroid,

mekanisme pasti proses onkogenesis tiroid dan hubungan antara gambaran nodul
tiroid pada ultrasonografi serta karakteristik biologisnya masih belum diketahui.

Hipotiroid
Hipotiroid diketahui sebagai stimulus pertumbuhan kelenjar tiroid. Pada
kelainan ini, sintesis dan produksi hormon tiroid serta proliferasi sel-sel folikular
dimediasi oleh sekresi TSH. Pengikatan TSH dengan reseptornya menyebabkan
terjadinya produksi cAMP. Kadar cAMP yang tinggi akan mengaktivasi protein
kinase A yang dependen pada cAMP, kemudian memfosforilasi substratnya. Salah
satu substrat tersebut merupakan faktor CREB yang dapat mengaktifkan transkripsi
gen, proses yang bertanggung jawab pada proliferasi sel-sel tiroid. Kaskade ini
memiliki peran pada pertumbuhan tumor dalam kelainan hipotiroid dan juga kanker
tiroid jenis well-differentiated. 14
Pemberian terapi levotiroksin, berfungsi untuk mensupresi kadar TSH, yang
diberikan pada pasien pascatiroidektomi pada jenis karsinoma tiroid differentiated
menunjukkan hasil yang bermakna. 15 Beberapa studi juga menunjukkan bahwa risiko
keganasan nodul tiroid berbanding lurus dengan peningkatan kadar TSH.

16

Sedangkan pada penderita dengan kadar TSH dipertahankan <0,4 mIU/l memberikan
risiko keganasan tiroid yang lebih rendah. 17

Perubahan Molekular
Perubahan utama yang berperan pada onkogenesis tiroid adalah mutasi BRAF
dan RAS, serta rearrangement pada RET-PTC dan PAX8/PPAR-gamma.
Seperti tampak pada Gambar 6,
gen

BRAF

terlibat

pensinyalan
Normalnya

pada

jalur

RAS/RAF/MEK.
BRAF

kinase

yang

diaktifkan oleh ikatan dengan protein

RAS akan menstimulasi terjadi proses
kaskade sehingga terjadi pertumbuhan
dan proliferasi sel. Mutasi gen tersebut
mengakibatkan aktivitas fosforilasi yang
Gambar 6. Jalur Sinyal RAS/RAF/MAP.

14

permanen pada protein BRAF, tidak

bergantung lagi pada ikatan dengan protein RAS. Pada studi yang dilakukan terhadap
115 penderita kanker tiroid papiler, ditemukan mutasi gen BRAF pada 72 kasus
(63%).18
RET, proto-onkogen yang terletak pada kromosom 10, mengkode reseptor
membrane melalui aktivitas tirosin kinase. Setelah terjadi pengikatan dengan
ligannya, gen ini mengaktivasi jalur RAS/BRAF/MEK.
Mutasi lain yang umumnya ditemukan adalah mutasi aktif pada gen RAS.
Selain pada keganasan tiroid, mutasi ini juga didapatkan pada adenoma folikuler
jinak. 19 Meski demikian, mutasi RAS dikaitkan dengan peningkatan risiko terjadinya
karsinoma tiroid folikuler.

Gambar 7. Hipotesis karsinogenesis pada tipe karsinoma tiroid yang berbeda. Mutasi RAS + : terdapat
mutasi onkogen RAS, mutasi RAS: tidak terdapat mutasi onkogen RAS, RET/PTC: gambaran
rearrangement RET/PTC, BRAF: gambaran mutasi onkogen BRAF, p53: gambaran mutasi tumor
supresor gen p53.

14

Penyakit Autoimun Tiroid

Korelasi antara tiroiditis Hashimoto (HT) dan karsinoma tiroid papiler (PTC)
masih menjadi perdebatan. Beberapa ahli bahkan menyebutkan bahwa HT merupakan
faktor risiko perkembangan PTC. Lebih lanjut lagi, baik HT maupun PTC
menunjukkan epidemiologi dan gambaran molekular yang hampir serupa, yaitu:
riwayat paparan radiasi, peningkatan insiden pada perempuan, tinggal pada area
dengan konsumsi tinggi iodium. 20
Studi meta-analisis menunjukkan bahwa berdasarkan gambaran histologis,
terdapat hubungan yang signifikan antara HT dan PTC. Sebanyak 23,2% dari total
pasien dengan PTC menunjukkan gambaran HT. 21

Kehamilan
Prevalensi nodul tiroid pada kehamilan dilaporkan sebesar 9-34%. Sekitar 1215% nodul tersebut dicurigai ganas dan kemungkinan merupakan tipe karsinoma
papiler.

22

Sebanyak 10% dari kanker tiroid terjadi pada usia reproduktif dan

terdiagnosis saat kehamilan atau beberapa saat setelah persalinan. 23 Diagnosis kanker
tiroid yang ditemukan selama kehamilan diketahui memiliki prognosis buruk
dibandingkan yang ditemukan pada masa non-gravid. 24
Mekanisme perkembangan keganasan tiroid pada masa kehamilan ini masih
belum dapat dijelaskan. Kemungkinan yang paling sering disebutkan ialah kaitannya
dengan human chorionic gonadotropin (hCG) dan stimulasi estrogen, peningkatan
vaskularisasi, serta penurunan sistem imun terhadap kanker. 24

Gambar 8. Faktor utama yang mempengaruhi onkogenesis dan progresi tumor pada kelenjar tiroid
selama masa kehamilan.

14

10

Hormon hCG tidak hanya memiliki struktur yang sama dengan molekul TSH,
tetapi juga memiliki reseptor yang identik. Saat kadar hCG mencapai puncaknya,
kadar TSH serum akan menurun drastis.

25

Hormon hCG ini merupakan stimulus

poten terhadap pertumbuhan kelenjar tiroid pada trimester pertama kehamilan. Oleh
karena itu, pada sel-sel folikular yang rentan, stimulus hCG yang berlebihan
menyebabkan penyisipan terhadap pertumbuhan sel kanker dengan cepat. 24
Estrogen, beserta reseptornya, berperan pada onkogenesis tiroid, pemrograman
ulang, serta pertumbuhan. 26 Efek tidak langsung estrogen ialah peningkatan thyroxine
binding globulin (TBG) sedangkan efek langsung terhadap sinyal selular dimediasi
oleh pengikatan estradiol (E2) pada reseptor estrogen intraselular (ESR1 dan ESR2)
serta menginisiasi transkripsi pada gen target. Pensinyalan yang berlangsung cepat,
seperti aktivasi kinase dan fosfatase dan peningkatan influx ion melewati membran
ditemukan pada karsinoma tiroid folikular.27 Selain itu, proliferasi dan pertumbuhan
sel kanker tiroid dipromosikan oleh agonis reseptor ER, berbeda dengan ER yang
memicu terjadinya apoptosis dan fungsi supresi. Dengan demikian, ER dan ER
tentu memiliki peran penting pada patofisiologi kanker tiroid, seperti pada kanker
payudara. 27
Peningkatan vaskularisasi parenkim tiroid, dapat dilihat melalui USG Doppler,
merupakan gambaran khas yang ditemukan saat kehamilan. Hal ini dimediasi oleh
stimulasi hCG dan VEGF. Selanjutnya, hal ini memfasilitasi terjadinya angioinvasi
sel kanker dan berkontribusi terhadap prognosis buruk dari keganasan tiroid pada
kehamilan ini. 14
Beberapa perubahan sistem imun yang berkaitan dengan perkembangan dan
progresi keganasan tiroid ditemukan pada kehamilan. Hal tersebut mencakup tolerans
imun terhadap janin sebagai semi-allograft, perubahan TH-1 menjadi TH-2, efek
imunosupresif dari progesterone, serta efek tolerogenik dari sel T-regulator. Sel TH-2
dan T-regulator merupakan mediator penting pada toleransi dalam kehamilan dan
kanker. 28

Marker Ultrasonografi
Meningkatnya kualitas dan resolusi peralatan ultrasonografi di masa modern ini
menjadikan pemeriksaan USG tiroid sebagai kunci dari suatu teknik non-invasif

11

untuk memprediksi gambaran biologis suatu nodul tiroid. Berikut ini beberapa hal
yang perlu diperhatikan pada pemeriksaan ultrasonografi:
a. Ukuran
Karsinoma

tiroid

papiler

(PTC)

umumnya

menunjukkan

gambaran

mikrokarsinoma. 29 Sejauh ini, nodul berukuran diameter >1 cm dicurigai ganas

dan perlu dilanjutkan dengan pemeriksaan FNAB. Namun studi lain
menunjukkan bahwa dari 7348 nodul tiroid, nodul dengan ukuran >2 cm baru
menunjukkan risiko tinggi sebagai keganasan tiroid dan perlu dilakukan
pemeriksaan FNAB.30 Berbeda dengan PTC, frekuensi karsinoma tiroid folikuler
(FTC) meningkat sejalan dengan peningkatan ukuran nodul tiroid. Di samping
itu, nodul yang menunjukkan gambaran folikuler pada pemeriksaan sitologi
perlu diperhatikan dengan baik apabila mengalami pertumbuhan karena dapat
berisiko terhadap terjadinya FTC dan penderita membutuhkan tindakan
pembedahan. Bukti menunjukkan bahwa ukuran nodul tiroid sebagai prediktor
keganasan relevan pada lesi folikuler, sedangkan risiko PTC biasanya sebanding
dengan lesi kecil dan besar.
b. Vaskularisasi
Peningkatan vaskularisasi intra-nodular pada USG Doppler merupakan faktor
risiko keganasan tiroid, khususnya PTC. Angiogenesis merupakan peran penting
pada pertumbuhan dan proliferasi tumor. Namun demikian, peralatan USG
terkini yang memiliki sensitivitas tinggi dapat menerima sinyal Doppler pada
vaskularisasi intra-nodular dari nodul jinak dan hal ini dapat menyebabkan
sulitnya membedakan nodul tersebut dari keganasan.
c. Ekogenitas dan batas nodul
Gambaran PTC pada ultrasonografi menunjukkan nodul ireguler hipoekoik.
Bentuk ireguler tersebut diakibatkan proliferasi sel tumor yang tidak menentu,
sedangkan gambaran hipoekoik mungkin disebabkan oleh pembentukan jaringan
folikular yang berkurang. Meski demikian, perlu diingat bahwa sebagian besar
nodul tiroid terlihat hipoekoik, sehingga hanya gambaran bermakna yang dapat
dicurigai sebagai keganasan. Penilaian ekogenitas nodul ini bersifat subjektif dan
bergantung pengalaman operator atau dokter ahli.
d. Kalsifikasi
Gambaran kalsifikasi pada nodul tiroid mungkin berhubungan dengan
peningkatan risiko keganasan.

31

Makrokalsifikasi yang ditandai oleh bercak

12

hiperekoik berukuran besar (>2 mm) menyebabkan acoustic shadow dan dapat
terlihat pada nodul jinak maupun ganas. Mikrokalsifikasi, ditandai bagian
hiperekoik berukuran kecil (<2 mm) tanpa acoustic shadow, biasanya ditemukan
pada lesi papiler (PTC) dengan pertumbuhan lambat dan non-invasif, serta
memiliki prognosis yang baik. Mikrokalsifikasi ini terjadi pada sebagian besar
nodul tiroid ganas (26-70%)

32

Secara histopatologi, mikrokalsifikasi terlihat

sebagai psammoma bodies (PBs). Sayangnya, mikrokalsifikasi seringkali

dikaburkan oleh agregasi koloid padat (pada nodul jinak koloid) atau fibrosis
pada jaringan (pada tiroiditis Hashimoto). 33
e. Kekakuan nodul
Pertumbuhan sel kanker yang ireguler dan tidak terkontrol dapat mengakibatkan
tingginya kekakuan pada massa tumor. Hal ini dapat mengakibatkan beberapa
hal, seperti peningkatan tekanan cairan interstisial (IFP), peningkatan
permeabilitas defek pada pembuluh darah tumor sehingga terjadi kebocoran. Di
samping itu, matriks ekstraseluler pada tumor berisi serat kolagen yang lebih
padat dan meningkatkan jumlah fibroblas. Oleh karena itu, tumor menjadi lebih
kaku dibandingkan jaringan normal.
2.6

Klasifikasi
Menurut World Health Organization (WHO), klasifikasi tumor tiroid

berdasarkan histopatologinya dibagi seperti pada tabel berikut.

Tabel 1. Klasifikasi Karsinoma Tiroid.

12

Tumor Primer
Tumor maligna sel folikuler
Karsinoma folikuler
Karsinoma papiler
Karsinoma diferensiasi buruk
Karsinoma undiferensiasi (anaplastik)
Tumor maligna sel C
Karsinoma medular
Tumor maligna mix sel folikuler & sel C
Tumor epitel
Karsinoma sel skuamosa, karsinoma adenoskuamosa, karsinoma produksi
musin
Neoplasma trabekular berhialin (adenoma predominan)
Neoplasma berasosiasi dengan poliposis intestinal familial adenomatosa
Karsinoma mukoepidermoid
Neoplasma thymus & related
Teratoma
13

Tumor nonepitelial maligna

Limpoma maligna
Sarkoma
Tumor Sekunder
Melanoma metastasis
Karsinoma metastasis sel renal
Karsinoma metastasis mammae
Karsinoma metastasis pulmonal
2.6.1 Karsinoma Tiroid Papiler
Karsinoma papiler (PTC) merupakan tipe yang paling banyak ditemukan,
sekitar 80% dari seluruh kasus kanker tiroid. 34 Sekitar 70% tipe ini ditemukan
pada perempuan usia reproduktif. Angka 10-years survival rate sebesar 98%.35
Umumnya tumor ini tumbuh lambat, biasanya terdapat pada usia kurang dari 40
tahun dan jarang ditemukan pada anak-anak. Tumor papiler termasuk golongan
yang berdiferensiasi baik, multisentris sebanyak 85% kasus dan didapatkan
berbagai varian yang dapat juga menentukan prognosis.
Gambaran makroskopik tumor papiler berupa massa keras, berwarna putih
keabuan, multifokal (20%), encapsulated (10%), atau infiltrative disertai
fibrosis, kista dengan pertumbuhan papiler di dalamnya dan kalsifikasi. (lioyd)
Jenis ini merupakan tumor tidak bersimpai dengan struktur papiler dan
folikulernya ditandai oleh inti yang overlapping, ground-glass appearance
dengan celah longitudinal dan invaginasi sitoplasma ke dalam inti. Sebanyak
20-80% pasien tumornya bersifat multisentrik, dan sekitar sepertiganya bilateral
di kedua lobus tiroid. Penyebaran terutama melalui kelenjar getah bening yang
diawali ke KGB regional, dapat juga bermetastasis jauh ke paru-paru atau
tulang. Biasanya terdapat multisentris atau bilateral, tumor primer atau rekurens
dapat menginfiltrasi trakea atau esofagus hingga menimbulkan gejala
obstruksi.4

2.6.2 Karsinoma Tiroid Folikular

Tipe ini ditemukan sekitar 5-10% dari seluruh kasus kanker tiroid dan
lebih sering ditemukan di daerah yang kekurangan iodium. Dengan pemakaian
garam iodium di daerah endemik, insiden keganasan ini menurun. Perbandingan
perempuan dengan laki-laki adalah 2:1. Tumor ini juga lebih banyak pada usia
di atas 40 tahun. Gambarannya lebih sering unilateral dari pada bilateral.5
14

Histopatologi memperlihatkan struktur kelenjar. Ditandai oleh diferensiasi

folikuler tanpa perubahan inti seperti pada tipe papiler. Adanya invasi ke kapsul
dan

pembuluh

darah

merupakan

pembeda

tipe

karsinoma

ini

dari

adenomafolikuler. Dua bentuk karsinoma ini ialah minimally invasive dan

widely invasive carcinoma. Jenis ini kurang menunjukkan multisentrisitas dan
penyebaran ke kelenjar getah bening regional. 4 Penyebaran terutama melalui
sistem vaskular (hematogen), metastasis jauh ke tulang, alat-alat visseral (hati
dan paru-paru) dan kulit.

Lesi

metastasis sering berpulsasi

karena

vaskularisasinya. Kemungkinan untuk mengalami transformasi menjadi

karsinoma tiroid anaplastik dua kali lebih besar dari tipe karsinoma tiroid
papiler. 36
Diagnosis keganasan jenis folikular didasarkan pada ada tidaknya invasi
sel tumor ke kapsul tiroid atau pembuluh darah sedangkan gambaran morfologi
sel tidak ada yang khas. Ada 3 macam invasi sel yaitu : 36
1. Invasi minimal (encapsulated ); invasi hanya pada kapsul.
2. Invasi moderate; ditemukan angioinvasif
3. Invasi luas; invasi pada kapsul dan pembuluh darah.

2.6.3 Karsinoma Tiroid Meduler

Jenis yang sering terjadi pada usia 50-60 tahun ini ditemukan pada 5-10%
dari seluruh kasus kanker tiroid. Tipe ini jarang ditemui dan kebanyakan
berkelompok dalam keluarga. Tipe ini sering didapatkan bersama dengan
penyakit hormonal lainnya seperti adenoma paratiroid dan feokromositoma.
Karsinoma tiroid meduler ini bersifat herediter (20%) dan sporadik (80%).4 Tipe
herediter biasanya bilateral, namun untuk sporadik umumnya unilateral. Angka
5-years survival rate sekitar 86%. 5,37
Tumor meduler berasal dari sel C (Amine Precursor Up take and
Decarboxylation cell) atau parafolikular yang terletak pada bagian atas dan
tengah lobus tiroid, banyak mengandung amiloid, yang merupakan sifat
khasnya. 4
Di samping itu, tumor ini mengeluarkan kalsitonin yang dapat diukur
dengan radioimmunoassay yang dapat digunakan untuk follow up atau
screening, bahkan sebelum benjolan dapat diraba oleh pasien atau dokter.
Diagnosis dini pada tipe ini sangat mempengaruhi prognosis penderita. 4
15

2.6.4 Karsinoma Tiroid Anaplastik

Tipe ini didapatkan pada 5-10% dari seluruh kasus kanker tiroid.4
Meskipun jarang ditemui, tumor ini amat ganas. Perjalanan penyakit ini cepat
dan biasanya fatal. Dalam beberapa minggu atau bulan, penderita menunjukkan
keluhan akibat penekanan dan invasi karsinoma berupa gejala obstruksi
pernafasan atau obstruksi esofagus. Keadaan pasien cepat menurun dan tumor
cepat mengadakan metastasis.38
Tipe ini secara histopatologi terdiri dari anaplastik spindle cell, giant cell
dan small cell. Sel ini bervariasi dalam ukuran, bentuk dan inti. Banyak
ditemukan mitosis. Penyebaran melalui sistem getah bening dan bermetastasis
jauh. Karsinoma jenis folikuler maupun papiler dapat berkembang menjadi jenis
ini. 4

2.7

Diagnosis
Penegakan diagnosis karsinoma tiroid dapat dilakukan melalui beberapa

pemeriksaan yang akan dijelaskan berikut ini.

2.7.1 Anamnesis dan Pemeriksaan Fisis 6,34
Melalui anamnesis, kecurigaan adanya keganasan pada penderita
nodul tiroid apabila ditemukan beberapa hal berikut :
Usia dan jenis kelamin : apabila nodul tiroid terjadi pada usia < 20
tahun atau > 50 tahun
Riwayat radiasi daerah leher dan kepala : risiko keganasan tiroid
sekitar 33-37%
Kecepatan tumbuh tumor : nodul ganas membesar dalam waktu cepat
sedangkan nodul jinak biasanya membesar dengan lambat
Riwayat gangguan mekanik pada leher : keluhan gangguan menelan,
rasa sesak, perubahan suara, disfagia
Riwayat penyakit dalam keluarga

Saat melakukan pemeriksaan fisis, melalui palpasi beberapa hal yang

perlu dinilai :
16

 Kelenjar tiroid akan ikut bergerak ke atas saat penderita diminta

menelan;
Nodul bisa soliter atau multipel dengan konsistensi keras dan tidak
bisa digerakkan dari dasarnya. Umumnya keganasan terdapat pada
nodul soliter, sedangkan pada multipel biasanya terdapat pada salah
satu nodul yang lebih menonjol dan lebih keras dari pada lainnya;
Bila kelenjar besar sekali namun tidak tampak gejala sesak napas, ada
tidaknya penekanan pada trakea dapat dinilai dengan cara menekan
lobus lateral kelenjar sehingga timbul stridor;
Ada tidaknya nyeri. Nodul tidak nyeri, apabila multipel dan dapat
digerakkan biasanya merupakan struma difus atau hiperplasia tiroid.
Apabila nodul multipel tidak nyeri tetapi tidak mudah digerakkan,
dapat dicurigai keganasan;
Ada tidaknya pembesaran KGB regional secara lengkap;
Ada tidaknya benjolan pada tulang belakang, klavikula, dan sternum,
serta tempat terjadinya metastasis (paru, ginjal, hepar, otak).

Pada pemeriksaan fisis, biasanya tidak dijumpai tanda-tanda khas

kanker tiroid, kecuali bila telah dijumpai adanya infiltrasi jaringan sekitar
dan adanya pembesaran kelenjar getah bening ipsilateral menyertai
pembesaran tiroid. Studi yang pernah dilakukan di Indonesia terhadap 149
kasus karsinoma tiroid dari 477 penderita nodul tiroid menunjukkan
ketepatan diagnosis pemeriksaan klinis sebesar 82%, dengan tanda-tanda
fisik seperti batas nodul tidak tegas, pembesaran KGB regional, nodul
konsistensi keras, nodul di isthmus dan permukaan berbenjol-benjol.
Tabel 2. Pemeriksaan klinis Mencurigakan Keganasan Tiroid.

Sangat Curiga

Kecurigaan Menengah

Nodul padat keras

Nodul cepat membesar

Nodul terfiksasi jaringan sekitarnya
Paralise pita suara
Pembesaran KGB regional
Metastase tulang atau paru
Riwayat keluarga dengan
neoplasma endokrin multiple

Nodul > 4cm dan sebagian dengan

gambaran kistik pada USG
Usia < 20 tahun > 50 tahun
Laki-laki dengan nodul soliter
Riwayat radiasi leher

17

2.7.2 Laboratorium
Tidak ada pemeriksaan spesifik untuk mendiagnosis keganasan tiroid,
kecuali pada jenis meduler di mana kadar kalsitonin dapat digunakan
untuk diagnostik dan follow-up.
Pertama-tama, tentukan dahulu status fungsi nodul tiroid dengan
pemeriksaan TSH dan free T4 (FT4) sehingga dapat diidentifikasi adanya
hipertiroidisme.34 Pada keganasan tiroid, umumnya fungsi tiroid normal.
Namun perlu diingat, bahwa hasil normal belum tentu menghilangkan
kemungkinan keganasan.
Selain itu, pemeriksaan kadar tiroglobulin cukup sensitif pada
keganasan tiroid. Pemeriksaan ini umumnya bermanfaat untuk monitor
rekurensi pascaterapi. Akan tetapi, tiroglobulin tidak dapat memonitor
tipe anaplastik dan meduler karena jenis tersebut tidak mensekresi
tiroglobulin. Kadar tiroglobulin normalnya 1,5-3,0 ng/ml. Peningkatan
kadar tiroglobulin (mencapai > 400 ng/ml) pasca total tiroidektomi
menunjukkan kecurigaan rekurensi atau metastasis dan perlu dilakukan
pemeriksaan lebih lanjut. Sayangnya, pemeriksaan ini tidak spesifik
karena dapat pula ditemukan pada nodul tiroid jinak seperti penyakit
Graves, adenoma tiroid, dan tiroiditis. American Thyroid Association
tidak menyarankan pemeriksaan rutin tiroglobulin preoperative pada
pasien dengan karsinoma tiroid differentiated (DTC) namun dapat
digunakan sebagai indicator rekurensi atau metastasis seperti disebutkan
di atas. 34

2.7.3 Ultrasonografi
Ultrasonografi banyak digunakan sebagai pilihan pertama untuk
evaluasi sebuah nodul. Pemeriksaan ini dapat mendeteksi nodul dengan
ukuran 2-3 mm dan mempunyai akurasi yang tinggi menentukan nodul
kistik dan padat, menentukan jumlah nodul, letak nodul, pembesaran
kelenjar getah bening dan dapat pula digunakan menilai respon
pengobatan terapi supresif serta pengarah biopsi, Dalam menentukan
nodul jinak dan ganas tidak dijumpai tanda yang khas, namun
pemeriksaan ini dapat memberikan sugestif nodul jinak dan ganas seperti
pada tabel berikut. 39-41
18

Tabel 3. Karakteristik ultrasonografi nodul tiroid (Benigna vs Maligna).

42

Malign
Hypoechogenicity
Micro or interrupted rim calcifications
Irregular margins
Absence of halo or incomplete halo
Increased intranodular flow
Height > width
Significant increase in size over time
Invasion of anterior strap muscles
Presence
of
abnormal
lymphadenopathy

Benign
Pure cystic nodule
Hyperechoic
Halo sign or a smooth margin
Spongiform nodule
Uninterrupted eggshell calcifications
Aabsent or peripheral vascularity
Significant decrease in size over time
Multiple coalescent nodules without
normal intervening parenchyma
cervical Normal, small reactive, cervical nodes

Karakteristik sonografi nodul ganas tiroid yaitu :

batas tidak teratur/tidak tegas;
bentuk tidak teratur;
struktur eko solid;
ekogenitas hipoekoik;
eko internal heterogen;
mikrokalsifikasi;
terdapat invasi vaskuler

Sensitivitas pada neoplasma nonfolikuler 86,5% sedangkan tipe folikuler

hanya 18,2% serta spesifisitas masing-masing 92,3% dan 88,7%. Secara
keseluruhan, nilai sensitivitas sebesar 81,8% dan spesifisitas 90,6%.43

Gambar 9. Komposisi nodul tiroid berupa nodul solid, kistik, dan kombinasi keduanya.

43

19

2.7.4 Scanning tiroid / sidik tiroid 12

Prinsip pemeriksaan ini adalah persentase uptake dan distribusi
iodium radioaktif J131dalam kelenjar tiroid. Yang dapat dilihat dari
pemeriksaan ini adalah besar, bentuk, dan letak kelenjar tiroid serta
distribusi dalam kelenjar. Uptake iodium dapat diukur dalam waktu 3, 12,
24 dan 48 jam. Uptake normal dalam 24 jam adalah 15-40%. Dari uptake
ini diketahui fungsi tiroid apakah hiportiroid, eutiroid atau hipetiroid.
Pemeriksaan ini tidak dapat digunakan untuk membedakan jinak atau
ganas secara pasti.
Scanning tiroid dapat dilakukan
dengan menggunakan dua macam isotop,
yaitu iodium radioaktif (123-I) dan
technetium

pertechnetate

(99m-Tc).

Isotop 123-I lebih banyak digunakan

dalam evaluasi fungsi tiroid, sedangkan
Gambar 10. Pemeriksaan sidik tiroid.

12

99m-Tc lebih digunakan untuk evaluasi

anatominya. Dari distribusi iodium dapat diketahui sifat tonjolan tersebut

tersebut dan membandingkannya dengan jaringan sekitar.
Hasil sidik tiroid dapat dibedakan 3 bentuk:
1. Nodul dingin bila penangkapan iodium nihil atau kurang dibandingkan
dengan sekitarnya. Hal ini menunjukkan fungsi yang rendah.
2. Nodul panas bila penangkapan iodium lebih banyak dari pada
sekitarnya. Keadaan ini memperlihatkan aktivitas yang berlebihan.
3. Nodul hangat bila penangkapan iodium sama dengan sekitarnya. Hal
ini berarti fungsi nodul sama dengan bagian tiroid yang lain.
Keganasan biasanya terekam sebagai nodul dingin soliter. Nodul hangat
biasanya bukan keganasan. Apabila dijumpai nodul yang panas ini hampir
pasti bukan suatu keganasan.

2.7.5 Biopsi Aspirasi Jarum Halus (FNAB)

Pemeriksaan FNAB merupakan prosedur diagnostik yang memiliki
beberapa keunggulan dibandingkan modalitas diagnostik lainnya, antara
lain sederhana, cepat, cost-effective, aman dan mempunyai akurasi yang
tinggi bila dilakukan oleh ahli patologi yang berpengalaman. Oleh karena
20

itu, biopsi jarum halus ini lebih banyak digunakan sebagai alat diagnostik
inisial pada pasien dengan nodul tiroid apabila dibandingkan dengan
scanning radionuklid atau ultrasonografi. 44 FNAB digunakan terutama
pada pemeriksaan preoperatif nodul tiroid dan memberikan hasil
memuaskan.43 Oleh karena itu, FNAB direkomendasikan pada seluruh
institusi sebagai prosedur pemeriksaan pada nodul tiroid. 45
Pemeriksaan ini dilakukan dengan
mengambil sejumlah kecil bagian dari sel
atau cairan melalui penusukan pada nodul
tiroid menggunakan jarum yang sangat
kecil, yakni 23-25G. Sediaan yang telah
diambil sebagian difiksasi basah dan
dipulas dengan Papanicoulau sedangkan
sisanya dikeringkan di udara untuk dipulas
Gambar 11. Karsinoma tiroid tipe papiler.

12

dengan May Gruenwald Giemsa.

Pemeriksaan ini direkomendasikan pada nodul tiroid dengan ciri-ciri

sebagai berikut:
a. Diameter lebih dari 1 cm dengan konsistensi solid dan hipoekoik pada
pemeriksaan ultrasonografi
b. Nodul yang pertumbuhannya sugestif ekstrakapsular atau metastasis ke
kelenjar limfe servikal
c. Pasien nodul tiroid dengan riwayat radiasi leher pada masa kanakkanak atau remaja
d. Riwayat pembedahan kanker tiroid
e. Peningkatan kadar kalsitonin tanpa adanya penyebab yang bermakna
f. Diameter kurang dari 10 mm atau jumlah lebih dari 2 nodul dengan
sugestif ganas
Studi yang telah dilakukan menggunakan FNAB memberikan nilai
sensitivitas 98%, spesifisitas 70%, nilai prediktif positif (PPV) 91%, nilai
prediktif negatif (NPV) 93%, dan akurasi diagnosis 91%. 46 Karena
umumnya penyebab utama false negative pada diagnosis sitologi biopsi
jarum halus ialah sampling error, saat ini dilakukan beberapa cara untuk
mengoptimalkan hasil pemeriksaan, salah satunya dengan ultrasonografi
guided. 13
21

Hasil pemeriksaan FNAB dikelompokkan berdasarkan kriteria

Bethesda, terdiri dari :
1. Nondiagnostic / Unsatisfactory
2. Benign
3. Atypia of Undetermined Significance (AUS) / Follicular Lesion of
Undetermined Significance
4. Folicular Neoplasm or Suspicious for a Follicular Neoplasm
5. Suspicious for Malignancy
6. Malignant
Meski demikian, pemeriksaan ini juga memiliki keterbatasan
berhubungan dengan sampel yang tidak adekuat, kemampuan dokter
melakukan aspirasi, pengalaman ahli sitologi dalam menginterpretasi
spesimen, dan tumpang tindih gambaran sitologi antara lesi folikular
jinak dan ganas. 47

2.7.6 Potong Beku (VC)

Potong beku merupakan pemeriksaan yang paling banyak digunakan
pada pembedahan tiroid untuk determinasi lesi tiroid. Potong beku
intraoperatif dilakukan ahli bedah untuk mengonfirmasi diagnosis sitologi
dari biopsi jarum halus yang telah dilakukan sebelumnya. Pemeriksaan ini
secara umum digunakan untuk diagnosis secara cepat, serta evaluasi
ekstensi dan batas tumor. 47
Dalam proses pembedahan, setelah nodul atau lobus tiroid diangkat,
sebagian kecil jaringan disiapkan untuk pemeriksaan potong beku dan
diinterpretasi intraoperatif oleh ahli patologi, dimana dibutuhkan waktu
cukup panjang untuk menunggu hasil. Keunggulan potong beku ini antara
lain kita mendapatkan jaringan dalam jumlah yang cukup dan dapat
dilakukan identifikasi jaringan. 47
Meskipun demikian, potong beku dinilai menghabiskan waktu,
memerlukan biaya mahal, serta membutuhkan peralatan khusus untuk
pelaksanaannya.

47

Alat yang digunakan ialah cryostats berupa wadah

tertutup yang berisi bar-plate untuk jaringan yang dibekukan dan

mikrotom yang dapat dimanipulasi dari luar cryostats. 47 Pemeriksaan ini
juga sulit dalam menentukan adenoma folikuler atau karsinoma folikuler
22

seperti halnya pemeriksaan bajah, oleh karena tidak dapat memberikan

informasi invasi pembuluh darah atau invasi kapsul. 6

2.7.7 Histopatologi
Diagnosis pasti dari kanker tiroid dilakukan dengan biopsi, di mana
sel-sel dari area pembesaran tiroid diambil kemudian diperiksa di bawah
mikroskop. 2 Pemeriksaan biopsi histopatologi pada tiroid dapat berupa
lobektomi atau ismulobektomi atau biopsi insisi pada tumor yang non
resektabel. Pemeriksaan ini merupakan gold standard atau standar baku
emas dalam menentukan jenis nodul tiroid. Pemeriksaan bersifat invasif
karena mengambil sebagian atau seluruh tiroid untuk kemudian diperiksa
menggunakan mikroskop oleh ahli sitologi. Hasil pemeriksaan tersebut
memperlihatkan jenis nodul jinak atau ganas.
Tehnik ini lebih unggul dibandingkan pemeriksaan lainnya karena
dapat diperoleh sampel jaringan yang banyak dan luas sehingga hasilnya
lebih sensitif dan spesifik. Dengan pemeriksaan histopatologi ini pun jenis
karsinoma folikuler dapat dibedakan dari adenoma folikuler dengan
adanya invasi tumor atau invasi vaskuler.
Akan tetapi, kelemahan teknik ini terletak pada proses yang rumit dan
biaya yang lebih besar untuk pemeriksaannya. 12 Selain itu, pemeriksaan
ini sulit dilakukan tanpa tenaga ahli, memerlukan anestesi lokal dan tehnik
pengerjaan steril, waktu yang lama dalam pemrosesan, serta komplikasi
yang lebih berat (misalnya perdarahan dan cedera nervus laringeal). 12

2.8

Penatalaksanaan
2.8.1 Operatif
Pembedahan nodul tiroid dapat dibedakan berdasarkan indikasinya:
diagnostik atau terapeutik. Algoritme penanganan pembedahan pada nodul
tiroid dapat dilihat pada bagan di bawah ini.
Bedah diagnostik berupa biopsi insisi atau eksisi, sedangkan terapeutik
bersifat ablatif. Beberapa pembedahan terapeutik yaitu :
a. Total tiroidektomi
Pengangkatan seluruh lobus tiroid beserta KGB sekitar.

23

b. Subtotal tiroidektomi
Pengangkatan sebagian besar lobus kanan dan lobus kiri dari jaringan tiroid
dengan menyisakan masing-masing kapsul posterior kurang lebih 3 gram
yang berlokasi di bagian posterior dari kedua lobus dimana dekat dengan
nervus rekurens dan glandula paratiroid.
c. Near total tiroidektomi (NTT)
Pengangkatan hampir seluruh jaringan kelenjar tiroid dengan meninggalkan
sebagian kecil jaringan. Teknik NTT dapat dilakukan untuk mengurangi
resiko kerusakan nervus laringeal rekuren atau glandula paratiroid.

Gambar 12. Bagan Penatalaksanaan Nodul Tiroid.

24

Gambar 13. Bagan Penatalaksanaan Alternatif Nodul Tiroid.

Gambar 14. Bagan Penatalaksanaan Kanker Tiroid dengan Metastasis Regional.

d. Total lobektomi
Pengangkatan satu lobus tiroid.

25

e. Subtotal lobektomi
Pengangkatan sebagian besar lobus kanan atau kiri dengan menyisakan
kapsul posterior kurang lebih 3 gram.
f. Ismolobektomi
Pengangkatan satu atau dua lobus tiroid dengan isthmus.
g. Radical neck dissection (RND)
Pengangkatan seluruh tumor ganas dan KGB sekitar dari level 1 5
serta jaringan limfoid di daerah leher sisi yang bersangkutan dengan batasbatas:

Batas atas : margo inferior mandibula

Batas belakang : M. Trapezius

Batas bawah : antara Clavicula dengan midline sternum

Batas Medial : garis tengah leher

Dasar : M. Scalenus
Pengangkatan juga menyertakan nervus asesorius, vena jugularis interna

atau eksterna, M. Sternokleidomastoideus, dan M. Omohyoideus, kelenjar

ludah submandibularis, dan parotis.
Batasan level :
o Level 1 : Submandibularis dan Submentalis
o Level 2 : Upper Jugularis
o Level 3 : Mid Jugularis
o Level 4 : Lower Jugularis
o Level 5 : Post triangle

Radical Neck Dissection adalah suatu

teknik

operasi

pembedahan

yang

digunakan untuk mengobati kanker di

daerah

kepala

dan

leher.

Operasi

pembedahan ini tidak boleh dilakukan

jika kanker telah menyebar ke luar daerah

Gambar 15. Level KGB.

12

kepala dan leher. Tujuan operasi ini adalah mengangkat kanker sebanyakbanyaknya. Dalam mengeluarkan kanker, banyak limfatik sistem, arteri,

26

maupun vena yang juga ikut diangkat. Terdapat beberapa bentuk dari RND
ini:
1. RND modiifikasi 1 : dengan mempertahankan N. Asesorius;
2. RND modiifikasi 2 : dengan mempertahankan N. Asesorius dan V.
Jugularis Interna;
3. RND modiifikasi 3 : dengan mempertahankan N. Asesorius, V.
Jugularis Interna, dan M. Sternokleidomastoideus
Hasil dari operasi ini bergantung pada kondisi kanker, jenis metastasis
dan kualitas operasi. Kebanyakan kanker leher bisa diobati dengan Radical
Neck Surgery, walaupun angka keberhasilan jangka panjang masih belum
pasti. Pasien dengan bilateral metastasis atau multipel metastasis
mempunyai survival rate yang lebih pendek.

Gambar 16. Operasi Radical Neck Dissection pada Kanker Tiroid.

12

h. Minimally-invasive endoscopic thyroidectomy

Pemakaian endoskopi pada operasi tiroidektomi mulai berkembang
beberapa tahun terakhir. Teknik ini memiliki prinsip yang sama dengan
open procedure tiroidektomi namun menggunakan insisi yang kecil. Di
samping itu, teknik ini unggul dalam segi kosmetik karena luka operasi kecil,
nyeri pascaoperasi minimal, dan perawatan di rumah sakit lebih singkat.
Kasus-kasus yang dapat menggunakan teknik ini :

Pasien dengan adenoma folikular

Karsinoma Papiler low risk dengan pembesaran <10mm

Karsinoma Thyroid yang berdiferensiasi baik

27

Gambar 17. Teknik minimally-invasive endoscopic thyroidectomy. 12

Prinsip-Prinsip Pembedahan Karsinoma Tiroid

Para ahli merekomendasikan total tiroidektomi pada karsinoma papiler
dan folikuler dengan ukuran >1 cm, yang terdiagnosis preoperatif. Pilihan
tersebut didasari oleh sifat biologi tumor dan modalitas penatalaksanaan yang
ada. Sedangkan pada tipe di atas dengan low risk cancer, maka dapat dilakukan
lobektomi. Perkembangan studi terakhir banyak memperdebatkan teknik central
neck dissection sebagai penatalaksanaan profilaksis pada kedua tipe tersebut
untuk mencegah rekurensi lokal serta komplikasi yang berkaitan dengan
pembedahan reoperatif pada central neck. 34
Total tiroidektomi atau near total tiroidektomi merupakan pilihan yang
paling efektif untuk karsinoma berdiferensiasi baik dan tipe meduler (sel
Hurthle), dimana tidak ada terapi lain yang efektif. 34 Selain itu, tipe meduler
biasanya multifokal dan tidak menangkap iodium. Hal ini berbeda dengan
karsinoma tipe papiler dan folikuler, di mana mikrometastasis dapat
ditatalaksana dengan efektif menggunakan ablasi iodin radioaktif.
Total tiroidektomi dengan RND dilakukan pada karsinoma tipe meduler
dengan adanya metastasis pada kelenjar getah bening. Sebesar 81% pasien
dengan keganasan tiroid yang dapat dipalpasi memiliki metastasis KGB sentral,
sehingga

penambahan

RND

dapat

meningkatkan

angka

keberhasilan

dibandingkan total tiroidektomi saja. 34

Pada karsinoma tipe anaplastik, apabila saat operasi berlangsung
ditemukan tipe ini dari pemeriksaan potong beku, selama belum terjadi ekstensi
jauh dapat dilakukan total atau subtotal tiroidektomi kemudian diikuti radiasi
eksterna. Karena tumor ini umumnya berukuran masif dan mengakibatkan
28

sumbatan jalan napas, pemasangan trakeostomi perlu dilakukan sebagai

tindakan life-saving. Sebaliknya, apabila tipe ini telah terdiagnosis pasti
sebelum operasi, maka sebaiknya dilakukan radiasi saja. 34
Tiroidektomi total hasilnya terbukti lebih baik daripada subtotal
tiroidektomi atau lobektomi. Meski demikian, masih terdapat perbedaan
pendapat mengenai karsinoma tiroid dengan fokus soliter unilateral. Sebagian
menganjurkan lobektomi+ismektomi dengan atau tanpa modified neck
dissection ipsilateral, sedangkan sisanya menganjurkan near total tiroidektomi
atau total. 34
Terdapat kontroversi lain mengenai karsinoma tipe papiler, di mana 80%
kasus akan tetap baik tanpa melihat bentuk pengobatan yang diberikan. Bila
ukuran tumor >1 cm, disepakati untuk dilakukan total tiroidektomi untuk
meniadakan kemungkinan timbulnya keganasan pada lobus lainnya dengan
tetap mempertahankan kapsul posterior kelenjar tiroid sehingga tidak merusak
kelenjar paratiroid dan nervus laringeus rekuren. 34

2.8.2 Non-Pembedahan
a. Radioterapi
Pengobatan ini bertujuan untuk mengontrol pertumbuhan sel ganas
dengan cara menghancurkan sel kanker atau merusak sel tersebut
menggunakan radiasi ion sehingga tidak dapat bermultiplikasi lagi.
Lapangan radiasi juga mencakup jaringan limfoid dan pembuluh darah
yang menjadi target metastasis tumor. Walaupun radiasi ini mengenai
seluruh sel, umumnya sel normal lebih tahan terhadap radiasi dibandingkan
sel kanker. 12
Apabila tumor inoperabel atau pasien menolak operasi untuk lobus
kontralateral, dapat dilakukan :

Radiasi interna dengan I131

Radioiodin I131 merupakan terapi yang dipercaya pada penderita
kanker tiroid karsinoma tipe papiler dan folikuler dengan metastasis.34
Terapi ini dilakukan dengan pemberian I131 peroral (dosis standar 75150 Ci). 34 Sayangnya, banyak pasien yang memiliki tumor dengan sifat
tidak dapat meng-uptake iodin tersebut, sehingga terjadi radioresisten
dan prognosis yang buruk (angka 10-years survival rate sekitar 10%).48
29

Sekitar 70% karsinoma tiroid papiler memiliki mutasi gen yang

sering berganti-ganti dan mengkode reseptor growth factor RET atau
NTRK1 (tiga isoform dari RAS dan BRAF). Aktivasi primer dari
protein-protein tersebut menstimulasi sinyal mitogen-activated protein
kinase (MAPK) yang menghambat ekspresi gen pembentuk hormon
tiroid, termasuk simporter sodium-iodida dan tiroid peroksidase, yang
memfasilitasi uptake iodin. Berdasarkan pemahaman tersebut, studi ini
meneliti pasien kanker tiroid dengan metastasis yang refrakter terhadap
pemberian radioiodin dengan terapi inhibitor selektif MEK 1 dan MEK
2, yaitu selumetinib (AZD6244, ARRY-142886). Perubahan uptake
iodin dinilai melalui pemeriksaan PET-CT iodine-124 secara berseri.48
Studi-studi terdahulu yang menggunakan berbagai macam zat untuk
merangsang uptake radioiodin pada kanker tiroid metastasis refrakter
tidak menunjukkan manfaat klinis yang signifikan. Meski demikian,
studi terbaru menunjukkan bahwa pemberian selumetinib pada
penderita kanker tiroid dengan metastasis, yang bersifat refrakter
terhadap radioiodin, dapat menghambat jalur MAPK dengan cara
meningkatkan uptake radioiodin tersebut. Hal ini menunjukkan bahwa
inhibitor MAPK dapat menginduksi uptake serta penyerapan iodin.
Dengan demikian, efikasi terapeutik pemberian radioiodin dapat
ditingkatkan. Akan tetapi, studi ini masih terbatas pada hewan
percobaan dan belum diaplikasikan pada manusia. 48
Pendekatan studi ini difasilitasi oleh beberapa perkembangan ilmu:
(1) penemuan perubahan genetik di mana aktivasi sinyal MAPK dapat
menstimulasi dediferensiasi sel-sel kanker tiroid; (2) ketersediaan
klinis dari inhibitor MEK selektif; (3) serta kemajuan teknologi PETCT iodine-124 untuk mengukur iodin yang diserap oleh lesi. 48
Sebanyak lima orang pasien yang memiliki tumor mutasi NRAS
mengalami peningkatan uptake iodin setelah pemberian selumetinib, di
mana 4 orang di antaranya menunjukkan respon parsial sedangkan 1
orang lainnya tidak mengalami perubahan pada penyakitnya pasca
pemberian radioiodin. Hasil penelitian ini memberikan tantangan besar
bagi para ahli untuk mengembangkan penatalaksanaan terapeutik pada
kanker yang dipengaruhi oleh mutasi RAS. 48
30

Berbeda dengan mutasi RAS, hanya 1 dari 9 pasien dengan mutasi

BRAF

yang

mendapatkan

terapi

radioiodin.

Pasien

tersebut

menunjukkan konversi yang mencolok pada lesi, dari negatif menjadi

positif terhadap iodine-124 PET, setelah pemberian selumetinib, serta
menunjukkan respon parsial pada penyakit kankernya. Perbedaan hasil
pada mutasi RAS dan BRAF belum dapat dijelaskan, namun diduga
sinyal MAPK tidak dihambat sepenuhnya pada tumor dengan mutasi
BRAF karena aliran yang lebih tinggi pada jalur tersebut. 48
Hasil seperti disebutkan di atas membuktikan prinsip bahwa
inhibitor MEK dapat menginduksi uptake dan retensi iodin pada tumor
tiroid. Keuntungan jangka panjang terapi ini apabila melalui pemberian
molekul inhibitor kinase saja ialah terapi pengobatan dalam waktu
singkat dapat memberikan efek klinis yang tahan lama. 48

Radiasi eksterna
Terapi ini diberikan pada karsinoma tiroid dengan residu cukup besar
dan tidak mungkin dilakukan operasi lagi. Radiasi eksterna
menggunakan Cobalt-60 sebagai terapi paliatif, khususnya pada
metastasis tulang. 12

Prosedur Tindakan 12
Isotop I-131 ditelan dalam bentuk dosis tunggal dengan bentuk kapsul atau
cair dan dengan cepat masuk ke pembuluh darah traktus gastrointestinalis,
kemudian masuk ke kelenjar tiroid dan mulai menghancurkan kelenjar
tersebut. Efeknya baru terlihat dalam satu sampai tiga bulan dengan efek
maksimal tiga sampai enam bulan setelah pengobatan.
Efek Samping 12
Dapat timbul rasa nyeri setelah pengobatan dan pembengkakan kelenjar
ludah. Untuk hal ini, maka penderita boleh diberikan obat simptomatik
seperti aspirin, ibuprofen atau asetaminofen. Perlu diingat bahwa I131 yang
diberikan pada masa kehamilan dapat merusak kelenjar tiroid bayi dan
masuk ke dalam tubuh bayi melalui air susu.

31

b. Kemoterapi 12,34
Pemberian kemoterapi tidak banyak berperan. Umumnya kemoterapi
diberikan pada karsinoma anaplastik karena radiasi internal dan hormonal
tidak bermanfaat lagi. Obat yang diberikan adalah adriamisin tunggal atau
kombinasi dengan cyspaltinum.
c. Terapi hormonal 12,34
Terapi ini digunakan sebagai suplementasi setelah total tiroidektomi.
Selain sebagai tambahan kebutuhan, terapi ini bertujuan menekan TSH
yang diduga ikut berperan dalam merangsang proliferasi pertumbuhan selsel maligna. Hormon yang diberikan ialah preparat tiroksin atau
triiodotiroksin. Terapi supresi L-tiroksin terhadap sekresi TSH dalam
jangka panjang dapat memberikan efek samping di berbagai organ target,
seperti tulang (meningkatnya bone turnover, bone loss), dan jantung.

2.9

Komplikasi Pembedahan 34

Terputusnya nervus laringeus rekuren serta cabang eksterna nervus tersebut

Hipotiroidisme

Ruptur esofagus

2.10 Prognosis 12,34

Prognosis kanker tiroid merupakan bahan pertimbangan dalam pemberian
pengobatan, sehingga dapat ditentukan tipe yang perlu diberikan pengobatan agresif
atau tidak. Faktor risiko prognosis tersebut ditentukan oleh AMES (Age, Metastasis,
Extent of primary cancer, tumor Size), yang terdiri dari :
Ages

: pria < 41 th, wanita < 51 th atau pria > 40 th, wanita > 50 th

Metastasis : metastasis jauh atau tanpa metastasis jauh

Extent

: papilare intratiroid atau folikulare dengan infasi kapsul

minimal atau dengan invasi mayor.

Size

: 5 cm / > 5 cm

Dari faktor tersebut, ditentukan apakah penderita memiliki risiko rendah atau tinggi.
Risiko rendah :
1. Setiap usia risiko rendah tanpa metastasis

32

2. Usia risiko tinggi tanpa meta dan dengan ekstensi dan ukuran tumor risiko
rendah.
Risiko tinggi :
1. Setiap pasien dengan metastasis, atau
2. Usia risiko tinggi dengan salah satu ekstensi atau ukuran tumor untuk risiko
tinggi.
Selain itu, survival rate karsinoma tiroid bergantung pada tipe dan stadiumnya,
seperti tampak pada tabel-tabel berikut ini. Berbeda pada karsinoma anaplastik, 5years survival rate tipe tersebut dianggap sama sebagai stadium IV, yaitu sebesar 9%.

Tabel . Survival rate karsinoma tiroid papiler

Stage

5-Year Relative Survival Rate

100%

II

100%

III

96%

IV

45%

12

Tabel . Survival rate karsinoma tiroid folikuler

Stage

5-Year Relative Survival Rate

100%

II

100%

III

79%

IV

47%

Tabel . Survival rate karsinoma tiroid meduler

Stage

5-Year Relative Survival Rate

100%

II

97%

III

78%

IV

24%

12

12

33

BAB 3
KESIMPULAN

Kanker tiroid menempati urutan ke-9 dari insiden kanker di Indonesia.

Meskipun pertumbuhan tumor tergolong lambat, sebagian kecil tumor tumbuh lebih
cepat dan sangat ganas dengan prognosis yang fatal. Mortalitas akibat kanker tiroid
kecil dan prognosis pada penderita kanker tiroid relative baik, tetapi menegakkan
diagnosis keganasan tiroid menjadi tantangan tersendiri karena banyak kelainan atau
nodul tiroid yang lain tetapi bukan suatu karsinoma.
Berdasarkan klasifikasi WHO, karsinoma tiroid dibagi dalam 4 tipe, yaitu
papiler (80%), folikuler (5-10%), meduler (5-10%), dan anaplastic (5-10%). Berbagai
modalitas diagnostik untuk mengetahui karakteristik nodul tiroid antara lain
ultrasonografi, computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI),
biopsi aspirasi jarum halus (FNAB), pemeriksaan potong beku, dan histopatologi
sebagai gold standard.
Terdapat berbagai modalitas terapi karsinoma tiroid, khususnya pada tipe yang
berdiferensiasi adalah dengan ablasi iodium radioaktif dan terapi supresi L-tiroksin.
Agresivitas terapi dilakukan berdasarkan faktor risiko prognostik pada tiap pasien.
Meskipun hingga saat ini belum terdapat kesepakatan bentuk terbaik pengobatan pada
karsinoma tiroid, tiroidektomi disepakati sebagai langkah pertama yang harus
dilakukan pada karsinoma tiroid atau pada nodul tiroid yang dicurigai ganas.
Pada karsinoma tiroid yang inoperabel, radioiodin I131 merupakan terapi yang
dipercaya untuk tipe papiler dan folikuler dengan metastasis. Bagi penderita kanker
tiroid dengan metastasis yang refrakter terhadap radioiodin, seperti mutasi RAS atau
BRAF, studi terbaru menunjukkan bahwa pemberian selumetinib (inhibitor jalur
mitogen-activated protein kinase/MAPK) dapat menginduksi uptake serta penyerapan
iodin. Keuntungannya ialah terapi ini diberikan dalam waktu singkat, namun
memberikan efek klinis yang tahan lama.

34

DAFTAR PUSTAKA
1. SEER stat fact sheets : Thyroid 2012 (cited 2012) available from: http://seer.cancer.gov/
statfacts/html/thyro.html.
2. American Cancer Society. Thyroid Cancer. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2012.
3. Ramli M, Panigoro SS. Pengelolaan bedah (diagnostik dan terapi) pada penyakit

tiroid. Jakarta Endocrinology Meeting. Jakarta,2003:2-24.

4. Djokomoeljanto. Naskah Lengkap Simposium Nasional V Penyakit Kelenjar

Tiroid 2009, PB PERKENI, Kelompok Studi Tiroidologi Indonesia. In:

Djokomoeljanto, editor. Semarang: Badan Penerbit Undip; 2009. p. 89.
5. Oertel YC. Classification of thyroid malignancy. In: Wartofsky L, Nostrand DV,

M. editors. Thyroid Cancer. A Comprehensive Guide to Clinical Management.

2nd edition. New Jersey: Humana Press, 2006.p.85-6.
6. Suyatno, Pasaribu ET. Kanker kelenjar tiroid. In: Bedah Onkologi: Diagnostik dan
Terapi. Jakarta: CV Sagung Seto, 2010.p.1-34.
7. Burch BH. Evaluation and management of the solid thyroid nodule. Endocrinol Metab
Clin North Arm 1995;24(4):663-710.
8. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. In: Noer S, editor. 3ed. Jakarta: FKUI; 1996. p. 783791.
9. Enewold L, et al. Rising thyroid cancer incidence in the United States by demographic
and tumor characteristics 1980-2005. Cancer epidemiol biomarkers prev.2009;18:784-91.
10. Tjindarbumi D, Mangunkusumo R. Cancer in Indonesia, present and future. Jpn J Clin
Oncol.2002;33:17-21.
11. Brunicardi FC, et al. Thyroid. In: Schwartzs Principles of Surgery. 8th Edition. USA:
McGraw-Hill Companies, 2007.
12. Ramod K Sharma M. Thyroid Cancer. WebMD LLC; 2011 [updated Jun 1, 2011; cited
2012 Jan 20]; Available from: http://emedicine.medscape.com/article/851968.
13. Gharib H, Papini E, Paschke R, et al. American Association of Clinical

Endocrinologists, Associazione Medici Endocrinologi, And European Thyroid

Association Medical Guidelines For Clinical Practice For The Diagnosis and
Management of Thyroid Nodules. AACE/AME/ETA Thyroid Nodule Guidelines,
Endocr Pract. 2010;16.
14. Kratky J, Vitkova H, Bartakova J, Telicka Z, Antosova M, Limanova Z, et al. Thyroid
Nodules: Pathophysiological Insight on Oncogenesis and Novel Diagnostic Techniques.
Physiol Res 2014;63(2):S263-275.

35

15. Biondi B, Filetti S, Schlumberger M. Thyroid-hormone therapy and thyroid cancer: a

reassessment. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2005;1:32-4.
16. Boelaert K, Horacek J, Holder RL, Watkinson JC, Sheppard MC, Franklyn JA. Serum
thyrotropin concentration as a novel predictor of malignancy in thyroid nodules
investigated by fine-needle aspiration. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4295-4301.
17. Fiore E, Rago T, Provenzale M, Scutari M, Ugolini C, Basolo F, et al. Lower levels of
TSH are associated with a lower risk of papillary thyroid cancer in patients with thyroid
nodular disease: thyroid autonomy may play a protective role. Endocr Relat Cancer
2009;16:1251-60.
18. Schulten HJ, Salama S, Al-Mansouri Z, Alotibi R, Al-Ghamdi K, Al-Hamour OA, et al.
BRAF mutations in thyroid tumors from an ethnically diverse group. Hered Cancer Clin
Pract 2012;10:1186-97.
19. Cantara S, Capezzone M,Marchisotta S, Capuano S, Busonero G, Toti P, et al. Impact of
proto oncogene mutation detection in cytological specimens from thyroid nodules
improves the diagnostic accuracy of cytology. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:1365-69.
20. Cunha LL, Ferreira RC, Marcello MA, Vassallo J, Ward LS. Clinical and pathological
implications of concurrent autoimmune thyroid disorders and papillary thyroid cancer. J
Thyroid Res 2011:1-13.
21. Lee JH, Kim Y, Choi JW, Kim YS. The association between papillary thyroid carcinoma
and histologically proven Hashimotos thyroiditis: a meta-analysis. Eur J Endocrinol
2013;168:343-9.
22. De Groot L, Abalovich M, Alexander E, Amino N, Barbour L, Cobin R, et al.
Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrin
Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:2543-65.
23. Gibelli B, Zamperini P, Proh M, Giugliano G. Management and follow-up of thyroid
cancer in pregnant women. Acta Otorhinolaryngol Ital 2011;31:358-65.
24. Alves VG, Santin PA, Furlanetto WT. Prognosis of thyroid cancer related to pregnancy:
a systematic review. J Thyroid Res 2011;10:1-5.
25. Voigt V, Maher G, Wolf HH, Schmoll JH. Human chorionic gonadotropin-induced
hyperthyroidism in germ cell cancer-a case presentation and review of the literature.
Onkologie 2007;30:330-4.
26. Tafani M, De Santis E, Coppola L, Perrone AG, Carnevale I, Russo A, Pucci B, et al.
Bridging hypoxia, inflammation and estrogen receptors in thyroid cancer progression.
Biomed Pharmacother 2014;68:1-5.
27. Santin PA, Furlanetto WT. Role of estrogen in thyroid function and growth regulation. J
Thyroid Res 2011;10:1-5.

36

28. Holtan GS, Creedon JD, Haluska P, Markovic NS. Cancer and pregnancy: parallels in
growth, invasion, and immune modulation and implications for cancer therapeutic agents.
Mayo Clin Proc 2009;84:985-1000.
29. Vanderpump MP. The epidemiology of thyroid disease. Br Med Bull 2011;99:39-

51.
30. Kamran SC, Marqusee E, Kim MI, Frates MC, Ritner J, Peters H, Benson CB, et

al. Thyroid nodule size and prediction of cancer. J Clin Endocrinol Metab
2013;98:564-70.
31. Reading CC, Charboneau JW, Hay ID, Sebo TJ. Sonography of thyroid nodules:

a classic pattern diagnostic approach. Ultrasound ! 2005;21:157-65.

32. Kwak JY, Han KH, Yoon JH, Moon HJ, Son EJ, Park SH, et al. Thyroid imaging

reporting and data system for US features of nodules: a step in establishing better
stratification of cancer risk. Radiology 2011;260:892-9.
33. Lewinski A, Adamczewski Z. Decision making for surgery in the suspect thyroid

nodule. Thyroid Int 2013;1:3-18.

34. Schneider DF, Chen H. New Developments in the Diagnosis and Treatment of Thyroid
Cancer. CA Cancer J Clin 2013;63(6):373-94.
35. Lioyd RV, Buehler D, Khanafsar E. Papillary thyroid carcinoma variants. Head Neck
pathol. 2011;5(1):51-6.
36. Dackiw APB, Zeiger M. Extent of surgery for differentiated thyroid cancer. In: Clark
OH, editor. SCNA. Philadelphia: Saunders, 2004;84:817-32.
37. Carling T,Udelsman R. Cancer of the endocrine system. In: Devita VT, Hellman S,
Rosenberg SA, editors. Cancer : principles and practice of oncology. 7 th ed. Philadelphia:
Lippincot Williams & wilkins,2005;p.1489-580.
38. Sclumberger M, et al. Follow up and management of differentiated thyroid carcinoma. In:
a European perspective in clinical practice. EJCE. 2004;151: 539-48.
39. Maia FF, Matos PS, Silva BP, Pallone AT, Pavin EJ, Vassalo J et al. Role of ultrasound,
clinical and scintigraphy parameters to predict malignancy in thyroid nodule. Head and
Neck Oncology 2011;3:17.
40. Lee YJ, Kim DW, In HY, Park JS, Kim SH, Eom JW. Differentiation between benign
and malignant solid thyroid nodules using an US classification system. Korean J Radiol
2011;12(5): 559-62.
41. Kim MJ, Kim EK, Kwak JY, Park JS, Chung WY, Nam KH et al. Differentiation of
thyroid nodules with macrocalcification: role of suspicious sonographic findings. J
Ultrasound Med 2008;27: 1179-84.

37

42. Kim DW, Lee EJ, Kim SH, et al. Ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy of
thyroid nodules: comparison in efficacy according to nodule size. Thyroid, 2009
Jan;19(1):27-31.
43. Lee YH, Kim DW, In HS, Park JS, Kim SH, Eom JW et al. Differentiation between
benign and malignant solid thyroid nodules using an US classification system. Korean J
Radiol 2011;12(5):559-67.
44. Mackenzie E, Mortimer RH. Thyroid Nodules and Thyroid Cancer. MJA 2004; 180:
242-7.
45. Huang TW, Lai JH, Wu MY, Chen SL, Wu CH, Tam KW. Systematic review of clinical
practice guidelines in the diagnosis and management of thyroid nodules and cancer.
BMC Medicine 2013;11:191.
46. Afroze N, Kayani N, Hasan SH. Role of fine needle aspiration cytology (FNAC) in the
management of thyroid pathology the Aga Khan University Hospital experience. J Pak
Med Assoc 1999;49(6):133-5.
47. Makes B. Accuracy of frozen section combined with imprint and fine needle aspiration
biopsy in thyroid nodules. Med J Indones 2007;16(2):89-93.
48. Ho AL, Grewal RK, Leboeuf R, Sherman EJ, Pfister DG, Deandreis D. SelumetinibEnhanced Radioiodine Uptake in Advanced Thyroid Cancer. N Engl J Med
2013;368:623-32.

38