BAB I

PENDAHULUAN

Sistem imun dan reproduksi saling berkaitan pada berbagai tingkatan. Mulai dari
saat pembuahan sampai saat laktasi. Peranan utama dari sistem imun adalah untuk
memberikan perlindungan tubuh terhadap pengaruh benda asing dan hasil toksiknya.
Untuk itu diperlukan kemampuan tubuh dalam membedakan antara self dan nonself
antigen. Dalam ilmu kebidanan, dipandang dari sudut imunologi, adanya janin dalam
tubuh ibu sampai usia kehamilan aterm merupakan suatu keajaiban sehingga pasti ada
adaptasi iumn selama kehamilan untuk menyelamatkan janin sementara tubuh ibu sendiri
tetap mempunyai kemampuan untuk melawan infeksi yang mungkin terjadi. Sementara
itu, beberapa penyakit yang dialami ibu ternyata memberikan kekebalan yang dapat
diteruskan kepada janin selama kehamilan maupun laktasi.

PENGERTIAN DASAR-DASAR IMUNOLOGI

Tubuh manusia dilengkapi dengan mekanisme faali imunitas yaitu, kemampuan
untuk mengenal suatu zat sebagai benda asing terhadap dirinya yang selanjutnya akan
mengadakan tindakan dalam bentuk netralisasi, melenyapkan atau memasukan ke dalam
proses metabolisme dengan akibat yang akan menguntungkan atau menimbulkan
kerusakan jaringan. Sel dan molekul yang bertanggung jawab atas imunitas disebut sistem
imun dan respon komponennya secara bersama dan terkoordinasi disebut respon imun.
Bila sistem imun terpapar pada zat yang dianggap asing, maka ada dua jenis respon imun
yang mungkin terjadi, yaitu: respon imun spesifik dan respon imun nonspesifik. Respon
imun nonspesifik umumnya merupakan imunitas bawaan (innate immunity) dalam arti
bahwa respon terhadap zat asing dapat terjadi walaupun tubuh sebelumnya tidak pernah
terpapar pada zat tersebut. Respon imun spesifik merupakan respon imun di dapat
(acquired) yang timbul terhadap antigen tertentu. Dibandingkan dengan respon imun
nonspesifik, respon imun spesifik mempunyai kelebihan berupa diversitas sangat besar,
tingkat spesialisasi tinggi dan memiliki memory. Kedua jenis respon diatas saling
meningkatkan efektivitas dan menunjukkan bahwa respon imun yang terjadi sebenarnya
merupakan interaksi antara satu komponen dengan komponen lain yang terdapat dalam
sistem imun.(1,3,4)

1
Respon imun spesifik dibagi dalam 3 golongan,yaitu:
1. Sistem imunitas humoral :
Dilaksanakan oleh sel B dan produknya, yaitu antibodi dan berfungsi dalam
pertahanan terhadap mikroba ekstrasesular.
2. Sistem imunitas seluler :
Dilaksanakan oleh limfosit T, berfungsi untuk melawan mikroorganisme
intraseluler.
3. Interaksi antara respon imun seluler dengan respon imun humoral :
Salah satunya disebut antibody dependent ceel mediated cytotoxicity (ADCC).
Dalam hal ini antibodi berfungsi melapisi antigen sasaran (opsonisasi), sehingga
sel NK (natural killer) yang mempunyai reseptor terhadap fragmen Fc antibody
tersebut dapat melekat pada sel atau antigen sasaran. Pengikatan sel NK melalui
reseptornya pada kompleks antigen-antibodi mengakibatkan sel NK dapat
menghacurkan sel sasaran melalui pelepasan berbagai enzim, sitolisin, reactive
oxygen intermediates dan sitokin, langsung pada sasaran..

Diferensiasi dan Maturasi sel T dan B (dikutip dari Roitt,1994)

Fase tdk Fase maturasi
Tergantung tergantung stimulasi Ag
Stimulasi Ag

Stem Cell Timus Sel Imunokom Jaringan limfoid sekunder

Peten di sirku
Lasi darah

CD4/8 CD4/8 Sel T Sel Memori

Kortex Medula
Sel T/B
Sumsum Tulang

Sel Efektor

Pre B B Imatur Sel B Antigen

Proliferasi Generasi
Ekstensif subpopulasi
tolerans

2
Gambar 1. sistem sekretoris imun pada saluran genitalia wanita. Untuk menganalisa jaringan uterus, tuba
falopi, ovarium , endoserviks, ektoserviks dan vagina digunakan imunofluorescence.

3
 BAB II
IMUNOLOGI DALAM KEHAMILAN

Fetus terdiri dari antigen (Ag) asing bagi ibunya, wajar bila timbul reaksi
penolakan terhadap Ag asing. Dari sudut imunologi, abortus adalah reaksi tubuh ibu
menolak fetus sebagai Ag asing.
Fertilisasi merupakan proses fusi membran spermatozoa dan oosit. Pada proses ini
Ag membran spermatozoa masuk kedalam oosit menyatu membentuk membran zygot,
hasil pembuahan itu membawa dan mengekspresikan HLA suami di permukaan zygot dan
bersifat sebagai Ag asing bagi ibunya. Ag permukaan sel fetus yang lainnya merupakan
Ag organ spesifik dan Ag embrional (oncoferal). Sistem imun wanita hamil dapat
berespon terhadap Ag-Ag tersebut, misalnya dapat berespon menolak hasil kehamilan.
Penelitian membuktikan bahwa sel efektor kekebalan berperan menyebabkan abortus
spontan. Misalnya sel sistem imun non spesifik ibu seperti sel natural killer(NK), sel
lymphpkone avtivated killer(LAK), dan makrofag dapat mengenal jaringan emrbrio
primitif dan sel tumor lainnya sebagai Ag asing.
Sebagian serum wanita dengan riwayat abortus, tidak mengandung faktor serum
pemblok reaksi limfosit istri terhadap plasenta dan terhadap Ag leukosit suami. Wanita
tersebut bila diimunisasi dengan limfosit suaminya akan merangsang pembentukan
blocking antibody yang berfungsi mencegah abortus. Hasil patologi anatomi jaringan
abortus spontan kehamilan trimester pertama sering menunjukkan gambaran infiltrasi
limfosit ke villi dan desidua, gambaran tersebut serupa dengan reaksi penolakan graft
baik karena mekanisme sel efektor spesifik maupun non spesifik.
Pengetahuan mengenai interaksi feto-maternal terutama berasal dari hasil
pengamatan pada tikus dan binatang percobaan lainnya sebab jaringan intra uterus
menusia pada masa peri dan pasca implantasi tidak boleh diintervensi.

4
 Schematic ilustration of the progrees of pregnancy towart parturition where in maternal
elements(uterus) and fetal elements(placenta)contribute to immunologic protection of the
semiallogeneic fetus,NK,HLA,TNF

UTERUS
uU
MACROPHAGES
NK CELLS

PROSTAGLANDIN ANTI
S INFLAMMATOR
PROGESTERONE Y
CYTOKINES

PREGNANCY PARTURITION

ANTI
PROSTAGLANDIN INFLAMMATOR
S Y
PROGESTERONE CYTOKINES

REGULATED HLA

COMPLEMENT TNF
REGULATORY SUPERFAMILY
PROTEINS

FETUS-TROFOBLAS MERUPAKAN DUA GRAFT YANG TERPISAH

Perkembangan blastokis di tempat implantasi terdiri dari bagian dalam, yaitu
suatu masa yang merupakan bakal fetus dan bagian luar berupa lapisan trofoblas yang
akan menjadi plasenta di permukaan feto-matrenal. Jaringan fetus dan trofoblas tampak
sebagai dua graft hasil pembuahan yang terpisah. Jadi Ag fetus maupun Ag trofoblas
dapat merangsang respons imun ibu.

5
RESPONS IMUN IBU TERHADAP Ag FETUS
Sifat jaringan fetus adalah imunogenik yang dapat dikenal dan ditolak oleh sistem
imun ibu walaupun sedang hamil karena terjadi kontak antara sel fetus dan sistem
lymphomyeloid ibu. Ada satu fenomena menarik, yaitu bila fetus binatang pengerat
ditransplantasi ke paha binatang pengerat bunting akan ditolak, tetapi bila ditransplantasi
ke uterusnya tidak ditolak
Kehamilan interspesies seperti antara kambing domba dan transfer embrio keledai
ke kuda selalu gagal karena fetus diinfiltrasi sel mononuklear ibu (host). Makin sering
dibuat kehamilan interspesies makin sering terjadi abortus karena ada immunologic
memory. Transfer blastocyst Mus caroli ke dalam uterus Mus musculus (resipien) selalu
gagal karena fetus Mus caroli pasca implantasi diinfiltrasi oleh sel limfosit T sitotoksik
(sel T). Keadaan tersebut juga sering terjadi pada abortus spontan yang tanpa embryonic
sac. Limfosit ibu jarang menginfiltrasi fetus dan menbentuk barier di permukaan feto-
maternal, sehingga efektif memblok masuknya sel-sel ibu yang lain.

RESPONS IMUN IBU TERHADAP Ag TROFOBLAS

Pada saat implantasi blastokis adalah proses invasi hasil pembuahan kedalam
endometrium, proses itu mirip dengan suatu invansi tumor lokal. Sel-sel trofoblas
menginvasi endometrium dan membentuk masa yang menyatu, tanpa bentuk (amorphous)
dam berinti banyak (multinucleated) disebut synsytium. Sel-sel syncytiotrophoblast itu
berasal dari lapisan trofoblas sebelah dalam yaitu sel cytotrophoblas. Jadi trofoblas terdiri

6
dari dua lapian sel berbeda yaitu sel syncytiotrophoblast yang menyatu dengan jaringan
desidua ibu dan sel cyrotrophoblast, merupakan lapisan dalam dan menutupi pembuluh
darah fetal seperti tampak pada villi palsenta. Karena invasi procesus trofoblas maka
pembuluh darah ibu berbentuk lacunae. Akibatnya darah ibu langsung membasahi lapisan
syncyriorrophoblast, tetapi darah fetal terpisah dari sel trofoblas oleh sel endothelium
pembuluh darah fetus dalam ruangan intervileu. Perkembangan selanjutnya
,cytotrophoblast berada di luar villi dan terkait pada plasenta dan langsung kontak dengan
desidua.
Jaringan trofoblas fetus adalah unik karena dalam perkembangannya juga
mengandung materi genetik suami. Penelitian imunologi membuktikan bahwa sel
syncytiotrophoblast tidak mengekspresikan MHC kelas I. Tetapi pada sel trofoblas ada Ag
spesifik TA-1 dan TA-2. Sel cyrorophoblast mengekspresikan MHC kelas I yang telah
dimodifikasikan. Pada masa awal plasentasi, sel-sel ini juga menginvasi maternal spiral
arterioles pada placental bed, hingga terjadi kontak langsung dengan darah ibu. Hanya
cyrotrophoblast mengekspresikan MHC dan kontak dengan desidua dan darah ibu, tetapi
yang diekspresikan adalah MHC yang telah dimodifikasikan. MHC kelas II tidak
ditemukan pada kedua el trofoblas pada semua stdium kehamilan.
Jaringan trofoblas tidak mudah dihancurkan oleh sel CTL dan resisten terhadap
reaksi penolakan oleh mekanisme sel imun efektor terhadap Ag spesifik. Keadaan yang
sama juga terjadi pada neoplasma trofoblas gestasional karena semua sel trofoblas
mengandung gen suami dan tidak mampu oleh sistem imun wanita sekalipun
mengekspresikan banyak human leucosyt antigen (HLA) suami. Jaringan trofoblas
sensitif terhadap sel efektor non spesifik tertentu yang secara selektif berfungsi dalam
sistem survatan untuk memusnakan sel primitif seperti sel tumor dan sel embrional.
Diantara sel efektor tersebut terdapat sel-sel yang dapat membunuh sel trofoblas seperti
makrofag dan LAK, keduanya memiliki mekanisme pengenalan primitif (primitive
recognition mechanism) tetapi tidak mempunyai memori terhadap Ag yang pernah
terpapar. Cara makrofag membunuh sasaran adalah dengan bantuan enzim dan peroxida,
makrofag juga menghasilkan sitokin tumor necrosis factor (TNF-), yang menyebabkan
trombosis dan interleukin 2 (IL-2), meningkatkan sitotoksik sel efektor imun non spesifik
terhadap trofoblas. TNF- berperan merusak trofoblas karena sel trofoblas mempunyai
reseptor TNF- dan TNF- dapat menghancurkan sel plasenta yang terdiri dari sel trofoblas.
TNF- juga menarik makrofag dan limfosit polymorphonucleated (PMN) ke tempat
tersebut dan merangsang sel-sel itu embebaskan enzim penghancur dan radikal peroxida
7
toksik yang menghancurkan semua sel TNF- dan IL-2, juga mengaktivasi sel LAK.
Tempat TNF- dihasilkan turut berperan dalam proses abortus karena TNF- dapat
melisiskan trofolas.
Penolakan fetus disebabkan oleh mekanisme graft-rejection terhadap Ag spesifik
maupun Ag non spesifik langsung terhadap sel trofoblas dan menyumbat (trombosis)
pembuluh darah yang menyatukan makanan ke tempat itu. Suatu kehamilan akan berhasil
bila bisa menghambat sistem imun Ag spesifik dan Ag non spesifik. Teori lain
mengemukakan tentang peranan prostaglandin (PG) dan faktor pertumbuhan (growth
factor) di tempat implantasi.

gambar 4. Respon imun pada masa awal kehamilan. Implantasi hasil konsepsi membangkitkan respon
imun maternal. Menurut suatu teori, untuk suksesnya perlangsungan suatu kehamilan diperlukan
Th2-type response. Respon ini menyebabkan produksi antibodi terhadap antigen trofoblas.

8
MEKANISME PERTAHANAN UNTUK MELINDUNGI UNIT FETAL PLASENTA
Proses desidualisasi endometrium bertujuan mempersiapkan lingkungan yang
memadai dalam rahim sehingga mampu memberikan nutrisi optimal bagi hasil konsepsi,
juga desidua berperan penting bagi proses graft rejection. Diduga desidualisasi berfungsi
melindungi alograft pada host dengan cara mencegah rangsangan pada sistem imun ibu.
Chorion-decidua junction juga berfungsi mencegah perpindahan sel ibu ke fetus karena
sel tersebut berfungsi sebagai sel sitotoksik yang akan melisiskan graft.
Pada kehamilan normal, sel-sel menekan imun bergerombol di sekitar tempat
implantasi dan menyebar di antar sel desidua membentuk suatu lapisan kompak. Para
pakar umumnya berpendapat bahwa beberapa sel desidua tersebut berasal dari bone
marrow, tetapi proporsi sel tersebut belum diketahui.Ada dua tipe sel supresor yang
dapat di isolasi dalam uterus, yaitu : sel supresor tipe I yang merupakan hormone-
dependent yang terdapat di endometrium dan sel supresor tipe II yang merupakan
trophoblast-dependent yang terdapat di desidua pada masa awal kehamilan.

9
SEL-SEL SUPRESOR ENDOMETRIUM
Sel supresor baru yang diinduksi hormon telah berada dalam uterus manusia
dalam rangka mempersiapkan tempat terjadi implantasi. Sel tersebut berbentuk besar dan
menunjukkan marker Lyt-2 dan sel T. Tetapi sel itu tidak seperti sel T supresor (T8)
klasik, karena hanya ada di endometrium dan di aktivasi oleh hormon, bukan oleh Ag. Sel
itu juga tidak bersifat Ag spesifik dan tidak melepaskan faktor pensupresi terlarut (soluble
supresor factor). Sel supresor ini bukan makrofag karena tidak menunjukkan marker
Mac-I. Aktivitas supresi sel tersebut tidak dapat dihilangkan dengan pengobatan
komplemen dan antibodi monoklonal anti determinan pemukaan makrofag.
Sel supresor tersebut memblok sensitisasi maternal, sehingga menghambat respon
pembentukan sel sitotoksik terhadap Ag non MHC yang dihasilkan oleh sel pada awal
konsepsi. Ag tersebut berperan penting pada feto maternal interface. Lamanya aktivitas
sel supresor besar biasanya hanya singkat saja karena efek supresi tersebut menyebabkan
kehamilan dapat berlangsung terus dan sel itu kemudian diganti dengan sel supresor
trophoblast-dependent, jadi pergantian jenis sel supresor di endometrium terjadinya tahap
demi tahap dan tahap hanya bersifat sementara (transient) dan berfungsi mempertahankan
kelangsungan hidup fetus.

SEL SUPRESOR DECIDUAL(TROPHOBLAST DEPENDENT)

Pada masa awal implantasi, sel supresor besar diendometrium diganti oleh sel
supresor kecil yang sitoplasmanya bergranula dan terdapat dalam desidua. Sel-sel baru ini
tidak mempunyai marker konvensional sel T dan makrofag, tetapi mempunyai reseptor F.
Tempat aktivitas sel itu hanya di sekitar implantasi dalam uterus karena sel supresor kecil
tidak aktif selain di dalam uterus hamil. Lokalisasi sel supresor tropoblas dependent dan
adanya sel supresor kecil dalam plasenta diduga sehubungan dengan saat terbentuknya
chorion decidua juntion yang berfungsi menghambat graft rejecton dan menyelamatkan
fetus. Sel supresor nono T melepaskan soluble factor yang menghambat berbagai
mekanisme sel efektor spesifik maupun non spesifik. Soluble factor ini menghambat
perkembangan CTL, aktivitas sel NK dan pembentukan sel LAK dengan cara
menghalangi aktivits IL-2. Faktor tersebut juga menghambat respons C mengaktivasi IL-
3,menghambat fungsi sitotoksik monosit dan makrofag dan memblok aktivitas sitotoksik
TNF terhadap sel sasaran tertentu. Molekul larutan pensupresi imun sangat lengket dan
sering dihubungkan dengan berbagai zat pembawa protein. Aktivitas faktor ini
dinetralkan oleh antibodi anti transfoming growth factor (TGF) yang aktivitasnya ialah
10
menghambat sitokin yang membasmu berbagai sel efektor. TGF memblok mekanisme
efektor sel imun spesifik maupun non spesifik yang menyerang unit fetus trofoblas. Di
desidua juga terjadi mekanisme supresor sel efektor oleh prostaglandin E(PGE). Supresi
yang dimediasi PGE terutama jika terjadi disagregasi desidua dengan enzim,dengan
teknik tertentu bisa merusak desidua yang aktif memproduksi TGF, tetapi membebaskan
sel-sel yang menyerupai makrofag serta memproduksi molekul supresor tipe PGE
progesteron menekan produksi PGE endometrium manusia pasca ovulasi dan desidua
pada awal kehamilan.

SEL SUPRESOR TROPHOBLAST DEPENDENT DAN KESELAMATAN FETAL

Beberapa wanita yang mengalami abortus, desiduanya pada awal kehamilan tidak
mempunyai aktivitas sel efektor. Menjelang abortus spontan, terjadi defisiensi
mononukleus yang sitoplasmanya bergranula pada placental bed. Defisiensi aktivitas sel
supresor di sekitar tempat implantasi menyebabkan fetus ditolak oleh ibunya, hal ini
menunjukkan kegagalan trofoblas dan kematian fetus bukan karena sebab yang yang non
spesifik. Pada kehamilan normal terdapat aktivitas sel NK, sel natural sitotoksik dan sel-
sel yang menyerupai makrofag yang secara imunologis ikut menentukan keselamatan
fetus (terutama bila kemampuan trofoblas ibu mengaktivasi sel supresor subnormal).
Keseimbangan antara aktivitas sel supresor trophoblast dependent dan tingkat intensitas
aktivitas sel efektor ibu pada masa pasca implantasi sangat menentukan apakah suatu
implan baru hasil konsepsi akan berhasil atau di tolak. Keseimbangan ideal ini dapat
dipersiapkan pada masa mendatang dengan cara imunisasi, terutama kepada yang
berbakat abortus. Imunisasi dilakukan dengan sel allogenik yang mangandung Ag suami
karena akan merangang respons imun spesifik memblok Ag suami pada trofoblas, dimana
efeknya tidak membahayakan tetapi membantu proses implantasi.

SISTEM IMUNITAS JANIN

Sel alloreaktif akan menimbulkan masalah bila menembus batas janin dan
memasuki kompartemen janin, walau sel ibu belum secara meyakinkan ditemukan dalam
sirkulasi janin, darah tali pusat mengandung antibody IgM berasal dari janin yang
diarahkan untuk melawan T sel alloreaktif ibu. Antibodi-antibodi ini secara khusus
menghambat respon MLR ibu dan limfosit sitotoksik terhadap sel janin. Limfosit darah
tali pusat dengan kuat menekan proliferasi limfosit dewasa dengan cara yang nonspesifik.

11
Secara singkat peristiwa adaptasi imunobiologi selama masa kehamilan dapat
digambarkan sebagai beriku(1,6,9) :

Blokade Aferen
1.Tidak ada sensitasi antigen pada trofoblas
2.Imunosupresi nonspesifik:
- Perubahan populasi sel imn
- Factor supresi(placenta,serum,desidia)
Blokade Central
1.Blocking antibody(anti-fetal HLA,anti-Fc reseptor,anti-
idiotiopik)
2.Fetal-specific T-supressor cell
3.Peran Th-2 uterus
Blokade Eferen
1.Tidak ada antigen target pada trofoblas
2.Blocking antibodies mask fetal antigens
3.Faktor supresi nonspesifik(plasenta,serum,desidua)
4.Antibodi sitotoksik anti-fetal diserap oleh plasenta
5.Faktor supresor janin

TERAPI IMUN UNTUK ABORTUS SPONTAN BERULANG

Tujuannya ialah mencegah abortus spontan dengan cara ibu di imunisasi dengan
Ag suami sehingga merangsang respons ibu. Alasan imunisasi sebagai pengobatan
abortus berulang ialah untuk mencegah reaksi penolakan hasil konsepsi dengan cara
merangsang produksi soluble factor yang memblok aktivitas limfosit istri menghancurkan
trofoblas dan atau Ag leukosit suami. Tingkat keberhasilan imunisasi tergantung dari
dosis sel yang di berikan. Dosis optimal untuk keberhasilan belum dikatahui, tetapi lazim
diberikan 100 juta sel/imunisasi karena makin rendah dosisnya sel ternyata tingkat
keberhasilan menurun.

12
 DAFTAR PUSTAKA

1.Anantyo Binarso M,Kristanto H.Imonologi dalam kehamilan.Dalam:Ilmu

Kedokteran Fetomaternal.Surabaya:Himpunan Kedoktaran Fetomaternal
Perkumpulan Obstetri Ginekologi Indonesia;2004;127-136.
2.Dachlan E.Respon Antibodi Janin.Dalam Ilmu Kedokteran
Fetomaterna.Surabaya:Himpunan Kedokteran Fetomaternal Perkumpulan
Obstetri Ginekologi Indonesia;2004;70-74.
3.Kresno S.Imunologi:Dignosis dan Prosedur Laboratorium.Jakarta:Balai
Penerbit FKUI;2001;3-8.
4.Wahab Samik A.Sistem Imun,Imunisasi,dan Penyakit Imun.Jakarta;Widya
Medika;2002;3-20.
5.Www.Siumed.Edu.Quinn T.Review of Immunology Helper T Cell and
Pregnancy Helper T Cell and Normal Pregnancy,in Immunology in
Pregnancy.1999.
6.Www.Kalbe.Co.Id.daGomes Z.P.Terapi Imun pada Kasus Abortus
Spontan.Cermin Kedokteran.1999.
7.Www.Siumed.Edu.The Immunology of Human Pregnancy in Journal of
Medicine.
8.Www.Med.Tale.Edu.Peproductive Immunology.
9.Ayala Beer A,Billinsham R Castelo.Immunology in Gynecology and
Obstetry.Amsterdam.Exccipta Medica.1977.27-39.

13