Faktor Gastrointestinal yang Mempengaruhi Absorpsi dan

Homeostasis Zinc

Robert J. Cousins

Abstrak

Faktor luminal yang berasal dari diet memiliki pengaruh besar pada ketersediaan
zinc untuk penyerapan di seluruh membran apikal enterosit. Malabsorpsi dan
kemungkinan mikrobiota usus membatasi ketersediaan zinc ini. Transporter ZIP4
diekspresikan di sepanjang saluran pencernaan dan bertindak sebagai pengolah
utama zinc untuk pemuatan ke dalam enterosit dari membran apikal. Zip4 dan gen
keluarga Zip lainnya yang diekspresikan dalam saluran cerna diregulasi dalam
periode pembatasan diet zinc. Ini menyediakan kontrol homeostatik yang kuat.
Transporter ZIP14 diregulasi sepanjang seluruh saluran gastrointestinal dengan
kondisi proinflamasi. Transporter intraseluler seperti ZnT7, mempengaruhi
pergerakan zinc transeluler melintasi enterosit. Metallothionein, penyangga logam
intraseluler, dan pengangkut ZnT1 pada membran basolateral, mengatur jumlah
zinc yang dilepaskan ke sirkulasi portal untuk distribusi sistemik. Pelepasan zinc
oleh sel-sel asinar pankreas adalah melalui proses sekresi dan membran apikal dan
melibatkan transporter ZnT2 dan ZnT1. Ekspresi kedua transporter adalah zinc-
responsif. Enterosit dan sel-sel asinar mengekspresikan Zip5 pada membran
basolateral, di mana ia dapat berfungsi sebagai monitor status zinc.

Kata kunci: Absorpsi zinc, zinc transporter, homeostasis zinc

Pendahuluan

Penyerapan trace elemen pada permukaan sel di saluran pencernaan umumnya

lebih baik pada kondisi cair/larutan. Secara umum diketahui bahwa sebagian besar
penyerapan zinc terjadi di usus kecil. Pada penelitian sebelumnya diketahui bahwa
protein transporter zinc ternyata diproduksi di epitel-epitel yang melapisi seluruh
saluran pencernaan. Oleh karena terdapat kemungkinan bahwa penyerapan zinc
dapat terjadi di seluruh saluran. Menurut dalam Robert Jauh sebelum transporter
zinc pertama diketahui dan ditandai [1], transportasi zinc oleh sel-sel usus
ditunjukkan dengan meningkatnya sifat kinetik saturasi transportasi, dimediasi oleh
karier [2] Km ~ 30μM dan Vmax ~ 2 mmol Zn/g mukosa/menit dalam kondisi status
zinc normal dan terdapat peningkatan Vmax pada status zinc rendah yang konsisten
dengan karakterisasi transportasi zinc ini. Perkiraan ini juga cenderung sesuai
dengan perkiraan konsentrasi zinc intralumenal setelah makan.

Terdapat 2 kelompok transporter zinc yaitu: ZnT dengan 10 anggota dan ZIP
dengan 14 anggota [3]. Keluarga protein ZnT menurunkan konsentrasi zinc
intraseluler sementara protein ZIP bertindak untuk meningkatkan zinc intraseluler.
Lebih dari separuh protein ini diekspresikan dalam enterosit atau garis sel mirip-
enterosit; contohnya HT-29 dan Caco-2. Sebuah ulasan muncul yang
mengintegrasikan lokasi dan fungsi yang jelas dari transporter ini dengan kejadian
yang terkait dengan proses absorpsi. Untuk tujuan laporan ini, pergerakan zinc diet
ke dalam sirkulasi sistemik akan dibagi menjadi langkah uptake, transelular, dan
langkah efluks dengan perhatian juga diberikan terhadap fungsi zinc di dalam sel-
sel usus.

Transport Apikal Zinc oleh Enterosit

Karena gangguan malabsorpsi zinc, acrodermatitis enteropathica, diproduksi oleh

berbagai mutasi pada hZip4, transporter ini telah menerima sebagian besar
perhatian[4]. Karena defek pada Zip4 menghasilkan protein ZIP4 yang mengurangi
efisiensi transportasi, adalah relevan bahwa kondisi tersebut dapat diatasi dengan
suplemen zinc. Menimbang bahwa hZip4 memiliki beberapa polimorfisme,
kemungkinan bahwa ini menghasilkan perubahan aktivitas transpor ZIP4.
Perbedaan tersebut dapat mengubah struktur dan fungsi ZIP4 sebagai molekul
transporter zinc. Ketergantungan afinitas transporter dapat mempengaruhi efek
bioavailabilitas pada penyerapan zinc. Polimorfisme ini belum diselidiki. Studi
imunofluoresensi telah mendokumentasikan bahwa ZIP4 terletak di membran
apikal enterosit [5, 6]. Kelebihan protein meningkat dengan defisiensi zinc [5 - 7].
Kapasitas ZIP4 untuk mengangkut zinc dibuktikan pada sel transfected tetapi tidak
secara langsung di sel epitel usus. Dalam sistem model ini, transportasi yang
dimediasi ZIP4 menghasilkan penyerapan zinc yang jenuh [5, 8]. Zip4
diekspresikan di perut, usus kecil, dan kolon [5 - 7] dan baru-baru ini ditemukan
diekspresikan dalam sekum (Maki dan Cousins, hasil yang tidak dipublikasikan).
Peran penting yang dimainkan ZIP4 dalam transportasi zinc ditunjukkan melalui
embrionik letal pada model tikus knockout Zip4 [7].

Mekanisme untuk menjelaskan Zip4 up-regulasi pada pembatasan zinc pada tikus
atau kultur sel mungkin melibatkan banyak proses. Telah ditunjukkan bahwa
pembatasan zinc mempengaruhi stabilitas mRNA Zip4 [8]. Selanjutnya, transkripsi
Zip4 ditingkatkan terkait dengan pembatasan zinc telah dikaitkan dengan up-
regulasi faktor transkripsi (TF) Kruppel-like factor 4 (KLF4) [9]. TF ini
diekspresikan dalam saluran cerna dan dikenal untuk mengatur ekspresi enzim dan
protein intestinal yang penting; e. g., alkali fosfatase usus (IAP), yang memiliki
fungsi pelindung mukosa usus [10]. Promotor Zip4 memiliki beberapa situs
pengikatan KLF4. Ketika ekspresi KLF4 dihambat oleh siRNA atau situs KLF4
dari Zip4 bermutasi, aktivitas promoter Zip4 tidak responsif terhadap pembatasan
zinc dan transportasi 65Zn oleh sel usus tikus menurun [9]. Untuk mendukung peran
KLF4, dalam sel usus (HT-29) berasal dari kolon, chelation zinc yang dihasilkan
oleh molekul antikanker juga mengatur KLF4 [11]. Seperti yang baru-baru ini
ditunjukkan pada absorpsi zat besi, TF memainkan peran dalam mengatur protein
yang terlibat dalam homeostasis besi [12]. Kemungkinan ekspresi Zip4 pada
tingkat mRNA diatur oleh transkripsi dan degradasi yang bertindak bersama untuk
respon adaptif terhadap ketersediaan zinc usus. Protein ZIP4 juga responsif
terhadap zinc seluler dengan perubahan endositosis pada membran plasma dan
ubiquitinasi dan degradasi [13, 14].

ZnT5 (varian B) juga telah dilokalisasi ke membran plasma apikal usus manusia
dan sel Caco-2. Transportasi dimediasi oleh ZnT5 pada Xenopus oocytes
menunjukkan transportasi dua arah [15, 16]. Ini adalah transporter pertama yang
disarankan dengan sifat dua arah. Mungkin aktivitas semacam itu bisa berfungsi
sebagai penyangga. Tikus knockout ZnT5 memiliki fenotipe yang diubah [17],
tetapi pengaruh pada penyerapan usus belum dilaporkan dalam model ini.

Zip11 mRNA diekspresikan pada sepanjang saluran gastrointestinal dari lambung

ke usus besar (Maki dan Cousins, data yang tidak dipublikasikan). Di semua area
yang diperiksa, Zip11 diregulasi dengan pembatasan zinc. Ekspresi Zip4 di perut
merespon sama dengan Zip11, menunjukkan ZIP11 memiliki lokalisasi apikal,
tetapi ini belum ditunjukkan. Zip14 diekspresikan pada usus tikus [18] ke tingkat
yang lebih besar daripada hepar di mana berperan sebagai fungsi utama dalam
respon fase akut [19]. Yang menarik adalah bahwa Zip14 usus sangat responsif
terhadap pengobatan endotoksin pada tikus. Selanjutnya, ZIP14 terlokalisasi baik
ke membran apikal dan basolateral dari enterosit. Hasil fenotipik fungsi usus ZIP14
tidak diketahui, tetapi mungkin berhubungan dengan respon usus terhadap infeksi.

Pergerakan Zinc Transelular pada Entrosit

ZnT2 dan ZnTs 4 - 7 semuanya telah dilokalisasi ke struktur intraseluler di

enterocytes [20]. Mereka menunjukkan lokalisasi ke vesikel dan / atau aparat Golgi,
yang mewakili berbagai fase pertukaran pada membran. Karena fungsi protein ZnT
adalah untuk menurunkan tingkat zinc intraseluler, protein ini berfungsi baik untuk
meningkatkan efluks zinc atau untuk memindahkan zinc ke dalam vesikel, sekresi
granul, dan endosom ke dalam kompleks Golgi. Kami telah mengajukan jauh
sebelumnya bahwa ZnT1 dilokalisasi ke membran basolateral dari enterosit [21]
tetapi juga untuk endosom yang berdekatan (vesikel), meskipun ini belum
dipelajari secara luas.

Mekanisme pertukaran transelular zinc yang paling jelas adalah yang ditunjukkan
ZnT7, yang dilokalkan ke kompleks Golgi [22, 23]. Tikus KO ZnT7 menunjukkan
perubahan fenotipik yang tidak khas dari defisiensi zinc, seperti alopesia atau
dermatitis. Hal ini meskipun penyerapan zinc berkurang ke banyak organ termasuk
hati, tulang, dan ginjal pada tikus mutan. Komposisi tubuh berubah pada tikus ini.
Yang paling menonjol adalah penurunan lemak tubuh. Ini menunjukkan bahwa
ZnT7 memiliki fungsi yang tidak dikenal yang menjelaskan fenotip yang dihasilkan
- / -
pada tikus ZnT7 . ZnT7 telah menunjukkan untuk mengaktifkan salah satu
alkalin fosfat, enzim tersebut membutuhkan zinc untuk fungsi katalitiknya [24].
-/-
Dalam konteks penyerapan zinc, tikus ZnT7 menunjukkan malabsorpsi zinc
dengan akumulasi jaringan berkurang dari 65Zn yang diberikan secara oral. Sebuah
mode vesikuler dari gerakan zinc transeluler telah diusulkan, yang merupakan
penjelasan untuk kalsium [25].
Transportasi Zinc dari Entrosit ke Plasma

Transporter utama yang mengontrol efluks selular zinc adalah ZnT1 [1]. Ini adalah
transporter zinc pertama yang mendapat perhatian utama sebagai protein yang
bertanggung jawab untuk efluks zinc dari enterosit [21]. Transporter menunjukkan
penumpukan pada ujung villus sel. Distribusi terutama pada membran basolateral.
Seperti disebutkan di atas, ZnT1 yang terlokalisasi vesikular kemungkinan besar
merupakan manifestasi hubungan dengan endosom awal atau vesikel sekretorik.
Hubungan ini belum diselidiki.

Mekanisme regulasi ZnT1 berada di bawah kendali faktor transkripsi MTF-1, yang
responsif-zinc [26, 27]. ZnT1 tidak dipengaruhi secara dramatis oleh pembatasan
zinc seperti gen-gen yang diatur MTF-1 lainnya. Ini kebetulan, karena penurunan
ekspresi ZnT1 dalam enterosit akan membatasi transfer zinc ke sirkulasi sistemik.
Sifat refraktori MTF-1 yang dimediasi regulasi gen ZnT1 selama restriksi zinc
belum dieksplorasi. ZIP5 juga terlokalisasi ke membran basolateral enterosit [5, 7].
Perannya dalam homeostasis zinc belum diselidiki. Ekspresi mRNA Zip5 tidak
responsif-zinc terhadap deplesi zinc, tetapi responsif terhadap pemberian zinc akut.
ZIP5 diinternalisasi dan terdegradasi dengan deplesi zinc. Lokalisasi dan daya
tanggapnya terhadap zinc menunjukkan bahwa ZIP5 dapat berfungsi sebagai
monitor status zinc tubuh [7]. Transpor zinc oleh usus dalam serosal ke arah
mukosa telah dibuktikan [2]. Oleh karena itu, aktivitas ZIP5 dapat memantau zinc
tubuh dan dengan stimulus yang tepat, mengaktifkan MTF-1 dalam enterosit.

Ekskresi Zinc Endogen dan Reutilization

Pankreas sebagai rute ekskretoris utama untuk zinc telah dipelajari selama beberapa
dekade [6, 28]. Jelas pankreas adalah saluran untuk zinc endogen. Sel-sel asinar
menghasilkan butiran zymogen, di mana zinc metalloenzymes dikemas dengan ion
zinc di lingkungan asam dari granul. Banyak penelitian yang lebih tua tidak
mendukung peran pankreas dalam ekskresi zinc [27]. Namun demikian, penelitian
tersebut mendahului pengetahuan tentang spesifisitas jaringan transporter zinc.
Sebagai contoh, ligasi duktus pankreas akan menghasilkan peningkatan transien
pada zinc sistemik, sehingga menghasilkan aktivasi gen MTF-1 yang dimediasi
termasuk ZnT1, ZnT2, dan metallothionein (MT). Ini tentu akan mengganggu
mekanisme penyerapan zinc. Pankreas memiliki potensi untuk bertindak sebagai
komponen kunci homeostasis zinc. Sel-sel asinar mengekspresikan ZIP5, yang
melokalisasi membran basolateral dari sel-sel yang terpolarisasi [7] dan dapat
bertindak sebagai pembawa zinc pasif yang ditujukan untuk sekresi. Sel-sel asinar
juga menghasilkan ZnT1 dan ZnT2 melalui proses mediasi MTF-1 [28]. Ini
berpartisipasi dalam pelepasan zinc pada membran plasma dan sekretor granul
zymogen, masing-masing. Tentu saja pankreas memiliki peran dalam homeostasis
zinc, tetapi semua komponen mungkin tidak teridentifikasi.

Rute potensial lain untuk pelepasan zinc endogen ke dalam saluran pencernaan
adalah serosal ke transportasi mukosa dari zinc, dengan akhirnya dilepaskan ke
lumen usus. Transfer zinc ke arah ini telah ditunjukkan pada tikus [2]. Studi pelacak
isotop dengan manusia juga mendukung pelepasan sejumlah besar endogen zinc
yang disekresikan ke dalam usus [29]. Hal ini tidak mungkin dilakukan dengan
studi pelacak apakah zinc diangkut keluar dari sel usus atau sel asinar pankreas.

Sementara asal-usul dari zinc usus endogen tidak pasti, itu tetap menyediakan
sumber zinc untuk reutilisasi oleh host atau untuk dimasukkan ke mikrobiota
residen.

Respon Imun dan Transport Zinc

Telah ditunjukkan bahwa peradangan sistemik bersamaan, seperti yang

ditunjukkan oleh peningkatan penanda fase akut, mencegah peningkatan zinc
plasma sebagai respons terhadap suplemen mikronutrien yang mengandung 15 mg
zinc / hari [30]. Ini bisa terjadi akibat berkurangnya asupan zinc usus, peningkatan
kehilangan zinc endogen melalui sekresi usus atau pankreas, atau peningkatan
akumulasi zinc hati. Baru-baru ini diamati bahwa alkohol menciptakan kondisi pro-
oksidan di usus, seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan spesies oksigen reaktif
yang bersamaan dengan penurunan konsentrasi zinc usus dan peningkatan
endotoksin darah [31]. Endotoksin dikenal untuk meningkatkan penyerapan dan /
65
atau retensi pemberian oral Zn [32, 33]. Ini telah diinterpretasikan untuk
merepresentasikan pengaruh sitokin proinflamasi pada penyerapan zinc.
Sesungguhnya, gen transporter Zip14 diinduksi oleh endotoksin sepanjang seluruh
saluran pencernaan (Guthrie dan Cousins, observasi yang tidak dipublikasikan)
seperti pada hati [19, 34]. Tantangan di bidang ini adalah untuk mengidentifikasi
sistem kultur yang meniru usus selama respon imun pada tingkat kultur sel. Yang
terakhir diperlukan untuk menggambarkan efek yang berada pada tingkat enterosit
dari yang dihasilkan oleh pengolahan zinc hati atau ginjal.

Kesimpulan

Memahami sifat transportasi, lokasi seluler, ekspresi sel-spesifik, dan pengaturan

transporter zinc yang terlibat dalam penyerapan zinc enterik sangat penting untuk
mengembangkan penilaian yang akurat dari bioavailabilitas zinc. Tingkat status
tetap dari berbagai transporter adalah penting, tetapi tidak lebih dari itu banyak
yang diatur oleh mediator fisiologis dan imun yang pada saatnya mempengaruhi
penyerapan. Masalah masa depan yang perlu diselidiki untuk lebih memahami
bioavailabilitas zinc meliputi:

 Status imun saluran cerna

 Asupan zinc yang berkurang dapat meningkatkan produksi asam lambung
dan merusak kelarutan zinc
 Perbedaan daya serap zinc di sepanjang saluran cerna
 Pengaruh mikrobiota usus pada penyerapan zinc
 Persaingan mikrobiota host dan residen untuk ketersediaan zinc

Tantangan ini untuk masa depan harus mendapatkan penekanan yang lebih
besar pada model integratif seperti tikus mutan, tetapi juga pada metode
sekuensing canggih untuk mengeksplorasi pengaruh mikrobiota usus pada
bioavailabilitas zinc.