PerananTGF-β Pada Kanker Paru

Oleh:
dr. Nina Purnamasari

Pembimbing:
dr. Novita Andayani, Sp.P(K) FISR

dr. Nina Purnamasari

Program Pendidikan Dokter Spesialis (PPDS-1)
Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi
Fakultas Kedokteran Unsyiah
RSUDZA Banda Aceh
2022
ABSTRAK
Transforming growth factor (TGF)-β adalah superfamili sitokin yang mengatur berbagai proses
biologis. TGF-β berperan dalam perkembangan dan regenerasi jaringan, respons imun, dan
tumorigenesis. Paru adalah salah satu organ yang terkait dengan peran TGF-β. Organogenesis
dan homeostatis paru memerlukan TGF-β. Selain itu, TGF-β juga berperan penting dalam
interaksi epitel-mesenkim selama morfogenesis percabangan paru dan alveolarisasi. Paru secara
struktural adalah organ yang terpapar rangsangan ekstrinsik dan patogen. Hal tersebut
menyebabkan paru rentan terhadap peradangan, reaksi alergi, dan karsinogenesis. Peningkatan
TGF-β tampak pada beberapa penyakit utama paru termasuk kanker paru. Transisi epitel-
mesenkim dalam sel kanker paru terinduksi sangat kuat oleh kehadiran TGF-β. TGF-β juga
berperan penting dalam pengembangan lingkungan mikro paru yang mempromosikan tumor
dalam jaringan kanker paru. Kondisi tersebut menyebabkan TGF-β dan beberapa biomarker
turunannya berpotensi untuk menjadi penanda perkembangan dan prognosis kanker paru. TGF-β
dan reseptornya adalah target untuk terapi protein, inhibitor kinase molekul kecil dan terapi
berbasis RNA. Galunisertib (LY2157299) monohidrat adalah penghambat molekul kecil TβR I
yang telah menunjukkan aktivitas yang lebih kuat untuk menurunkan regulasi fosforilasi Smad2
pada beberapa jenis kanker termasuk kanker paru. Ulasan ini merangkum dan mengintegrasikan
pengetahuan terkini tentang peranan TGF-β pada perkembangan, terapi, dan prognosis kanker
paru.
Kata Kunci: Biomarker, Galunisertib, Kanker Paru, TGF-β
PENDAHULUAN

Activin  Salah satu kanker dengan insiden

terbesar
Nodal  Mortalitas tinggi
TGF-β Kanker  Pilihan pengobatan terbatas
BMP Paru
Superfamili
Peran  Berperan dalam organogenesis dan
• Proliferasi sel TGF-β homeostasis paru
• Diferensiasi  Terlibat dalam perkembangan kanker paru
• Apoptosis
• Sintesis matriks ekstra selular
• Embriogenesis Tujuan Tinjauan Pustaka
• Morfogenesis
• Penyembuhan luka, dan Merangkum dan mengintegrasikan pengetahuan
• Respons imunitas dari berbagai terkini tentang peranan TGF-β pada perkembangan,
organ terapi, dan prognosis kanker paru
Transforming Growth Factor (TGF)-β
 Sitokin multifungsi yang memodulasi banyak proses seluler termasuk
TGF-β diferensiasi sel dan penentuan nasib tipe sel epitel, mesenkimal, dan sel
inflamasi
 Gangguan pensinyalan keluarga TGF-β  berpotensi menimbulkan penyakit.
Termasuk kanker paru

Jalur Pensinyalan
Berbagai Superfamili
TGF-β
Produksi, Sekresi, Deposisi Matriks,
Dan Pematangan Protein TGF-β
TGF-β Sebagai Prediktor Kanker Paru
Makrofag terkait tumor (TAM)
TGF-β Promosi melalui polarisasi M2
Menyintesis TGF-β
Membentuk matriks
 lingkungan baik Meningkat pada kanker paru terkait dengan SOX9
untuk perkembangan TGF-β
tumor & kanker
Mobilitas dan
Transisi Epitel – Mesenkim (EMT) Menghasilkan Invasi Unggul
Sel Kanker

 Deteksi gen TGF-β, mRNA dan protein pada lini sel kanker paru mengindikasikan
bahwa sel tumor memiliki respon proliferatif yang kuat terhadap TGF-β.
 Studi sebelumnya telah mengamati korelasi yang kuat antara peningkatan kadar TGF-β
dan status penyakit pada pasien kanker paru tanpa memeriksa prognosisnya.
 Ekspresi TGF-β yang sangat tinggi pada pasien kanker paru merupakan indikator
kelangsungan hidup yang buruk
TGF-β dalam Fibrosis Paru Ideopatik
 Transisi Epitel – Mesenkim
adalah proses yang berperan
besar mengembangkan kanker
paru
 EMT sangat terpengaruh oleh
TGF-β
 TGF-β menginduksi represor
transkripsional, SNAI1, SNAI2,
ZEB1, dan ZEB2
 Represor tersebut mempercepat
proses EMT
TGF-β terkait Prognosis
 Kanker paru adalah penyebab utama kematian terkait kanker di dunia. Non-Small Cell Lung Cancer
(NSCLC) adalah jenis terbanyak dari kanker paru.
 NSCLC meliputi subtipe histologi adenokarsinoma dan karsinoma sel skuamosa.

 Peningkatan kadar ekspresi TGF-β telah terkait dengan metastasis kanker paru ke kelenjar getah
bening dan angiogenesis tumor pada NSCLC.

 Sel-sel tumor NSCLC juga mengekspresikan ligan TGF-β. EMT akibat

pengaruh TGF-β
Peran TGF-β dalam Kanker Paru
Terkait
 TGF-β menekan proliferasi sel epitel dan bertindak dalam menekan sel tumor.
Metastasis
 Efek sitostatik TGF-β juga berpotensi menginduksi EMT dalam sel kanker
Kanker
 EMT yang termediasi oleh TGF-β mengalami modifikasi dengan jalur pensinyalan
lainnya

 Pada sel adenokarsinoma paru, TNF-α meningkatkan EMT dan menginduksi sel kanker
dengan fenotipe sekretorik yang mampu menghasilkan berbagai sitokin dan kemokin
TGF-β dalam Pengaturan Lingkungan Mikro Tumor

TGF-β TGF-β Merangsang

Angiogenesis
tumor
 memfasilitasi invasi dan Memolarisasi
penyebaran metastatik melalui
interaksi timbal balik antara sel makrofag terkait tumor, sel TGF-β juga memfasilitasi
kanker dan lingkungan mikro penekan turunan myeloid, dan perkembangan kanker
stroma tumor. neutrofil terkait tumor melalui penghindaran
imunitas tubuh
 mengatur perkembangan Berubah
menjadi
stroma tumor, mendorong
angiogenesis, menghindari
Fenotip Pemicu Tumor
kekebalan tubuh, dan
remodeling matriks
ekstraseluler
Pensinyalan TGF-β pada Small Cell Lung Cancer (SCLC)

Garis Sel Klasik Garis Sel Varian

Kekurangan Cenderung
ekspresi TGFβR-II mengekspresikan
tingkat TGFβR-II inaktivasi pensinyalan TGF-β
dan tidak responsif
yang relatif tinggi dan induksi ASCL1 dapat
terhadap TGF-β
meningkatkan kelangsungan
 Pada sel epitel/kanker paru-paru dengan ekspresi hidup SCLC, hilangnya daya
TGFβR-II, TGF-β endogen menekan ekspresi tanggap TGF-β mungkin
ASCL1. merupakan aspek penting dari
 Namun, pensinyalan TGF-β tidak aktif dalam sel patogenesis SCLC
SCLC klasik dan ekspresi ASCL1 mengalami
derepresi.
Terapi terkait TGF-β pada Kanker Paru

NSCLC
● Ekspresi TGF-β tinggi yang menyimpang dalam lingkungan mikro
tumor mendorong progresi dan metastasis NSCLC, dan
perkembangan resistensi terhadap agen terapeutik sitotoksik,
bertarget, dan imunomodulator
● Beberapa inhibitor tirosin kinase molekul kecil dari TβR II dan TβR
III dapat memblokir jalur pensinyalan reseptor yang dimediasi TGF-
β.
● Galunisertib (LY2157299) monohidrat adalah penghambat molekul
kecil TβR I yang telah menunjukkan aktivitas yang lebih kuat untuk
menurunkan regulasi fosforilasi Smad2 pada beberapa jenis kanker
termasuk kanker paru
 Penelitian Lebih Lanjut

Inhibisi TGF-β mungkin dapat Menjelaskan mekanisme molekuler yang

menjadi salah satu strategi
imunoterapi kanker paru.
Terapi Inhibisi TGF-β
mendasari respons spesifik tipe sel yang
dimediasi TGF-β dalam proses fisiologis
dan patologis.
Sel Spesifik yang Terpengaruh TGF-β

Analisis transkriptom sel tunggal telah menjadi alat yang ampuh untuk menyelidiki
populasi sel yang heterogen dan proses diferensiasi dalam berbagai kondisi.

Dengan penilaian respons spesifik tipe sel yang dimediasi TGF-β dalam proses fisiologis dan
patologis, TGF-β juga dapat diteliti sebagai salah satu biomarker perkembangan kanker
pada pasien dengan penyakit paru lainnya (misalnya Tuberkulosis Paru)
KESIMPULAN
 Paru-paru secara struktural terpapar rangsangan ekstrinsik dan patogen, dan
rentan terhadap peradangan, reaksi alergi, dan karsinogenesis.
 Peningkatan regulasi ligan TGF-β diamati pada penyakit paru utama termasuk
kanker paru-paru.
 TGF-β mengatur banyak proses seluler seperti penekanan pertumbuhan sel
epitel, diferensiasi sel epitel alveolar, aktivasi fibroblast, dan organisasi
matriks ekstraseluler.
 TGF-β adalah penginduksi yang paling kuat dari transisi epitel-mesenkim
dalam sel kanker paru-paru non-sel kecil dan sangat penting untuk
pengembangan lingkungan mikro yang mempromosikan tumor dalam
jaringan kanker paru-paru
KESIMPULAN

 GF-β memiliki peran ganda dalam perkembangan tumor. TGF-β

menekan proliferasi sel epitel dan bertindak dalam menekan sel
tumor.
 Beberapa inhibitor tirosin kinase molekul kecil dari TβR II dan TβR III
dapat memblokir jalur pensinyalan reseptor yang dimediasi TGF-β.
 Galunisertib (LY2157299) monohidrat adalah penghambat molekul
kecil TβR I yang telah menunjukkan aktivitas yang lebih kuat untuk
menurunkan regulasi fosforilasi Smad2 pada beberapa jenis kanker
termasuk kanker paru.
TERIMAKASIH