TUGAS KIMIA FARMASI

Disusun Oleh:
1. Hana Kusumaningtyas (14303241009)
2. Ana Setianingsih ( 14303241014)
3. Annisa Chiyarotul W. (14303241025)
4. Septi Dwi Haryanti (14303241027)
5. Hannuna Dzawinnuha (14303241029)
6. Faza Amaliya (14303241031)
7. Handari Febiana (14303241036)
8. Febrianto ( 14303241039)
9. Vanadia Adika (14303241041)
10. Lia Septiani ( 14303241045)
11. Pipit Rachmawati (14303244002)
12. Laiely Puspita Sari (14303244013)
13. Amin Sriwahyuningrum (13307141017)
14. Safrina Harfah (133071410 )
 JURUSAN PENDIDIKAN KIMIA
UNIVERSITAS NEGERI YOGYAKARTA
2017
A. GAMBARAN UMUM
Lipidomik, merupakan pengukuran kuantitatif dari identifikasi secara
khusus, bahan yang sangat mudah larut dalam lemak ditemukan dalam tubuh
manusia secara alami, merupakan bagian dari metabolomik, yang tujuannya
adalah untuk membangun pola terjadinya atau perubahan metabolit perantara yang
mungkin bisa membantu mengkarakterisasi kondisi kesehatan atau penyakit.
Prostaglandin, leukotrien, dan asam lemak esensial adalah tiga dari banyak lemak,
"sasaran" atau "penanda" alami untuk investigasi tersebut. Lipid lain yang punya
keterlibatan tinggi termasuk kolesterol, hormon steroid, trigliserida, spingolipid,
fosfolipid, glikolipid, vitamin yang larut dalam lemak (A, D, E, K, Q), dan banyak
turunan dari senyawa ini. Asam lemak esensial adalah asam lemak tak jenuh
ganda (PUFA) yang harus disertakan dalam diet manusia untuk memelihara
kesehatan. Berbagai asam lemak omega-3 dan omega-6 disertakan dalam
kelompok ini. Prostaglandin (PGA hingga PGJ) adalah satu kelompok asam lemak
20-karbon alami turunan yang dihasilkan oleh metabolisme oksidatif 5,8,11,14-
asam eikosatetraenoat, asam lemak omega-6, yang juga disebut asam arakidonat.
Lainnya disebut eikosanoids diproduksi dalam skema oksidasi biologis kompleks
yang disebut kaskade asam arakidonat adalah tromboksan A2 (TXA2), leukotrien
(LKT A-F), dan sangat berpotensi kuat sebagai agen antitrombotik prostasiklin
(PGI2). Meskipun agen yang berasal dari eikosanoid dalam terapi klinis manusia
saat ini sedikit, janji kontribusi masa depan dari daerah ini dianggap sangat hebat.
Janji ini berasal dari fakta bahwa zat antara metabolisme asam arakidonat
berperan penting dalam aturan modulatory normal dan proses seluler
diseaserelated. Pada kenyataannya, banyak rasa sakit, demam, bengkak, mual, dan
muntah yang terkait dengan "penyakit," sebagian besar mungkin akibat produksi
prostaglandin yang berlebihan di jaringan yang rusak.

B. ASAM LEMAK ESENSIAL

Asam lemak yang penting bagi kesehatan manusia umumnya
poliunsaturated, yang banyak pada turunan asam organik dari tumbuhan dan
hewan laut. Contohnya, asam lemak esensial asam linoleat (18:2) dan alfa-asam
 linolenat (ALA18:3) berturut-turut asam lemak karbon 18 omega-6 dan omega-3,
yang terkandung secara alami pada minyak zaitun dan juga tumbuhan dan biji
kaya minyak lain. PUFA seperti asam eikosapentanoat (EPA: 20:5) dan asam asam
dekasaheksanoat (DHA;22:6) adalah asam lemak omega-3 yang terkandung pada
minyak ikan air laut dingin dan telah diketahui bermanfaat untuk kesehatan
jantung manusia. Tata nama untuk PUFA tersebut ditampilkan pada tabel 26.1.
Secara umum, penulisan (18:2) menandakan jika asam lemak mengandung 18
atom karbon dan 2 ikatan rangkap, omega-6 menunjukkan posisi dari ikatan
rangkap relative terhadap atom karbon terakhir pada asam lemak. Seperti, suatu
asam lemak 18:2 omega-3 akan memiliki ikatan rangkap terakhir pada atom
karbon nomor 3 dari 18 atom karbon pada asam lemak ( lainnya omega-6
menunjukkan ikatan rangkap terakhir pada atom karbon nomor 6). Asam lemak
omega-9, seperti asam oleat (1:1), tidak esensial pada makanan tapi sering
ditemukan pada campuran alami asam lemak tidak jenuh. Penulisan omega telah
berubah menjadi n(contoh, n-3, -6, n-9) pada beberapa pubikasi. Penulisan
suatu delta superscript menunjukkan posisi setiap ikatan ganda relative terhadap
ujung terakhir pada asam karboksilat. Semua ikatan rangkap yang ditemukan
pada asam lemak alami merupakan konfigurasi cis. Produksi asam lemak tidak
jenuh trans yang bebahaya ( dan turunan ester trigliserida) muncul sebagai hasil
komersial parsial, dengan metode hidrogenasi untuk meningkatkan titik didih
( suhu memasak) bagi minyak sayur yang biasa pada makanan gorengan yang
populer. Hidrogenasi parsial minyak sayur awalnya dipertimbangkan
menguntungkan bila turunan lemak jenuh (tanpa ikatan rangkap) dari lemak
hewan (seperi gajih) dapat diganti ketika proses memasak.

C. SEJARAH PENEMUAN EIKOSANOID

Awal abad yang lalu (1931), dicatat oleh Kurzrok dan Lieb 1 bahwa cairan
mani manusia dapat meningkatkan atau mengurangi kontraksi otot spontan
jaringan rahim dalam kondisi terkendali. Efek yang diamati pada otot rahim
diyakini disebabkan oleh zat vasoaktif asam yang terbentuk pada kelenjar prostat,
yang kemudian (1936) disebut prostaglandin oleh von Euler.2 Beberapa kemudian
(1950), ditemukan bahwa ekstrak asam tidak mengandung asam tapi beberapa zat
prostaglandin yang terkait secara struktural.3 Bahan-bahan ini kemudian
dipisahkan, dimurnikan, dan ditandai sebagai prostaglandin (PGA sampai PGJ),
agak bervariasi dalam tingkat oksigenasi dan dehidrogenasi dan sangat nyata
dalam aktivitas biologis (lihat Tabel 26.2). Sintesis stereokimia spesifik
prostaglandin menyediakan akses ke bahan murni yang telah dimurnikan untuk
evaluasi biologis skala luas dan mengkonfirmasi karakterisasi struktural dari zat
kompleks ini.4
Tabel 26.1 Tatanama Asam Lemak Tak Jenuh
Asam Oleat HOOC-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 18:1 omega-9 n-9 delta-9
CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-
CH2-CH2-CH2-CH2-CH3
Asan Linoleat HOOC-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 18:2 omega-6 n-6 delta-
CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH- 9, -12
CH2-CH2-CH2-CH2-CH3
Asam Alfa- HOOC-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 18:3 omega-3 n-3 delta-
Linonenat CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH- 9, -12, -15
(ALA) CH2-CH=CH-CH2-CH3
Asam HOOC-CH2-CH2-CH2-CH=CH- 20:4 omega-6 n-6 delta-
Arachidonat CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2- 5, -8, -11, -14
CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3
Asam HOOC-CH2-CH2-CH2-CH=CH- 20:5 omega-3 n-3 delta-
Eikosapentaen CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2- 5, -8, -11, -14, -17
oat (EPA) CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH3
Asam HOOC-CH2-CH2-CH=CH-CH2- 22:6 omega-3 n-3 delta-
Dokosahexaen CH=CH-CH2-CH=CH-CH2- 4, -7, -10, -13, -16, -19
oat (DHA) CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-
CH=CH-CH2-CH3

Tabel 26.2 Aktivitas Biologi Teramati dengan Eikosanoid

Zat Aktivitas Biologis
PGD2 Inhibitor lemah pada agregasi platelet respons alergi sel
tiang
PGE1 Vasolidasi
Inhibitor lipolisis
Inhibitor agregasi platelet
 Bronchodilatasi
Menstimulasi kontraksi otot kecil gastrointestinal
PGE2 Menstimulasi respons hiperalgesik
Vasolidasi renal
Menstimulasi kontraksi otot kecil uterus
Melindungi jaringan epitel gastrointestinal dari
degradasi oleh asam
Mengurangi sekresi asam lambung
PGF2 Menaikkan titik letak pengaturan suhu di hipotalamus
anterior
Menstimulasi kerusakan korpus luteum (luteolisis) pada
hewan
Menstimulasi kontraksi otot kecil uterus
PGI2 Inhibitor kuat agregasi platelet
Vasolidator kuat
Meningkatkan level cAMP pada platelet
PGJ2 Menstimulasi osteogenesis
Menghalangi perkembangbiakan sel
TXA2 Pemancing kuat agregasi platelet
Vasokonstriktor kuat
Menurunkan level cAMP pada platelet
Menstimulasi pelepasan ADP dan serotonin dari platelet
LTB4 Meningkatkan kemotaksis dan agregasi leukosit
LTC/D4 Zat yang bereaksi dengan lambat pada anaphilasis
Konstraksi kuat dan berkepanjangan pada otot kecil
usus penyerapan babi guinea
Bronchokonstriktif pada manusia
Meningkatkan permeabilitas pembuluh darah pada kulit
babi guinea (diaugmentasi oleh PGEs)
5- or 12-HPETE Vasodilatasi pada sirkulasi perut tikus dan kelinci
Menghambat pemancing agregasi platelet
5- or 12-HETE Mengagregasi leukosit manusia
Menaikkan kemotaksis pada leukosit
 Meskipun banyak ilmuwan telah berkontribusi pada karakterisasi jalur
biosintesis eikosanoid yang rumit dan konsekuensi biologis dari kaskade ini (yang
saat ini dijuluki "eikosanomik"), upaya perintis yang cerdas dan gigih dari Sune
Bergstrm, Bengt Samuellson, dan John R. Vane dikenali oleh Penghargaan Nobel
Perdamaian di Kedokteran pada tahun 1982. Para ilmuwan ini tidak hanya
mendedikasikan diri pada karakterisasi kimia dan biologis dari zat eikosanoid,
tetapi juga yang pertama menyadari pentingnya asam arachidonat dalam proses
penyakit, terutama peradangan. Individu-individu ini pertama kali membuktikan
bahwa mekanisme tindakan anti-inflamasi aspirin dan obat antiinflamasi
nonsteroid (NSAID) terkait langsung adalah efek penghambatan pembentukan
prostaglandin. Selanjutnya ditunjukkan bahwa efek analgesik dan antipiretik dari
NSAID ini, juga efek samping proulseratif dan antikoagulannya, juga akibat
efeknya terhadap metabolisme eicosanoid (misalnya penghambatan
siklooksigenase 1 dan 2 [COX-1 dan COX-2] ) .

D. BIOSINTESIS EICOSANOID
Prostaglandin dan eicosanoids lainnya diproduksi oleh metabolisme
oksidatif asam arakidonat bebas. Dibawah keadaan normal, asam arakidonat tidak
tersedia untuk metabolisme seperti yang ada sebagai komponen terkonjugasi pada
matriks fosfolipid dari paling banyak membran seluler. Pelepasan asam arakidonat
bebas, yang selanjutnya mungkin dimetabolisme secara oksidatif, terjadi dengan
stimulasi aktivitas enzim fosfolipase (PLA2) sebagai respon terhadap beberapa
kejadian traumatis (mis: Kerusakan jaringan, paparan toksin, Atau stimulasi
hormon). Hal ini diyakini secara klinis efek antiinflamasi steroid glukokortikal
(mis: Hidrokortison) adalah hasil dari kemampuan mereka untuk menekan
aktivitas PLA2 melalui lipokortin dan dengan demikian mencegah pelepasan asam
arakidonat bebas. Modulasi aktivitas PLA2 oleh Ion logam alkali, toksin, dan
berbagai agen terapeutik telah menjadi fokus utama penelitian biologis karena dari
perubahan produksi eicosanoid dan efek biologis dramatis yang menyertai
stimulasi PLA2 atau penekanan. Meskipun pada awalnya diyakini bahwa respon
inflamasi (pembengkakan, kemerahan, nyeri) pada dasarnya adalah hasil dari
PGE2, minat baru-baru ini berfokus pada hubungan timbal balik eicosanoid tipe
PGE dengan sitokin, seperti interleukin-1 dan -2, dalam modulasi Reaksi
inflamasi
Dua rute yang berbeda untuk oksigenasi asam arakidonat telah
diidentifikasi: jalur siklooksigenase (Gbr. 26.1) dan jalur lipoksigenase (Gambar
26.2). Relatif signifikansi masing-masing jalur ini dapat bervariasi dalam keadaan
jaringan atau penyakit tertentu. Jalur siklooksigenase begitu dinamai karena
endoperoksida bicyclic yang tidak biasa (PGG2) diproduksi pada tahap pertama
dari urutan, melibatkan penambahan dari dua molekul oksigen ke substrat asam
arakidonat, diikuti oleh pengaturan ulang enzim yang dikendalikan selanjutnya
untuk menghasilkan suatu susunan eicosanoids teroksigenasi dengan aktivitas
biologis yang beragam (lihat Tabel 26.2). Enzim pertama di jalur ini, PGH-sintase,
adalah hemoprotein yang mengkatalisis baik penambahan oksigen (untuk
membentuk PGG2) dan pengurangan berikutnya (aktivitas peroksidase) dari 15
posisi hydroperoxide ke alkohol konfigurasi 15- (S) (PGH2) .7 PGH-sintase (Juga
disebut cyclooxygenase-1 [COX-1] atau -2 [COX-2], dan sebelumnya PG-
synthetase) telah menjadi fokus penyelidikan intensif karena peran utamanya
sebagai enzim pertama di Indonesia kaskade asam arakidonat. Enzim ini
berbentuk konstitutif (COX-1) atau inducible form (COX-2) yang rentan terhadap
penghambatan oleh NSAID, yang menyebabkan hilangnya rasa sakit, demam,
Dan peradangan. Enzim ini juga dihambat oleh (omega-3) asam lemak (asam EPA
dan docosahexaenoic [DHA]) ditemukan di ikan air dingin tertentu, yang
disediakan secara komersil sebagai suplemen gizi, yang menyebabkannya Efek
kardiovaskular bermanfaat. Siklooksigenase akan memetabolisme 20-karbon asam
lemak dengan satu atau lebih satu kurang ikatan rangkap dari asam arakidonat,
yang menyebabkan prostaglandin dengan tingkat ketidakjenuhan yang bervariasi
(mis: PGE1 Atau PGE3, yang nomor subskripnya menunjukkan jumlah ikatan
rangkap dalam molekul).
 Cyclooxygenase akan memetabolisme 20-karbon asam lemak dengan satu
atau lebih ikatan rangkap dari asam arakidonat, yang menyebabkan prostaglandin
bervariasi derajat unsaturation (misalnya, PGE1 atau PGE3, yang nomor subscript
menunjukkan jumlah ikatan rangkap dalam molekul) .
Prostaglandin H2 berfungsi sebagai substrat cabang-titik untuk enzim
spesifik, yang menyebabkan produksi berbagai prostaglandin, TXA2, dan PGI2.
Meskipun sebagian besar jaringan dapat menghasilkan PGH2, produksi relatif
masing-masing jaringan eicosanoids yang diturunkan ini sangat spesifik dan dapat
dikenai modulasi sekunder oleh berbagai kofaktor. Karakterisasi lengkap enzim
yang terlibat dalam cabang jalur siklooksigenase dan asal genetiknya saat ini
sedang berlangsung.
Respons seluler atau jaringan tertentu terhadap eikosanoid tampaknya
merupakan fungsi dari situs pengenalan reseptor permukaan yang tersedia.
Berbagai respons jaringan yang diamati pada paparan eikosanoid diuraikan pada
Tabel 26.2. Inhibitor nontissueselektif jalur siklooksigenase, seperti aspirin, dapat
menyebabkan keragaman efek terapeutik atau efek samping (misalnya, penurunan
kontraksi otot uterus dan agregasi trombosit, ulserasi lambung, penurunan suhu
tubuh yang meningkat, pereda nyeri sentral dan perifer, dan penurunan Perfusi
vaskular) berdasarkan profil distribusi jaringan inhibitor.
Jalur lipoksigenase metabolisme asam arakidonat (Gambar 26.2)
menghasilkan berbagai peroksida lipid asiklik (asam hidroperoksyeicosatetraenoat
[HPETEs]) dan alkohol turunan (asam hidroksyeicosatetraenoat [HETEs]).
Meskipun fungsi biologis spesifik dari masing-masing produk turunan
lipoxygenase ini tidak diketahui secara pasti, mereka diyakini memainkan peran
utama sebagai faktor kemotaktik yang mendorong mobilisasi seluler ke lokasi
cedera jaringan. Selain itu, glutathione (GSH) mengkonjugasi LKT-C4 dan LKT-
D4 adalah bronkokonstriktor hebat yang bekerja keras yang dilepaskan di paru-
paru selama episode hipersensitivitas yang parah (yang mengarah ke penunjukan
awal mereka sebagai "bahan anafilaksis yang terlalu cepat" [SRSA] ). Karena
manfaat yang diduga mencegah pembentukan LKT pada pasien penderita asma,
banyak usaha penelitian ditujukan untuk merancang dan menemukan obat-obatan
 yang secara selektif dapat menghambat jalur lipoksigenase metabolisme asam
arakidonat, tanpa mempengaruhi jalur siklooksigenase. Zileuton (Zyflo oleh
Abbott Laboratories) secara khusus menghambat jalur 5-lipoxygenase (5-LO).
Telah diusulkan bahwa hipersensitivitas aspirin pada individu yang rentan dapat
dihasilkan dari secara efektif "mematikan" jalur metabolisme siklooksigenase,
yang hanya memungkinkan biosintesis zat antara jalur lipoksigenase, termasuk
LKT paru bronkokonik. Obat lain (yaitu, Singulair) telah dikembangkan, yang
Blok reseptor untuk leukotrien tertentu. Upaya yang cukup banyak juga telah
diarahkan untuk menemukan inhibitor protein pengaktif 5-LO
(FLAP), yang mempengaruhi jalur ini.

E. AKSI OBAT DITENGAHI OLEH EICOSANOID

Eicosanoid yang ada di mana-mana di alam dapat memproduksi enzim hal
ini menyatakan signifikansinya dalam berbagai proses seluler esensial. Selain itu,
sensitivitas enzim ini terhadap bahan hidrofobik yang bervariasi secara struktural,
terutama asam karboksilat dan antioksidan fenolik, menyatakan kerentanan
mereka untuk dipengaruhi oleh berbagai agen yang diberikan secara eksogen.
Satu kelompok obat yang sepenuhnya memiliki ciri-ciri ini pada
metabolisme asam arakidonat adalah NSAIDs. Kelompok besar dari asam ini,
molekul aromatic mendesak bermacam-macam spektrum aktivitas karena
hambatan dari enzim pertama di cascade asam arakidonat, yaitu PGH-synthase.
Agen-agen seperti asam salisilat, fenilbutazon, naproxen, sulindac, dan ibuprofen
agaknya bertindak secara kompetitif, hambatan reversible dari oksigenasi asam
arakidonat. Aspirin dan aromatik terhalogenisasi tertentu (termasuk indometasin,
flurbiprofen, dan meklomen) muncul untuk menghambat PGH-synthase pada
waktu tertentu dengan cara irreversible. Sejak hambatan irreversible ini muncul,
kritis untuk efek signifikan aspirin pada agregasi platelet dan oleh karena itu
terjadi perpanjangan waktu pendarahan. Penemuan ini telah direkomendasikan
pengonsumsian setiap hari aspirin dengan dosis rendah (81 mg) untuk pasien
dengan resiko infark jantung (MI; serangan jantung), khususnya MI kedua.
Menariknya, aspirin adalah kompetitor utama dalam pasar analgesik
komersial. Asetaminofen adalah penghambat yang lebih lemah dari oksigenasi
 asam arakidonat in vitro. Faktanya, ini adalah karakteristik dari reversible, non-
kompetitif, penghambat antioksidan fenolik pada umumnya. Penentuan ini
bersamaan dengan berkurangnya aktivitas anti inflamasi in vitro (saat
mempertahankan keseimbangan aktivitas analgesik dan antipiretik untuk salisilat),
dapat disimpulkan bahwa asetaminofen lebih aktif sebagai penghambat
cyclooxygenase di otak, dimana tingkat peroksida yang menstimulasi aktivitas
cyclooxygenase lebih lemah daripada di radang sekeliling sendi yang tingkat
peroksida lemaknya tinggi. Kenyataannya ketika kondisi percobaan dimodifikasi
untuk mengurangi yang dinamakan peroxide tone, asetaminofen menjadi
penghambat yang efektif seperti aspirin dalam pengurangan metabolism asam
arakidonat.

F. COX-2 INHIBITOR
Anti inflamasi yang lebih baru, COX-2 inhibitor, diklaim menunjukkan
selektivitas inhibitor yang lebih besar dalam pembentukan sikooksigenase.
Meskipun tidak sepenuhnya tepat, selektivitas ini menunjukkan potensi efek
terapeutik dengan mengurangi efek samping terutama iritasi lambung dan luka
ulserasi. Sayangnya ini tidak benar-benar bebas resiko. Pabrik Rofecoxib (Vioxx)
mengeluarkan peringatan (April 2002) mengenai penggunaan produk ini pada
pasien dengan riwayat penyakit jantung iskemik, dan produk ini ditarik dari
pasaran pada tahun 2004. COX-2 inhibitor tidak mempunyai efek yang sama
seperti aspirin dalam mencegah kardiovaskular trombotik.

G. DESAIN DARI OBAT-OBATAN EICOSANOID

Kemampuan untuk memanfaatkan secara penuh efek biologis yang
bepotensial tinggi dari berbagai eikosanoid untuk mengembangkan agen
terapeutik baru saat ini tampaknya merupakan janji yang tidak terpenuhi bagi ahli
kimia obat. Meskipun zat alami ini sangat berpengaruh kuat terhadap berbagai
fungsi biologis, penggunaannya sebagai obat telah terhambat oleh faktor-faktor
berikut:
a. kompleksitas kimia dan ketidakstabilan relatifnya, pada tahap tertentu
membatasi produksi dan perumusannya untuk uji klinis,
b. kerentanan terhadap degradasi cepat in vivo (gambar 26.3), yang membatasi
waktu paruh bioaktif efektifnya,
c. kecenderungan untuk mempengaruhi jaringan beragam (terutama saluran
gastrointestinal, yang dapat menyebabkan mual dan muntah parah) jika mereka
memasuki sirkulasi sistemik, bahkan dalam jumlah kecil. perhatian selalu
dianjurkan dengan penggunaan analog prostaglandin pada wanita hamil karena
potensinya untuk merangsang kontraksi dramatis otot rahim, yang mungkin
menyebabkan keguguran.
Beberapa pendekatan telah digunakan untuk mengatasi kesulitan ini.
Pertama, analog struktural dari eicosanoids yang telah disintesis untuk lebih
tahan terhadap degradasi kimia dan metabolik, namun tetap mempertahankan,
memperluas, aktivitas biologis yang diinginkan. Meskipun produksi dan
formulasi komersial dapat difasilitasi oleh pendekatan ini, potensi biologis dari
analog ini biasanya dikurangi dengan beberapa urutan besarnya. Selain itu, efek
samping sistemik bisa menjadi masalah karena distribusi jaringan yang lebih luas
sebagai akibat dari meningkatnya paruh biologis.
Perubahan struktural dari eikosanoid terutama ditujukan untuk mengurangi
atau menghilangkan metabolisme zat-zat ampuh yang sangat cepat ke metabolit
yang relatif tidak aktif (lihat Gambar 26.3). Beberapa analog disajikan pada Tabel
26.3 untuk menggambarkan pendekatan yang menyebabkan obat eikosanoid
berpotensi memiliki manfaat. Metilasi pada posisi 15 atau 16 akan menghilangkan
atau mengurangi oksidasi bagian alkoholik 15-(S). Esterifikasi fungsi asam
karboksilat dapat mempengaruhi karakteristik perumusan atau penyerapan
eikosanoid, sedangkan enzim esterase dalam aliran darah atau jaringan diharapkan
dapat segera meregenerasi agen terapeutik aktif. Agak mengherankan, mengingat
persyaratan konfigurasi yang membatasi di pusat asimetris alami, berbagai
substituen hidrofobik (termasuk cincin fenil) dapat menggantikan rantai alkil
jenuh, dengan mempertahankan bioaktivitas.
Pendekatan utama yang kedua ditujukan untuk mengirimkan agen yang
diinginkan, baik eikosanoid alami atau analog yang dimodifikasi, ke situs
tindakan yang dilokalkan dengan metode pengiriman terkontrol. Metode
pengiriman yang tepat dapat bervariasi sesuai dengan tindakan yang diinginkan
(misalnya, rahim, perut, paru-paru) tetapi termasuk aerosol dan supositoria lokal,
formulasi gel, atau kompleks siklodekstrin. Perkembangan komersial turunan tipe
PGG prostaglandin dalam penggunaan mata untuk menurunkan tekanan
intraokular (IOP) dalam glaukoma bergantung pada efek terapeutik potensinya
ditambah dengan distribusi terbatas dari tempat pemberian obat ini.
 Gambar 26.3 Dehidrasi eicosanoid

Tabel 26.3 Analog prostagladin yang diteliti sebagi reseptor ligan dan calon obat
masa depan
H. RESEPTOR EICOSANOID
Pendekatan lain untuk mengembangkan terapi baru yang didasarkan
pada aktivitas biologis dari prostaglandin dan leukotrien membutuhkan
karakterisasi secara alami pada reseptor jaringan untuk agen yang bersangkutan.
Sebuah pengetahuan menyeluruh dari distribusi jaringan (lokalisasi) pada masing-
masing reseptor dan karakteristik pengikatnya akan memungkinkan desain
reseptor khusus baik yang sinergis atau berlawanan, yang mungkin tidak memiliki
keterbatasan yang sama seperti eicosanoids alami, namun meskipun demikian
dapat mempengaruhi fungsi jaringan.
Gambaran sejarah yang sangat hebat dari isolasi reseptor prostanoid dan
karakterisasinya telah dipublikasikan dan telah tersedia review perkembangan di
bidang ini. Pada dasarnya, reseptor prostanoid diidentifikasi secara sinergis
eicosanoid primer (mis., DP, EP, IP, dan TP), walaupun subkelas reseptor PGE
diperlukan (misalnya,EP1, EP2, EP3, dan EP4), dan terpisah DP1 dan DP2 juga baru
saja diusulkan. Sebenarnya, sub jenis dari reseptor EP 3 (EP3A, EP3B, EP3C, EP3D)
dan reseptor TP (TPa, TPb) juga telah diusulkan. Kelengkapan karakteristik dari
reseptor dan sub jenis meliputi lokalisasi jaringan, efek biologis yang dihasilkan,
mekanisme transduksi sinyal seluler, sensitivitas inhibitor, struktur protein, dan
asal genetik. Tidak semua reseptor atau subjenis, telah sepenuhnya dicirikan
dengan cara ini, namun kemajuan yang signifikan menuju tujuan ini telah terjadi
baru-baru ini. Tabel 26.4 menunjukkan karakteristik dari reseptor prostanoid yang
telah diidentifikasi sejauh ini
 Meskipun penelitian mengenai reseptor mengharuskan penggunaan
spesies bukan manusia (terutama tikus, tapi juga sapi, domba, dan kelinci),
korelasi tinggi dari struktur homolog pada subjenis reseptor antar spesies (80%
-90%) telah dapat diamati, sedangkan struktur homolog diantara subtipe reseptor
relatif rendah (30% -50%). Semua reseptor prostanoid, diyakini untuk masuk
dalam superfamili "Rhodopsin-type" dari reseptor yang berfungsi sebagai jalan
terjadinya mekanisme transduksi yang digabungkan dengan G-protein.
Terdapat tiga kelas umum prostanoid yang telah diusulkan :
a. Relaksan
termasuk DP, EP2, EP4, dan IP, yang mempromosikan kelancaran relaksasi otot
dengan meningkatkan siklus intraselular adenosin tingkat monofosfat (cAMP)
b. Kontraktil
termasuk EP1, FP, dan TP, yang meningkatkan kontraksi otot polos melalui
mobilisasi ion kalsium
c. Penghambatan, seperti EP3, yang mencegah kontraksi otot polos dengan
menurunkannya tingkat cAMP intraselular.
Meskipun bersifat struktural dan fungsional karakterisasi reseptor
prostanoid telah diijinkan diidentifikasi dan diferensiasi selektif dari ligan reseptor
(Tabel 26.3) (baik agonis dan antagonis), namun tumpang tindih jaringan
distribusi dan sinyal umum dari mekanisme transduksi menghadirkan hambatan
yang berat bagi pengembangan terapi farmakologis spesifik.

I. SUPLEMEN ASAM LEMAK ESENSIAL TERSEDIA SECARA

KOMERSIAL
Lovaza (omega-3-acid ethyl ester) tersedia dari Reliant Pharmaceuticals
hanya dengan resep dokter. Dahulu dikenal sebagai Omacar, campuran omega-3
fatty acid ethyl ester ini direkomendasikan untuk mengurangi sangat tinggi (500
mg/dL atau lebih) tingkat trigliserida darah pada orang dewasa. Produk ini
diberikan secara oral dan memiliki tindakan pencegahan serupa terhadap
penggunaan sebagai produk over-the-counter (OTC) yang tersedia yang dibahas di
bawah ini.
 Suplemen asam lemak OTC (kapsul minyak ikan) banyak tersedia
sebagai campuran omega-3 PUFA yang mengandung sebagian besar DHA dan
EPA. Klaim terapeutik utama untuk produk ini adalah memperbaiki kesehatan
kardiovaskular, namun, klaim kesehatan lainnya untuk produk ini luas dan
mungkin tidak berdasar. Daftar klaim dan rujukan komprehensif untuk bukti
pendukung telah dipublikasikan. Dosis harian oral minimum yang dianjurkan
untuk produk ini adalah 500 mg kombinasi DHA dan EPA. Dosis yang disarankan
untuk indikasi spesifik mungkin 2 sampai 3 kali tingkat ini. Antioksidan alami
vitamin E dapat dimasukkan dalam produk ini sebagai pengawet atau suplemen
nutrisi bermanfaat. Pada dosis yang dianjurkan lebih rendah, efek sampingnya
umumnya rendah (yaitu, sisa rasa amis atau bersendawa; potensial diare), namun,
hati-hati disarankan untuk pasien terapi antikoagulan yang mungkin mengalami
efek pengenceran darah berlebihan yang disebabkan oleh perpindahan protein
antikoagulan dalam aliran darah.

TABEL 26.4 Karakteristik Reseptor Prostanoid

Reseptor Ligan Dasar Jaringan/Aksi Transduksi Efek
Knockout
Gen
DP1 PGD2 Ileum/relaksasi otot cAMP/Gs Tidak
BW245C Otak tersedia
BWA868C (leptomeninges)/induksi
tidur
DP2 BAY 3405 Eosinofil Ca2+ Respon
chemoattractant asma
(CRTH2)
EP1 PGE2 Ginjal/saluran papiler Ca2+ Tidak
17-fenil- Paru- tersedia
PGE2 paru/bronkokonstriksi
Sulprostone Perut/kontraksi otot
Iloprost polos
Bimatoprost
EP2 PGE2; PGE1 Paru- cAMP/Gs Ovulasi
(inducible Butaprost paru/bronkodilatasi Pembuaha
) (misoprostol Rahim/implantasi n
) Hipertensi
Na+
EP3 PGE2; PGE1 Lambung/antisecretory EP3A Respon
Sulprostone Lambung/sitoprotektif cAMP/Gi pyrogen
Misoprostol Rahim/mencegah EP3B
Enprostil kontraksi cAMP/Gs
Gemeprost Otak/respon demam EP3C
cAMP/Gs
EP3D PI
turnover/Gq
EP4 PGE2; PGE1 Duktus cAMP/Gs Patent
Misoprostol arteriosus/relaksan ductus
Ginjal/glomerulus arteriosus
Antrum Resorpsi
lambung/sekresi lendir tulang
Rahim/endometrium
FP PGF2 Mata/menurunkan PI Kehilangan
Fluprostenol tekanan intraocular turnover/Gq parturisi
Carboprost Korpus
Latanoprost luteum/luteolisis
Unoprostone Paru-
Travoprost paru/bronkokonstriksi
Bimatoprost
IP PGI2 Trombosit/pengumpula cAMP/Gs Trombosis
Iloprost n Inflamasi
Cicaprost Arteri/pelebaran edema
Beraprost Neuron DRG/rasa sakit
Ginjal/arteriol aferen
(GFR)
TP TXA2 Paru- TP Pendaraha
S-145 paru/bronkokonstriksi cAMP n
SQ-29548 Ginjal/ GFR
U-46619 Arteri/penyempitan TP
 Timus/ immature cAMP
thymocytes

Sumber: Narumiya, S., Sugimoto, Y., and Ushikubi, F.: Physiol. Rev. 79:1193
1226, 1999.

J. PERSETUJUAN EICOSANOIDS SEBAGAI OBAT KLINIS

MANUSIA
Prostaglandin E2, PGE2, Dinoprostone (Prostin E2; Cervidil) adalah
prostaglandin secara alami yang telah diadministrasikan dalam bentuk dosis
tunggal per 10 mg yang dikontrol dengan pengeluaran 0,3 mg/jam melalui saluran
vagina untuk mempercepat pematangan servic. Kegunaan agen ini akan
berpotensi sebagai efek oxytocin.

Carboprost Tromethamine. Carboprost tromethamine, 15-(S)-methyl-PGF2_

(Hemabate), adalah turunan dari prostaglandin yang telah dimodifikasi untuk
mencegah oksidasi metabolisme pada gugus fungsi akohol posisi ke-15. Tururnan
ini bisa jadi sudah diadinistrasikan oleh pihak rumah sakit dalam dosis 250
microgram melalui injeksi intramuskuler yang menyebabkan kegguguran atau
efek pendaharan yang sangat hebat.

Prostaglandin E1, United States Pharmacopeia (USP). PGE1, Alprostadil

(Prostin VR Pediatric), adalah prostaglandin seacra alami yang berfungsi secara
spesifik dalam penyediaan atau pembukaan aeteri ductus bayi dengan kelainan
bawaan yang dapat membatasi aliran sistemik darah.
Alpostadil harus dimasukkan kedalam pembuluh darah secara kontinyu dengan
kecepatan mencapai 0,1 microgram/kg/menit untuk sementara dipatenkan pada
atreri ductus sampai operasi pembedahan dapat dilaksanakan. Sirkulasi al-
prostadil mencapai 80% dapat dimetabolisme secara tunggal oleh paru-paru.
Krena apnea telah diteliti dalam 10-12% neonates dengan kelainan bawaan pada
jantung. Produk ini hanya perlu diadministrasikan ketika kehadiran penukar udara
tersedia. Efek lain yang telah diteliti termasuk adanya penurunan tekanan arteri
darah, yang mana harus dipantau selama proses penyaluran infus; penempatan
inhibitor secara agregat, yang dapat memperburuk kecenderungan pengeluaran
darah dan diare. Prostin VR Pediatri tersedia sebagai larutan steril alkohol mutlak
(o,5 mg/ml) yang harus dilarutkan dalam larutab garam sebelum dimasukkan
kedalamm pembuluh darah. Persiapan liposomal tersedia memperluas waktu
paruh prostaglandin aktif.

Alprostadil (Caverject) juga tersedia dalam botol kecil untuk rekonstruksi

tersedianya kembali. 1 ml larutan terdiri atas 20 microgram/ml. Injeksi penil
intrakarvenosal untuk mendiaknosa ketidakfungsian ereksi pada suatu kasus
tertentu. Ktersediaan administrasi obat untuk untuk memperbaiki ketidakfungsian
tersebut dengan mengurangi efek terapeutik dalam penggunaannya.

Prostaglandin E1 Cyclodextrin. Siklus polysaccharide kompleks ini complex of

PGE1 (Vasoprost) tersedia sebgai orphan drug untuk perlakuan penykit macetnya
pheripheral pembuluh darah arteri ketika pencangkokan tidak terindikasi.
Cyclodextrin complexation digunakan untuk meningkatkan keenceran air dan
mengurangi ketidakaktivan metabolisme.
Misoprostol. Misoprostol, (16-(R,S)-methyl-16-hydroxy)-PGE1, methyl ester
(Cytotec), adalah analogi prostaglandin midifikasi yang menunjukkan potensi
antisekresi kelenjar lambung dan efek gastroprotektif ketika dimasukkan secara
oral.
Misoprostol adalah obat oral dalam bentuk tablet dengan dosis 100 sampai 200
microgram 4 kali sehari untuk mencegah ulserasi gastrik dalam bantuk suspensi
tunggal yang membawa NSAIDs. Misoprostol yang dikombinasikan dengan
NSAID diclofenac (Voltaren) dalam produk obat analgesi (Arthrotec by
Pharmacia), yang berpotensi sebagai terapi antiarthritic. Turunan prostaglandin ini
harus dijauhkan dari ibu hamil kaena sangat berpotensi menyebabkan keguguran.
Faktanya, kombinasi penggunaan Intramuscular methotrexate dan intravaginal
misoprostol telah diklaim sebagai obat yang aman dan efektif, metode selain
invasive untuk masa kehamilan awal. 27

Lubiprostone. Produk ini diperdagangkan dengan nama Amitizi oleh perusahaan

Sucampo Pharmaceutical dan perusahaan Takeda Pharmauticals di Amerika.
Untuk mengurangi sambelit idiophatic yang sudah kronis pada orang dewasa.
Dosis obat oral yang dianjurkan adalah 24 microgram 2 kali sehari dengan
makanan. Larangan dan efek lain sama dengan produk-produk turunan
prostaglandin lain.

Prostacyclin (PGI2). Diperdagangkan sebagai garam Na atau sodium

(epoprostenol; Flolan by GlaxoSmithKline), produk ini diadministrasikan oleh
pemasukan larutan yang telah dipersiapkan secara kontinyu (selama 48 jam) untuk
perawatan hipertensi pertama pembuluh menuju paru-paru (PPH). Stabilitas
kimiawi senyawa ini terbatas pada kondisi larutan (aq)., dan waktu paruhnya
kurang dari 6 menit. Potensi vasolidatory, efek antiagregat yang berlapis, dan efek
antiproliferatory pada pembuluh darah otot halus ini secara alami terjadi
 eicosanoid yang menghasilkan suatu reaksivitas tetapi memiliki efek terapeutik
yang pendek pada PPH pasien. Karena administrasi obat yang terhalang secara
kontinyu dengan pompa pemasukan yang mudah dibawa, sangat penting untuk
mencegah gejela tumbuhnya hipertensi pada pembuluh menuju paru-paru,
sehingga peredaran produk ini dilarang.

Iloprost. Stabilitas kimiawi dan biologis turunan prostaglandin ini, tersedia

sebagai larutan (10 microgram/ml) untuk proses penghirupan udara (Ventavis by
Actelion) melalui alat kalibrasi penghirupan yang tepat untuk perawatan
hipertensi pembuluh darah arteri (PAH). Pasien akan menghirup udara 6 sampai 8
isapan iloprost gas di udara setiap 2 sampai 3 jam untuk menghasilkan efek
vasolidatory pada pembuluh darah pulmunalis, yaitu dengan mengurangi
resistensi pada pembuluh vaskular. Efek lain yang ditimbulkan batuk-batuk,
merah-merah, sakit kepala, dan nyeri rahang yang beru-baru dilaporkan.

K. PROSTAGLANDIN UNTUK PENGGUNAAN OPHTHALMIC

Beberapa pendapat baru-baru ini, prostaglandin digunakan sebagai obat
glaucoma sudut terbuka atau hipertensi okuler pada pasien yang belum mendapat
manfaat dari obat lain yang tersedia. Produk ini dipasarkan sebagai larutan steril
untuk penggunaan di mata (seperti yang ditunjukkan). Masing-masing agen ini
diduga menurunkan IOP (tekanan intraokuler) dengan stimulasi reseptor FP untuk
membuka jalur uveoscleral, sehingga meningkatkan aliran keluar aqueous humor.
Efek samping yang umum terjadi yang dilaporkan untuk kelompok produk ini
meliputi hiper-konjungtiva, peningkatan pigmentasi dan pertumbuhan bulu mata,
pruritus okular, dan peningkatan pigmentasi iris dan kelopak mata. Lensa kontak
harus dilepas selama dan setelah (15 menit) pemberian produk ini.
Bimatoprost (Lumigan) dipasok sebagai larutan oftalmik steril 0,03% dalam
ukuran 2,5 dan 5,0 mL. Dosis yang dianjurkan dari bimatoprost terbatas pada satu
tetes ke mata yang terkena sekali sehari di malam hari. Penggunaan yang berlebih
dapat menurunkan efek menguntungkannya. Jika digunakan bersamaan dengan
obat penurun IOP lainnya, masa tunggu pemberian dalam selisih 5 menit.

Latanoprost (Xalatan) tersedia sebagai larutan oftalmik steril 0,005% dalam botol
2,5 mL. Latanoprost juga dipasarkan sebagai produk ophthalmic kombinasi
dengan agen penghambat beta-adrenergik, timolol, yang ternyata meningkatkan
penurunan IOP dengan menurunkan produksi humor berair. Perhatian dan efek
sampingnya serupa dengan prostonid oftalmik lainnya.

Travoprost (Travatan dan Travatan-Z) dipasok sebagai larutan obat tetes mata
bebas 0,004% atau 5,0 mL dalam wadah ukuran 4,0 atau 7,5 mL. Travoprost
diklaim sebagai yang paling manjur dan analog FP-specific dalam kategori produk
ini. 29 Perhatian dan efek sampingnya serupa dengan yang diberikan sebelumnya.
 Unoprostone (Rescula) diberikan sebagai larutan oftalmik steril 0,15%.
Unoprostone agak tidak biasa karena analog docchanoid (22-atom karbon) PGF 2
dipasarkan sebagai ester isopropil. Alkohol 15 posisi alami dioksidasi ke keton
seperti yang diharapkan terjadi secara in vivo. Perhatian dan efek sampingnya
serupa dengan yang diberikan sebelumnya.

L. PENGGUNAAAN PROSTANOID PADA KEDOKTERAN HEWAN

Sejak McCracken dan teman- temannya mendemonstrasikan bahwa PGF2
bertindak sebagai hormon dalam domba yang menginduksi desintegrasi pada
korpus luteum (luteolisis), garam dari prostaglandin dan macam- macamnya yang
analog telah tersedia di pasaran untuk menginduksi atau menyinkronisasi estrus
dalam hewan berkembang biak. Prosedur ini memungkinkan inseminasi buatan
pada banyak hewan selama satu masa inseminasi. Dua produk berikut ini sekarang
tersedia untuk tujuan ini.
Natrium Kloprostenol
Natrium kloprostenol (estrumate) tersedia sebagai garam natrium yang berasal
dari Bayer Agricultural Division atau Bavyet Division of Miles Laboratory dalam
bentuk larutan encer dengan kandungan 250 mg/mL.
Struktur natrium kloprostenol
 Dinopros Trimetamin
Dinopros trimetamin yang dipasarkan oleh Upjohn Veterinary adalah berupa
larutan encer dengan pH yang telah diseimbangkan dari garam trimetilamonium
dari PGF2 dengan kandungan 5mg/mL.
Struktur dinopros trimetamin

M. EIKOSANOID PADA PENGEMBANGAN KLINIS UNTUK

PENGOBATAN PADA MANUSIA
Pengembangan eikosanoid sedang difokuskan pada bidang gastroprotektif sebagai
anti bisul, anti borok, kontrol kesuburan, pengembangan trombolitik (contoh :
prostaklin atau inhibitor penyintesis tromboksan) untuk mengobati penyakit pada
pembuluh darah otak atau penyakit jantung, serta penyakit asma. Aplikasi untuk
masa depan dari eikosanoid adalah untuk pengobatan kanker, hipertensi, maupun
kegagalan sistem imun.