Degradasi Anastesia oleh Absorben Karbon Dioksiksida

Sevofluran mengalami degradasi yang terkatalisasi basa pada absorben

karbon dioksida untuk membentuk eter vinil yang dinamakan compound A.
Produksi dari compund A meningkat pada aliran lambat atau sistem pernapasan
sirkuit tertutup atau oleh absorben CO2 yang hangat atau sangat kering. Barium
hidroksida lime memproduksi lebih banyak compound A dari pada soda lime dan
ini dapat menibulkan temperatur absorben yang meningkat selama ekstraksi
CO2 . Barium hidroksida lime yang terdesikasi juga dapat menyebabkan panas
dan air berhubungan dengan sevofluran, yang akan didiskusikan nanti. Absorben
ini telah disingkirkan dari pasar Amerika.
Pada pasien dan relawan yang memperoleh sevofluran dengan sirkuit
tertutup atau sistem pengantaran aliran lambat, konsentrasi compound A yang
terhisap berkisar antara 8-24 ppm dan 20-32 ppm dengan soda lime dan barium
hidroksida lime. Paparan total setinggi 320-400 ppm/jam tidak memiliki efek
yang jelas pada marker klinis maupun fungsi ginjal. Pada penelitian prospektif
dan terandomisasi pada pasien atau relawan, tidak ada efek samping pada ginjal
pada anastesia sevofluran aliran lambat (0,5-1,0L/menit) atau sirkuit tertutup
yang terdeteksi menggunakan baik marker klinis fungsi ginjal (kreatinin serum
atau konsentrasi BUN) dan marker penelitian dari fungsi ginjal dan integritas
strukturnya (proteinuria, glukosuria, dan enzimuria).
Penelitian prospektif, multisenter, terandomisasi pada pasien dengan
penyakit ginjal yang sebelumnya ada, tidak ada efek samping pada ginjal pada
penggunaan jangka panjang dan aliran lambat dari sevofluran. Kebanyakan
negara-negara yang memperbolehkan penggunaan sevofluran tidak memberikan
batasan kecepatan aliran dikarenakan keamanan sevofluran pada banyak
penelitian. Farmakovigiliance yang mendukung penelitian adalah tidak adanya
laporan kasus terkait kerusakan ginjal yang secara langsung akibat sevofluran
setelah penggunaan lebih dari dua dekade.
Satu penjelasan mengenai ketidakkonsistensian dari penelitian
sebelumnya pada tikus dan manusia yang berkaitan dengan kerusakan ginjal
akibat compound A mungkin berhubungan dengan perbedaan spesies dalam
memetabolisme compound A. Biodegradasi dari compound A dengan konjugat

sistein dan aksi lebih jauh dari enzim renal -lyase pada hasil konjugat dapat

menghasilkan thiol yang berpotensi toksik. Jalur metabolisme bergantung-lyase

pada manusia lebih tidak ekstensif dibandingkan pada tikus (8-30 kali lebih
tidak aktif). Sehingga, dibandingkan dengan tikus, manusia (1) menerima dosis
yang lebih rendah secara bermakna dari compound A, (2) memetabolisme fraksi

compound A yang lebih rendah melalui jalur -lyase, dan (3) tidak mengalami

kerusakan ginjal.

Karbon Monoksida dan Panas

Absorben karbondioksida mendegradasi sevofluran, desfluran, dan

isofluran menjadi karbonmonoksida ketika normal konsentrasi dari air (13% -
15%) turun menjadi <5%. Degradasinya adalah hasil dari reaksi eksotermik dari
anestesi dengan absorben. Struktur molecular anastesi dan adanya basa kuat
pada absorben karbon dioksida turut menyebabkan terbentuknya CO. Desfluran
dan isofluran mengandung moietas defluorometoksi yang esensial untuk
pembentukan karbon monoksida. Ketika penelitian dilakukan dengan absorben
karbondioksida yang dipertahankan pada atau sedikit di atas suhu ruangan,
desfluran yang diberikan sedikit di bawah 1 MAC memproduksi 8000 ppm CO
dibandingkan 79 ppm dengan hampir 2 MAC sevofluran. Pada barium hidroksida
yang terdesikasi, produksi CO dari desfluran hampir 3 kali lipat lebih tinggi
dibanding dengan soda lime. Pada penggunaan klinis yang normal, suhu canister
CO2 berkisar antara 250 450, tetapi bisa lebih tnggi lagi ketika menggunakan
aliran gas segar yang sangat rendah. Pada keadaan laboratorium, ketika suhu
canister CO2 tidak dikontrol dan sevofluran diberikan untuk mendesikasi barium
hidroksida, reaksi eksotermik dapat meningkatkan suhu dari canister CO2. Jika
temperatur canister naik lebih dari 800, produksi CO yang signifikan dapat
dihasilkan oleh sevofuran. Keadaan pasien keracunan CO dilaporkan pada
kondisi di mana absorben CO2 telah terdesikasi karena mesin anastesi
ditinggalkan dengan aliran udara segar yang tinggi melalui absorben CO2 dalam
jangka waktu tertentu. Pada setting penelitian, pengeringan semalam dari
barium hidroksida selama 14 jam pada aliran gas segar 10 L/menit tidak
menghasilkan CO yang signifikan dari desfluran, sementara aliran gas segar
selama 24 jam 66 jam selama proses pengeringan dapat menghasilkan
produksi CO yang signifikan.
Meskipun desfluran memproduksi CO paling banyak dengan absorben
CO2 yang terdesikasi, reaksi dengan sevofluran paling memproduksi panas.
Kuatnya reaksi eksotermik telah menyebabkan produksi panas yang signifikan,
api, dan cedera pada pasien. Walaupun sevofluran tidak mudah terbakar pada <
11%, formaldehid, methanol, dan formate telah diidentifikasi, dan zat-zat
tersebut sendiri maupun kombinasi dengan oksigen bisa terbakar pada suhu
canister yang tinggi. Pada pengaturan eksperimental, paparan yang lama dari
sevofluran 1 MAC untuk mendesikasi barium hidroksida menghasilkan suhu
canister melebihi 3000 C, yang bisa dikaitkan dengan munculnya api, melelehnya
komponen plastik, ledakan, dan kebakaran. Barium hidroksida sudah
disingkirkan dari pasaran Amerika.
Absorben CO2 yang lebih baru yang tidak mendegradasi anastesia (baik
compound A maupun CO), dan dapat mengurangi reaksi eksotermik. Dari
pandangan keamanan pasien, adopsi secara luas dari absorben CO2 non
destruktif diharapkan secara axiomatic. Walaupun harga dari absorben CO2 yang
baru ini, Amsorb Plus (Amstrong Medical, Coleraine, Inggris) dan Dragersorb
Free (Drager, Lubek, Jerman), lebih tinggi dan kapasitas absorbennya lebih
rendah dibandingkan barium hidroksida lime dan soda lime, keuntungan yang
ada mungkin penting. Penggunaan absorben CO2 non destruktif menghilangkan
semua potensi komplikasi yang berhubungan dengan metabolisme anastesia,
sehingga meminimalkan tambahan biaya untuk kemungkinan komplikasi,
termasuk tes laboratorium, hari rawat, dan pengeluaran medis/lagalitas.
Penggunaan absorben baru ini untuk menggunaan rutin konsisten dengan
keamaan pasien dan merupakan tujuan dari perkumpulan anastesia.
 Formasi Generik Sevofluran

Formasi generic dari sevofluran telah diperkenalkan ke pasaran pada

2006. Metode untuk membuat sevofluran berbeda tiap-tiap produsen. Walaupun
bahan aktif untuk sevofluran dari bermacam produsen secara kimia ekuivalen,
kandungan air dari formulasinya berbeda dan ini menyebabkan perbedaan
ketahanan terhadap degradasi menjadi hydrogen fluoride ketika terpapar
dengan asam Lewis (metal halida dan metal oksida yang ada pada vaporizer
modern). Menambahkan air pada formulasi menghambat aksi dari asam Lewis
untuk mendegradasi sevofluran ke hydrogen fluorida. Formulasi dari Abbott
Labs dirubah menjadi mengandung 300-400 ppm air, berdasarkan efek samping
pada awal yg tibul dengan formasi hydrogen fluorida dari formulasi yang lebih
rendah air pada 1996. Satu formula generic dengan kandungan air yang rendah
telah menunjukkan dalam penelitian klinik dan laboratorium bahwa formula
tersebut dapat terdegradasi menjadi hydrogen fluorida yang toksik dan korosif.
Satu laporan mengindikasikan bahwa vaporizer sevofluran Penlon Sigma Delta
dapat mendegradasi formulasi sevofluran yang rendah kandungan air,
menghasilkan goresan pada kaca dan korosi pada plastic pada vaporizerdan
diskolorasi pada anastesia. Pengaruh perbedaan formulasi ini pada keamanan
pasien masih perlu dievaluasi.

METABOLISME ANASTESIA
Nefrotoksisitas yang terinduksi fluoride

Metabolisme enflurane bisa menyebabkan cedera yang jelas pada duktus

kolektikus ginjal. Nefrotoksisitas tampak sebagai insuficiensi ginjal high-output
yang unresponsive untuk vasopressin dan dikarakteristikan dengan polyuria
terdilusi, dehidrasi, hypernatremia serum, hiperosmolaritas, naiknya BUN dan
kreatinin. Hubungan antara meningkatnya konsentrasi fluoride plasma dan
metabolisme menimbulkan hipotesis fluoride. Hipotesis ini telah dianalisa ulang
karena sevofluran mengalami 5 % metabolisme yang mengarah ke peningkatan
sementara dari konsentrasi serum fluoride tanpa defek konsentasi ginjal.
Hipotesis tradisional mengatakan bahwa baik durasi dari konsentrasi fluoride
yang tinggi dan konsentrasi puncak dari fluoride (puncak di atas 50 M
merupakan batas toksik) berpengaruh pada nefrotoksisitas. Keamanan
sevofluran yang berhubungan dengan konsentrasi fluoride mungkin
berhubungan dengan penurunan yang cepat dari konsentrasi plasma fluoride
karena kurangnya availabilitas dari anastesia akibat wash out yang lebih cepat
dibandingkan dengan enflurane. Sebagai tambahan, potensi toksisitas dari level
plasma fluoride yang tinggi akibat penggunaan sevofluran yang lama diimbangi
dengan jumlah yang sedikit pada defluorinisasi ginjal dan hal ini lah yang
menyebabkan relative tidak adanya defek pada ginjal akibat konsentrasi
fluoride.