PERAN DARI TRANSFORMING GROWTH FACTOR BETA PADA

KANKER MANUSIA
ABSTRAK
Transforming growth factor beta (TGF-) ada dimana-mana dan merupakan
regulator dasar dari proses seluler dan fisiologik termasuk proliferasi,
differensiasi, migrasi, kelangsungan hidup sel, angiogenesis, dan pengawasan
imun. Perubahan pada jalur penanda TGF-, termasuk mutasi atau delesi anggota
dari jalur penanda dan resistensi dari inhibisi yang dimediasi TGF- dari
proliferasi sering dipantau pada kanker manusia. Walaupun perubahan ini
menegaskan peran supresor tumor untuk jalur TGF- pada kanker manusia, TGF juga memediasi efek perangsang tumor, baik itu melalui efek differensiasi pada
sel tumor dan stromal atau melalui perubahan mendasar pada responsif TGF-
dari sel tumor itu sendiri. TGF- dan anggota dari jalur penanda TGF- dievaluasi
sebagai prognostik atau penanda prediktif untuk pasien kanker. Selanjutnya dalam
memahami jalur penanda TGF- akan mampu meargetkan jalur ini untuk
kemoprefensi dan terapi kanker manusia.
SINTESIS : TGF- SEBAGAI SUPRESOR TUMOR DAN PROMOTER
TUMOR
TGF- memiliki potensi yang berfungsi sebagai supresor tumor (melalui efeknya
pada proliferasi, potensi replikasi, dan apoptosis) dan sebagai promoter tumor
(melalui efeknya dalam migrasi, invasi, angiogenesis, dan system imun; Gamb 2).
Tentunya, pada binatang model, bukti TGF- dalam memediasi setiap peran ini
telah dibuktikan. Peran supresor tumor adalah bukti dari binatang hemizigot
tanpa-Tgfb1, yang mengekspresikan 10% hingga 30% kadar TGF- tipe ringan,
mengakibatkan peningkatan jumlah kimiawi yang terinduksi tumor,131 dan
binatang hemizigot tanpa-Smad4 saat dikawinkan dengan binatang hemizigot
adenomatous polyposis tanpa-coli mengembangkan tumor kolin yang lebih
invasive.125 Efek promosi tumor dari TGF- telah didemonstrasikan dengan
kemampuan dari agen yang menghambat penandaan TGF- (dominan negative

TRII atau netralisasi antibody TGF-) untuk menghambat keinvasivan dari jalur
sel kanker in vitro dan kemampuan metastasis in vivonya,

132

dan dengan

kemampuan TGF- secara langsung menstimulasi motilitas dari sel kanker.63

TGF- juga telah menunjukkan memiliki fungsi diskotomi pada kanker
manusia. Peran supresor tumor didukung oleh hilangnya atau mutasi dari anggota
dari jalur penanda TGF- pada kanker manusia, terutama kanker kolon dan
pancreas,32,33 dengan akibat resistensi efek yang dimediasi TGF- berhubungan
dengan progresi keganasan.133 Efek yang mempromosikan tumor didukung dengan
meningkatnya kadar TGF- yang ditemukan pada pasien pada stadium lanjut,
dengan peningkatan produksi ini berhubungan dengan meningkatnya keinvasivan
dan prognosis yang lebih buruk untuk pasien ini.65,134,135
Bagaimana mungkin fungsi diskotomi dapat terpecahkan? Pemberlakuan
teori mengusulkan bahwa selama tumorigenesis fungsi TGF- baik sebagai
supresor tumor dan promoter tumor, memediasi fungsi supresor tumor secara dini,
dan fungsi promosi tumor nantinya pada rangkaian penyakit (Gamb 2). Sejumlah
penelitian menggunakan binatang model mendukung baik peran supresor tumor
dan promoter tumor untuk TGF- selama tumorigenesis. Saat TGF-1
overekspresi menargetkan keratinosit dari tikus dan kulitnya terekspose dengan
karsinogen kimia, TGF- segera menghambat formasi tumor kulit jinak, tetap
dengan aksi supresor tumornya. Namun, pada tumor jinak yang terbentuk, tetap
dengan aksi promosi tumornya.136 Sebagai tambahan, pengenalan dari dominan
negative TRII (untuk menghambat sinyal TGF-) kedalam serangkaian dari jalur
sel yang dibawa ke payudara manusia menunjukkan stadium yang berbeda pada
perkembangan kanker payudara bekerjasama dengan rangsangan onkogenik lain
dalam membuat sel premaligna tumorigenik dan sel tumorigenik rendahan
menjadi lebih agresif, sementara menurunkan potensi metastatic dari sel
tumorigenik yang lebih tinggi.137 Akhirnya, tikus transgenic mengekspresikan
aktivasi TRI dibawah control promoter virus tumor mammae tikus bersilangan
dengan tikus yang mengekspresikan aktivasi reseptor Neu yang meningkatkan
latensi tumor primer namun meningkatkan frekuensi dari metastase paru, yang

mana tikus transgenik mengekspresikan dominan negative TRII bersilangan

dengan tikus yang mengekspresikan aktivasi reseptor Neu yang menurunkan
latensi tumor primer, namun lebih sedikit metastase paru secara signifikan.138
Mekanisme tepatnya untuk fungsi diskotomi dari TGF- pada kanker
manusia masih kurang jelas. Dalam sebuah scenario yang diajukan, TGF-
memediasi fungsi supresor tumor pada sel epitel prakanker dengan menghambat
proliferasi dan telomerase, dan menstimulasi differensiasi dan apoptosis yang
tepat (Gamb 2). Selama karsinogenesis, epitel yang membawa sel kanker, melalui
mekanisme yang digambarkan disini dan yang lainnya masih belum bias
dibedakan, menjadi resisten terhadap efek supresor tumor dari TGF-. Sel kanker
kemudian meningkatkan produksi dari TGF-, yang mana mempromosikan
tumorigenesis, terutama melalui efek dari stroma (berubahnya matrix seluler dan
adhesi molekul untuk meningkatkan metastasis; mengkatkan angiogenesis; dan
menginduksi imunosupresi).
Namun, skenario potensial lainnya yaitu efek supresor tumor dan promotor
tumor keduanya dimediasi oleh efek dari epithelial yang dibawa sel kanker itu
sendiri, yang menjalani perubahan mendasar dalam responsive TGF- mereka
yang mana menjadi resisten terhadap efek supresor tumor dari TGF- (inhibisi
pertumbuhan, differensiasi, apoptotik, supresi telomerase) namun responsif yang
ada pada efek promotor tumor (meningkatkan motilitas, migrasi, dan invasi;
Gamb 2).132,139 Perubahan mendasar ini pada responsif TGF- dapat terjadi sebagai
sel kanker yang menjalani epithelial mesenkemial transition (EMT). Selama EMT,
sel epithelial kehilangan fenotip epithelialnya (kontak sel-sel yang kuat, tanpa
motilitas) dan mengambil fenotip mesenkimal (berkurangnya kontal sel-sel,
meningkatkan motilitas, dan invasi dari jaringan sekitar)140 EMT merupakan suatu
proses yang sudah dibentuk dengan baik selama perkembangan dan saat diperiksa,
telah dicatat terjadi pada 24% hingga 45% kanker payudara manusia,

132

39%

hingga 60% kanker lambung,141 dan 74% dari kanker ginjal.132 TGF- mampu
menginduksi EMT dalam jumlah model kanker baik oleh dirinya sendiri atau
bersama-sama dengan Ras onkogenik (Ha-Ras), dan kalur sinyal TGF- yang

intak diperlukan untuk invasi sel kanker dan metastasis pada setidaknya satu
model dari EMT payudara.132 EMT merupakan model yang menarik untuk
perubahan yang mendasar pada responsive TGF- karena TGF- dikenal memiliki
efek pemisahan yang menarik pada sel epitelian dan sel mesenkimal. Mekanisme
yang mana TGF- menginduksi EMT in vivo belum jelas, namun penelitian in
vivo telah mengindikasikan bahwa peoses ini melalui jalur tergantung-Smad dan
tidak tergantung-Smad.24,142
Penelitian terbaru menunjukkan TRII pada EMT dan sebagai mediator
potensial dari efek yang berbeda dari TGF- terhadap sel epithelial dan
mesenkimal. Terutama, TRII telah menunjukkan memiliki peran penting yang
tidak berlebihan dalam memberi sinyal TGF-, memediasi efek TGF- pada EMT
di perkembangan jantung embrio anak ayam,

143

dan TRII mengalami penurunan

regulasi selama EMT pada model sel epithelial payudara manusia.

144

Sebagai

tambahan, TRII telah menunjukkan peningkatan sinyal TGF- pada sel

mesenkimal,145 namun untuk menghambat sinyal TGF- pada sel epithelial. 146
TRII juga mempunyai peran yang muncul pada regulasi tumorigenesis, dengan
penurunan ekspresi TRII dilaporkan pada jalur sel kanker payudara manusia. 148
Sesuai dengna ini, re-ekspresi dari TRII pada jalur sel kanker payudara dan jalur
sel kanker ginjal yang kekurangan ekspresi TRII menekan tumorigenisitas in
vivo-nya.146,148 Diambil bersamaan dengan laporan terbaru yang mendukung peran
penting TRII dalam meregulasi sinyal TGF-, 19 pengamatan ini menunjukkan
munulnya peran TRII daam memediasi dan/atau meregulasi efek TGF-,
termasuk efek diskotomi selama tumorigenesis.
PENANDAAN TGF- PADA KANKER MANUSIA
Kanker Paru
TGF- menghambat proliferais dan meninduksi differensiasi dari sel
epithelial bronkial.173 Sebagian besar non-small-cell lung carcinoma (NSCLCs)
menjadi resisten terhadap efek penghambat pertumbuhan dari TGF-, terkadang
sebagai akibat dari berkurangnya ekspresi TRII, 35 atau dari mutasi gen Smad4

(7%154) atau Smad2 (2%155). Dalam beberapa kasus, berkurangnya ekspresi TRII
dihubungkan dengan penyimpangan deasetilasi histone.174 Namun, kebanyakan
pasien NSLC, mekanisme resisten terhadap TGF- tidak jelas. Sebaliknya,
walaupun kebanyakan small-cell lung arcinoma (SLCs) juga resisten terhadap
efek penghambatan pertumbuhan TGF-, pada SCLC ini hampir semua
dilaporkan akan penurunan atau tidak adanya ekspresi TRII.175 Walaupun jarang
mutasi gen TRII pada SCLC sudah jelas, sebagian besar kasus berkurangnya
ekspresi terjadi melalui mekanisme yang kurang dipahami. 175 Baik pada tumor
SCLC dan NSCLC, ekspresi TGF- sering dengan regulasi yang meningkat, 35
dengan peningkatan kadar plasma dari TGF- memiliki nilai prognosis yang lebih
buruk pada pasien kanker paru.176

TGF- SEBAGAI ALAT DIAGNOSTIK, PROGNOSTIK, ATAU PREDIKTIF

PADA DETEKSI DAN TERAPI KANKER
Peran TGF sangan penting pada supresi tumor dan progresi tumor, pengukuran
TGF- (dalam serum, urin, dan jaringan), TGF- mRNA (dalam jaringan), atau
kadar reseptor TGF- dapat berperan sebagai alat diagnostic, prognostik, atau
prediktif. Walaupun peningkatan kadar protein TGF-1 ditemukan dalam serum
pasien dengan kanker payudara invasif, 163 kanker paru,183 melanoma metastatic,184
dan kanker prostat,185 dan ekskresi urin dari TGF- meningkat pada pasien dengan
karsinoma hepatoseluler,186 peran diagnostic untuk peningkatan kadar TGF-
belum jelas. Namun, penelitian terbaru menunjukkan bahwa peningkatan kadar
serum TGF-1 merupakan indikator yang lebih sensitive dari karsinoma
hepatoseluler yang kecil dibandingkan dengan kadar alfafetoprotein, merujuk
bahwa pengukuran kadar serum TGF-1 mungkin berguna secara klinis untuk
mendiagnosis tumor ini.182 sebagai tambahan, peningkatan ekspresi dari reseptor
TGF- spesifik-endotelial endolgin pada tumor berhubungan dengan vaskuler
memiliki potensi untuk meningkatan deteksi tumor padat yang mungkin tidak
dapat diidentifikasi dengan cara lain.187

Sejumlah penelitian telah mengungkapkan potensial prognostik klinik atau

keperluan prediktif untuk TGF- atau kadar reseptor TGF-. Contohnya,
peningkatan kadar serum protein TGF- sebagai prediktif pada metastase hati
setelah pembedahan untuk kanker kolon,188 progresi kanker prostat setelah
prostektomi radikal,189 rekurensi kanker kandung kemih seleh sistektomi
radikal,190 dan metastase limfonodus dan rekurensi peritoneal setelah pembedahan
kanker lambung.191 konsentrasi serum TGF- yang tinggi juga berhubungan
dengan perkembangan fibrosis pada terapi pasien kanker payudara pasca
radiasi,192

dan

dengan

perkembangan

dari

penyakit

graft-dengan-inang,

pneumonitis intersisial idiopatik, dan penyakit oklusif vena pada pasien

transplantasi hematopeietik stem sel.193,194 Peningkatan dini konsentrasi TGF-2
juga memprediksikan respon klinis terhadap tamoxifen pada pasien kanker
payudara.161 Pasien kanker paru sel tidak kecil, kadar plasma TGF-1 mungkin
berguna untuk memilih pasien untuk terapi radiasi dengan dosis eskalasi, yang
meningkatkan laju respon tanpa meningkatkan toksisitas. 195 mutasi TRII pada
kanker kolon dengan ketidakstabilan mikrosatelit196 dan diploidi SMAD4197
sebagai prediktif yang signifikan untuk prognosis yang lebih baik setelah
kemoterapi tambahan, dimana hilangnya ekspresi TRII pada kanker sel ginjal198
dan densitas saluran mikro tumor payudara, 199 kolon,200 dan paru201 spesimen
kanker kuantifikasi menggunakan antibody terhadap prediksi endolgin sebagai
prognosis yang lebih buruk. Akhirnya, polimorfisme TGF-1 (T29-C), telah
berhubungan dengan kadar serum TGF-1 yang lebih tinggi dan dengna
menurunnya risiko kanker payudara.202