CONTINUING PROFESSIONAL

CONTINUING
CONTINUING
DEVELOPMENT
PROFESSIONAL
MEDICAL
DEVELOPMENT
EDUCATION

Akreditasi PP IAI2 SKP

Steroid Dementia Syndrome

sebagai Salah Satu Komplikasi
Cushing Syndrome
Dony Prihartanto
RS Saras Husada, Purworejo, Indonesia

ABSTRAK
Cushing Syndrome adalah kumpulan gejala dan tanda akibat pajanan berkepanjangan hormon glucocorticoid dalam kadar tinggi, yang dapat
terjadi endogen atau eksogen. Salah satu komplikasi Cushing Syndrome adalah menurunnya beberapa aspek kemampuan kognitif, seperti
daya ingat, atensi, dan kemampuan verbal, karena proses perubahan struktural otak akibat pajanan glucocorticoid. Tulisan ini akan membahas
komplikasi Cushing Syndrome terhadap proses kognitif atau dikenal sebagai steroid dementia syndrome.

Kata kunci: Cushing Syndrome, demensia, kognitif, daya ingat, atensi

ABSTRACT
Cushing Syndrome is a group of symptoms and signs caused by prolonged exposure to elevated level glucocorticoid hormone, from
endogenous or exogenous sources. One of the possible Cushing Syndrome complication is cognitive decline, especially memory, attention,
and verbal performance, due to structural changes in the brain after glucocorticoid exposure. This review will discuss Cushing Syndrome effects
to cognitive process or known as steroid dementia syndrome. Dony Prihartanto. Steroid Dementia Syndrome as a Complication of
Cushing Syndrome

Keywords: Cushing Syndrome, dementia, cognitive, memory, attention

Cushing Syndrome Tabel 1 Gejala, tanda, dan kondisi yang menyertai Cushing Syndrome3
Harvey Cushing, seorang dokter bedah
Gejala Tanda Penyerta
saraf yang mendapat gelar sebagai Father
Depresi Mudah Memar Hipertensi
of Modern Neurosurgery dari AS dalam
Fatigue Acne Osteoporosis Vertebral
bukunya The Pituitary Body and its Disorders
Berat Badan Naik Kelemahan Otot Proksimal Diabetes tipe 2
pada tahun 1910 pertama kali melaporkan
Nyeri punggung Striae Hipokalemia
seorang wanita dengan sebuah sindrom
Perubahan Nafsu Makan Lemak Dorsoservikal Batu Ginjal
yang ditandai oleh obesitas sentral, striae
abdomen, hirsutisme, amenore, hipertensi, Penurunan Konsentrasi Wajah Tampak Bulat Sering Infeksi

kelemahan otot proksimal, penipisan rambut, Penurunan Libido Obesitas Massa pada Adrenal

dan purpura.1 Saat ini Cushing Syndrome Penurunan Daya Ingat Gangguan Pertumbuhan serta
(terutama jangka pendek) Perkembangan Seksual
telah dikenal sebagai sindrom akibat pajanan
Insomnia Hirsutisme dan Kebotakan
sistemik berlebihan hormon glucocorticoid.
Iritabilitas Gangguan Penyembuhan Luka
Penyebab utama adalah pajanan eksogen
hormon glucocorticoid dari obat yang Dismenore Kulit Tipis

diminum pasien. Penyebab lain adalah Pertumbuhan Terhambat Tubuh Pendek

pajanan glucocorticoid endogen. Cushing

Syndrome endogen adalah penyakit yang Syndrome endogen, 70 % disebabkan Hormone). 2 Baik Cushing Syndrome
jarang dengan insiden 1,8 - 2,4 kejadian / oleh Cushing Disease (adenoma hipofisis endogen maupun eksogen memiliki gejala
1 juta / tahun. Di antara penyebab Cushing yang menghasilkan Adenocorticotropin yang serupa.

Alamat korespondensi email: dokdonee30@gmail.com

CDK-224/ vol. 42 no. 1, th. 2015 65

 CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
Tahun 1948 untuk pertama kalinya
glucocorticoid eksogen digunakan sebagai
pengobatan rheumatoid arthritis. Pada saat
itu, pengobatan ini membawa perbaikan
klinis luar biasa, tetapi kemudian segera
diketahui timbul efek samping Cushing
Syndrome akibat penggunaan jangka panjang
steroid dosis tinggi.1 Stigmata tradisional
Cushing Syndrome adalah peningkatan berat
badan yang secara khas terwujud sebagai
obesitas sentral dengan redistribusi lemak
tubuh pada bagian trunkal, serta tampilan
lemak dorsoservikal dan supraklavikular, dan
tampilan wajah klasik moon face. Edema,
mudah memar, kulit tipis, striae, miopati,
osteoporosis, dismenore, ginekomastia, dan
kelemahan otot (terutama bagian proksimal)
dapat terjadi. Luka pasien sulit sembuh
dan lebih mudah mengalami infeksi serta
penyakit-penyakit atherosklerotik, hipertensi,
dan resistensi insulin. Efek psikologis juga
dapat terjadi cukup berat meliputi depresi,
psikosis, dan demensia.3 (Tabel 1)
Steroid Dementia Syndrome
Istilah steroid dementia syndrome digunakan
untuk menggambarkan gejala dan tanda
akibat disfungsi hippocampal dan cortical
prefrontal, seperti defisit memori, atensi
dan fungsi eksekutif, yang diinduksi oleh
glukokortikoid.4
Istilah steroid dementia pertama kali di-
sebutkan oleh Varney tahun 1984 untuk
mendeskripsikan efek neurologi pada 1500
pasien yang mendapat glucocorticoid
jangka panjang.5. Gejala-gejala demensia
telah dilaporkan pada beberapa individu
yang terpajan glucocorticoid. Setelah
pengobatan dihentikan, dalam beberapa
bulan demensia berkurang tetapi tidak
sepenuhnya.6
Forget (2000) menyatakan bahwa reseptor
glucocorticoid banyak terdapat di seluruh
korteks serebri, terutama hippocampus.
Sebagai konsekuensinya, hippocampus
lebih rentan mengalami gangguan akibat
kondisi hiperkortisol. Pada uji klinik ini, 19
pasien hiperkortisol dibandingkan dengan
kontrol, dengan kesamaan usia, kelamin,
edukasi, dan pekerjaan; didapatkan
bahwa pada kelompok hiperkortisol
ditemukan penurunan fungsi informasi
visual dan spatial, logika dan konsep, serta
kemampuan verbal dan bahasa, daya ingat
66
Tabel 2 Perbandingan Skor WAIS-R verbal IQ, WAIS-R performance IQ dan WMS memory quotient antara kelompok Cushing
dengan kontrol8
Kontrol
WAIS-R verbal IQ 106,2
WAIS-R performance IQ 108,4
WMS memory quotient 119,3
dan atensi. Uji klinik ini adalah salah satu uji
klinik pertama yang menunjukkan bahwa
peningkatan kadar kortisol secara kronik
berdampak terhadap beberapa parameter
fungsi kognitif, dan bahwa dampaknya
terhadap struktur susunan saraf pusat
sebaiknya dievaluasi lebih lanjut.7 Tahun
2001 dipublikasikan sebuah uji klinik untuk
mengevaluasi kemampuan kognitif pada
pasien Cushing Disease. Sebanyak 48 pasien
Cushing Disease dibandingkan dengan 38
kontrol sehat dalam 3 hal, yaitu kemampuan
verbal diukur dengan WAIS-R verbal IQ
(Revised Wechsler Adult Intelligence Scale),
kemampuan nonverbal diukur dengan
WAIS-R performance IQ, dan kemampuan
daya ingat diukur dengan WMS (Wechsler
Memory Scale) memory quotient. Hasilnya
seperti pada tabel 2.8
Uji klinik ini menunjukkan bahwa kondisi
hiperkortisol pada Cushing Disease berakibat
pada penurunan fungsi kognitif dalam
bidang verbal, nonverbal, dan daya ingat.
Uji klinik ini juga menggambarkan bahwa
kerusakan akibat kondisi hiperkortisol
tidak hanya di hippocampus tetapi juga di
neokortex.8
Salah satu hipotesis penyebab defisit
kognitif pada pasien Cushing Syndrome
adalah karena mengecilnya volume gray
matter otak. Untuk meneliti hubungan
gangguan kognitif pada Cushing Syndrome
dengan volume gray matter otak, dilakukan
uji klinik di Spanyol. Sebanyak 33 pasien
Cushing Syndrome (11 aktif dan 22 sembuh)
dibandingkan dengan 34 kontrol sehat,
yang sesuai dalam hal usia, kelamin dan
edukasi, untuk 3 hal yaitu verbal learning test
of Rey, Rey-Osterrieth Complex Figure memory
tests dan volume gray matter diukur meng-
gunakan 3-Tesla magnetic resonance imaging.9
Hasilnya adalah memory performance lebih
rendah secara bermakna pada kelompok
Cushing Syndrome dibandingkan kontrol
(p < 0,04 pada yang aktif dan p < 0,03 pada
Cushing nilai P
96,2 p < 0,001
97,7 p < 0,0001
104,2 p < 0,0001
yang sudah sembuh). Selain itu kemampuan
kognitif pasien Cushing Syndrome juga lebih
rendah bermakna dibandingkan kontrol
pada kemampuan verbal (p < 0,02) dan
visual memory (p < 0,04). Dalam uji klinik ini
dilaporkan adanya penurunan volume total
(p = 0,004) dan volume kortikal (p = 0,03)
gray matter yang bermakna pada kelompok
Cushing Syndrome dibandingkan kontrol.
Akan tetapi, volume gray matter subkortikal
tidak berbeda bermakna, kecuali pada
sebagian pasien yang mengalami gangguan
memori berat. Volume hippocampus juga
tidak berbeda bermakna antara kelompok
Cushing Syndrome dengan kontrol, kecuali
pada sebagian pasien dengan gangguan
kognitif verbal dan visual berat.9
Perubahan Patofisiologi Otak pada
Steroid Dementia Syndrome
Patofisiologi gangguan kognitif pada
pasien Cushing Syndrome belum diketahui
sempurna, telah ada beberapa tinjauan
yang mencoba mengevaluasi perubahan
pada otak akibat kondisi hiperkortisol yang
mengakibatkan steroid dementia syndrome.
Beberapa peneliti mencoba mengkaitkan
gangguan kognitif pada pasien Cushing
Syndrome dengan perubahan di otak seperti
volume gray matter kortikal dan subkortikal
serta volume hippocampus.
Sebuah review (2007) membahas beberapa
hipotesis perubahan patofisiologi pada
steroid dementia syndrome. Uji preklinik pada
roden yang diberi pajanan kortikosteroid
dosis tinggi menunjukkan terjadi penurunan
volume hippocampus secara bermakna. Uji
preklinik pada kera menggunakan gluco-
corticoid juga menunjukkan perubahan
serupa, yaitu penurunan volume hippocampus
secara bermakna.10 Akan tetapi, dalam review
tersebut juga disebutkan bukan kematian
sel yang menyebabkan hilangnya volume
hippocampus melainkan perubahan bentuk
dendritik dari sel piramidal. Dendrit apikal dari
sel piramidal menunjukkan pemendekan dan
CDK-224/ vol. 42 no. 1, th. 2015
 CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT

berkurangnya percabangan. Selain itu, juga
didapatkan penurunan jumlah mitokondria
dan penurunan jumlah sinaps secara
bermakna. Faktor-faktor tersebut berakibat
pada penurunan volume hippocampus
meskipun tidak ada kematian sel.10
Mengapa kondisi hiperkortisol dapat
berakibat pada perubahan hippocampus?
Coburn-Litvak, dkk. menyebutkan bahwa
reseptor glucocorticoid banyak terdapat
di seluruh korteks serebri, paling banyak
di hippocampus.10 Oleh karena itu,
kondisi hiperkortisol kronik tidak hanya
mengurangi volume hippocampus, tetapi
juga mengurangi volume berat otak total,
seperti hasil uji klinik Resmini 2012.9
Sebuah review tahun 2013 membahas
beberapa hipotesis mekanisme kerusakan
hippocampus akibat pajanan glucocorticoid.
Mekanisme yang pertama adalah gluco-
corticoid menghambat proses neurogenesis
dan diferensiasi sel neuron, yang kedua
adalah glucocorticoid mengubah modulasi
rapamycin (mTOR) signaling pathway, yang
dapat berefek pada plastisitas sel saraf pada
beberapa bagian dari otak, yang ketiga
adalah glucocorticoid mengubah ekspresi
gen sel saraf, dan yang keempat adalah
glucocorticoid mengakibatkan akumulasi
glutamat di dalam sel saraf.11
Reversibilitas Steroid Dementia Syndrome
Starkman tahun 1999 mengevaluasi volume
hippocampus pada 22 pasien Cushing
Disease sebelum dan setelah tindakan
transsphenoidal microadenomectomy. Hasil-
nya ternyata setelah tindakan transs-
phenoidal microadenomectomy, terjadi
kenaikan volume hippocampus sebanyak
10% dibandingkan sebelum tindakan bedah
(p < 0,04).12
Sebuah observasi oleh Hook yang dipublikasi
tahun 2007 melakukan 3 kali follow-up pada
27 pasien Cushing Disease sampai 18 bulan.
Para pasien mendapatkan 4 kali uji kognitif,
yaitu sekali sebelum tindakan bedah, lalu
masing-masing sekali pada setiap follow-
up. Selain itu, juga dilakukan pemeriksaan
MRI sebelum tindakan bedah dan setahun
setelah tindakan bedah. Hasilnya didapatkan
bahwa setelah tindakan bedah sampai 18
bulan, didapatkan perbaikan beberapa aspek
kognitif, seperti verbal fluency dan recall, tetapi
tidak untuk atensi jangka pendek. Pasien yang
lebih muda mengalami perbaikan yang lebih
cepat dan lebih bermakna dibandingkan
pasien yang lebih tua. Selain itu, dari MRI
juga didapatkan perbaikan struktural otak,
terutama hippocampus.13 Dari dua penelitian
di atas, disimpulkan bahwa setelah pasien
kembali ke kondisi eukortisol, maka setidak-
nya sebagian gangguan neurologi yang
terjadi sebelumnya pada saat hiperkortisol
akan mengalami perbaikan.
Untuk mengetahui apakah defek neurologi
dapat hilang sempurna dan kemampuan
kognitif pasien kembali seluruhnya, sebuah
penelitian yang dipublikasikan tahun 2010
mengevaluasi fungsi kognitif pasien Cushing
Disease yang telah sembuh (rata-rata 13
tahun). Sebanyak 74 pasien dibandingkan
dengan 74 kontrol sehat dari segi usia,
kelamin dan pendidikan, lalu dilakukan total
11 tes yang mengukur kemampuan kognitif
umum, daya ingat, dan fungsi eksekutif. Selain
itu, dalam penelitian ini juga diikutsertakan
54 pasien yang sebelumnya telah sembuh
dari non-functioning pituitary macroadenoma
(NFMA), juga dibandingkan dengan 54 kontrol
sehat dari segi usia, kelamin dan pendidikan.14
Penelitian ini ingin mengetahui perbedaan
fungsi kognitif antara pasien Cushing Disease
yang telah sembuh lama (rata-rata 13 tahun),
dengan kontrol sehat, dan juga dengan
pasien NFMA. Serta apakah ada perbedaan
kognitif antara pasien NFMA yang telah
sembuh lama dengan kontrol sehat. Hasilnya,
dibandingkan dengan kontrol sehat, pasien
Cushing Disease yang telah sembuh lama
masih mengalami defisit kognitif pada
beberapa aspek, yaitu daya ingat (Wechsler
Memory Scale, p=0,015), konsentrasi (p=0,023),
visual memory (p=0,013), associative learning
(p=0,023), kemampuan verbal jangka pendek
(p=0,0001) dan jangka panjang (p=0,0001), Rey
Complex Figure Test jangka panjang (p=0,040),
dan kemampuan eksekutif (p=0,026). Selain
itu, dibandingkan dengan pasien NFMA yang
telah sembuh lama, pasien Cushing Disease
yang telah sembuh lama masih mengalami
defisit kognitif pada beberapa aspek, yaitu
Mini Mental State Exam (MMSE) (p=0,001),
Wechsler Memory Scale (p=0,05), konsentrasi
(0,017), visual memori (p=0,006), verbal
learning test of Rey jangka pendek (p=0,012)
dan jangka panjang (0,003), Rey complex
figure test jangka pendek (p=0,002) dan
jangka panjang (p=0,007), dan kemampuan
eksekutif p=0,039). Simpulannya, meskipun
telah lama sembuh (rata-rata 13 tahun),
pasien Cushing Syndrome masih mengalami
gangguan kognitif dalam beberapa aspek,
yaitu daya ingat, kemampuan verbal,
dan fungsi eksekutif. Hal ini menandakan
bahwa defisit neurologi akibat pajanan
glucocorticoid jangka panjang tidak
sepenuhnya reversibel.14
SIMPULAN
Pajanan glucocorticoid jangka panjang, baik
endogen maupun eksogen, menyebabkan
Cushing Syndrome. Salah satu komplikasinya
adalah defisit kemampuan kognitif yang
dikenal dengan steroid dementia syndrome.
Komplikasi ini akibat gangguan fisiologi dan
struktural otak, yaitu penurunan volume
kortikal dan hippocampus. Area kognitif yang
mengalami penurunan, terutama adalah
daya ingat, atensi, dan kemampuan verbal.
Setelah pasien kembali ke kondisi eucortisol,
terjadi perbaikan struktural otak disertai
perbaikan gejala defisit kognitif. Akan tetapi,
beberapa gangguan kognitif tidak hilang
sepenuhnya, terutama area daya ingat, atensi,
dan kemampuan verbal. Hal ini menandakan
komplikasi steroid dementia syndrome tidak
sepenuhnya reversible.

DAFTAR PUSTAKA
1. Karnath BM, Ojo OB. Cushings syndrome review of clinical signs. Hospital Physician 2008;10: 25-9.
2. Ragnarsson O. Glucocorticoids outcome in patients with glucocorticoid deficiency and Cushings syndrome. Sweden: University of Gothenburg; 2012.
3. The Endocrine Society. The diagnosis of cushing syndrome: An endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metabolism 2008;93(5):1526-40.
4. Wolkowitz OM, Lupien SJ, Bigler ED. The steroid dementia syndrome: A possible model of human glucocorticoid neurotoxicity. Neurocase 2007;13(3):189-200.
5. Varney NR, Alexander B, MacIndoe JH. Reversible steroid dementia in patients without steroid psychosis. Am J Psychiatr. 1984;141(3):369-72.
6. Ancelin ML, Carrire Isabelle, Helmer C, Rouaud O, Pasquier F, Berr C, et al. Steroid and nonsteroidal anti-inflammatory drugs, cognitive decline, and dementia. Neurobiol Aging
2012;33(9):2082-90.

CDK-224/ vol. 42 no. 1, th. 2015 67

 CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT

7. Forget H, Lacroix A, Somma M, Cohen H. Cognitive decline in patients with Cushings syndrome. J Int Neuropsychol Soc. 2000;6(1):20-9.
8. Starkman MN1, Giordani B, Berent S, Schork MA, Schteingart DE. Elevated cortisol levels in Cushings disease are associated with cognitive decrements. Psychosom Med. 2001;63(6):985-
93.
9. Resmini E, Santos A, Gmez-Anson B, Vives Y, Pires P, Crespo I, et al. Verbal and visual memory performance and hippocampal volumes, measured by 3-Tesla magnetic resonance imaging,
in patients with Cushings syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(2):663-71.
10. Patil CG, Lad SP, Katznelson L, Laws ER. Brain atrophy and cognitive deficits in Cushings disease. Neurosurg Focus 2007;23(3):E11.
11. Chen YF, Li YF, Chen X, Sun QF. Neuropsychiatric disorders and cognitive dysfunction in patients with Cushings disease. Chin Med J (Engl). 2013 Aug;126(16):3156-60.
12. Starkman MN, Giordani B, Gebarski SS, Berent S, Schork MA, Schteingart DE. Decrease in cortisol reverses human hippocampal atrophy following treatment of Cushings disease. Biol
Psychiatry 1999;46(12):1595-602.
13. Hook JN, Giordani B, Schteingart DE, Guire K, Giles J, Ryan K, et al. Patterns of cognitive change over time and relationship to age following successful treatment of Cushings disease. J Int
Neuropsychol Soc. 2007;13(1):21-9.
14. Tiemensma J, Kokshoorn NE, Biermasz NR, Keijser BJ, Wassenaar MJ, Middelkoop HA, et al. Subtle cognitive impairments in patients with long-term cure of Cushings disease. J Clin
Endocrinol Metab. 2010;95(6):2699-714.

68 CDK-224/ vol. 42 no. 1, th. 2015