Agen antineoplastik alkilasi

Sejumlah obat yang umumnya memiliki reaktivitas kimiawi yang besar, seperti agen alkilasi,
menyusun ikatan kovalen dengan berbagai molekul biologis, khususnya DNA, mengganggu sintesis
protein dan pembelahan sel.
Dalam molekul biologis, kelompok yang paling sensitif terhadap agen alkilasi adalah HS, OH,
COOH, NH2, NH yang termasuk dalam rantai linier atau cincin seperti pangkal purin dan
pirimidin, serta fosfat ikatan fosfodiester.
Kelompok reaktif ini melibatkan, secara umum, proton bergerak yang dapat ditukar dengan gugus
alkil. Dalam guanin, ini adalah nitrogen N7 dan, dengan derajat yang kurang, oksigen O6 yang
paling reaktif dan membuat ikatan kovalen dengan agen alkilasi. Adanya keton dan enol bentuk
adenosin dan sitosin menggambarkan mobilitas beberapa protonnya.
Interaksi obat dengan DNA dapat menyebabkan pembentukan satu atau dua ikatan kovalen.

 Ikatan kovalen antara obat dan purin atau inti pirimidin dari untai DNA

 Dua ikatan kovalen merupakan jembatan antara dua basis melalui obat bifunctional: baik
antara dua basis untai yang sama, atau antara dua basis dari dua untai komplementer.

Penciptaan beberapa ikatan kovalen pada tingkat DNA mengubah strukturnya dan mengganggu
replikasinya dan transkripsinya. Molekul yang dimodifikasi dengan pembentukan ikatan kovalen
disebut aduk.
Agen alkilasi mampu menyusun ikatan kovalen dengan DNA dari semua sel, normal atau kanker,
terutama yang bereproduksi dengan cepat. Efek mereka dengan demikian tidak terlalu spesifik.
Penanganan agen antineoplastik harus mematuhi peraturan ketat untuk menghindari kontak
dengan kulit, selaput lendir, dan inhalasi apapun. Dokter dan perawat harus diberitahu tentang
risiko toksisitas segera, lokal atau umum, dan mungkin tertunda.
Produk yang memiliki cara kerja serupa digunakan dalam berbagai indikasi klinis sesuai dengan
hasil uji klinis dan pengalaman, namun tidak ada konsep umum yang menjelaskan kegunaan yang
berbeda ini.

Turunan n-kloretilamina
Kelompok kloretilamin - N-CH2-CH2-Cl, juga disebut mustard nitrogen, diubah menjadi fungsi
aziridinium yang, melalui karbon cincin, mengikat khususnya nitrogen nitrogen adenosin.

 Chlormethine
Chlormethine (Caryolysine *, Mustargen *), juga disebut Mechlorethamine, digunakan
oleh suntik rute untuk pengobatan penyakit Hodgkin, dan dalam aplikasi kulit untuk
pengobatan mikosis fungoides dan kadang-kadang psoriasis. Chlormethine menembus sel
di dalam dengan menggunakan sistem transportasi aktif kolin.

Transformasi N-kloretilamina pada ion aziridinium yang bereaksi dengan guanin

 Chlorambucil
Klorambusil (Leukeran *) digunakan untuk pengobatan gangguan keturunan limfoid
seperti leukemia, dan kadang-kadang sebagai imunosupresan. Ini mudah diserap oleh
saluran pencernaan, namun segera diinaktivasi. Ini menembus ke dalam sel dengan difusi
sederhana.

 Melphalan
Melphalan (Alkeran *) digunakan dalam pengobatan multiple myeloma, adenokarsinoma
ovarium dan kanker payudara. Entri intraseluler yang menggunakan pembawa aktif asam
amino, jenis leusin.

 Siklofosfamid dan ifosfamid

Siklofosfamid (Endoxan *, Cytosan *) yang diresepkan sebagai antineoplastik dan
imunosupresan untuk pengobatan penyakit autoimun berat. Ifosfamida (Holoxan *,
 Mitoxana *, IFEX *) digunakan untuk pengobatan kanker miscelleaneous. Kedua agen
antineoplastik memiliki metabolit beracun, akrolein, CH2 = CH-CHO, yang, dieliminasi
dalam urin, bertanggung jawab dari sistitis hemoragik yang dicegah oleh administrasi
mesna, (Uromitexan *, Mesnex *). Trofosfamide adalah agen alkilasi yang berkaitan
dengan siklofosfamid, aktif oral, yang digunakan dalam pengobatan limfoma.

 Estramustine
Estramustine (Estracyt *, Emcyt *) adalah estradiol fosfat diganti dengan bis N- -
kelompok chlorethylamine. Hal ini digunakan dalam kanker prostat, karena itu
diberikannya efek pengalkilasi oleh fungsi chlorethylamine dan, dan setelah hidrolisis
efek estrogenik oleh pelepasan estradiol.

Agen alkilasi: turunan N-chorethamine

Nitrosoureas
Fungsi nitrosourea ON-NH-CO- NH- bereaksi oleh kelompok NO-nya. Seseorang dapat
membedakan nitrosoureas dengan dan tanpa fungsi N-chlorethylamine (N-CH2-CH2-Cl).
Dengan fungsi N-chlorethylamine

 Carmustine atau BCNU untuk bis - chlorethyl - nitroso -urea (BiCNU *), karena
liposolubility yang, menembus ke otak dan digunakan untuk pengobatan tumor otak. Hal
ini juga digunakan dalam pengobatan limfoma.

 Lomustin atau CCNU untuk kloroetil Sikloheksil nitroso -urea, (CCNU *, CeeNU *),
digunakan dalam pengobatan tumor otak karena melintasi penghalang darah-otak.

 Fotemustine (Muphoran *) diresepkan dalam pengobatan melanoma ganas disebarluaskan,

khususnya dengan metastasis otak.

Tanpa fungsi N-chlorethylamine

Streptozocin adalah nitrosourea yang tersubstitusi oleh glukosa, yang memberikan afinitas khusus
untuk pankreas.
Streptozocin (Zanosar *) digunakan dalam pengobatan neoplasma pankreas. Diatur ke subjek
normal, ini menciptakan diabetes dengan merusak pankreas.

Nitrosoureas dengan dan tanpa fungsi N-chlorehylamine

Alkil sulfonat dan lainnya
Alkil sulfonat adalah turunan dari metana sulfonat asam, CH3SO2OH.
Efek farmakologis utama mereka adalah perubahan granulocytopoiesis, terutama pada keturunan
myeloid.

 Busulfan
Busulfan (Myleran *) digunakan dalam pengobatan leukemia myeloid kronis dan
polisitemia vera.

 Pipobroman
Pipobroman (Vercyte * di beberapa negara) yang digunakan dalam pengobatan
polisitemia.

 Procarbazine
Prokarbazin (Natulan *, Matulane * di beberapa negara) itu sendiri adalah tanpa efek.
Ini hanya berfungsi setelah konversi menjadi beberapa metabolit yang sangat teridentifikasi,
bertanggung jawab atas kerusakan DNA. Hal ini digunakan dalam pengobatan penyakit
Hodgkin, tumor otak dan bronkopulmoner karsinoma sel kecil.
 Dacarbazine
Dacarbazine (DTIC) bisa bertindak dengan melepaskan sel-sel di dalam diazometana yang
merupakan agen donor alkylating kelompok metil. Hal ini digunakan dalam kombinasi
dalam banyak protokol pengobatan kanker.

 T é mozolomide
Temozolomide (TEMODAL *, Temodar *) dikelola oleh oral dan diubah dalam tubuh
menjadi aktif metabolit MTIC (metil triazeno - imidazole - carboxamide) yang bertindak
oleh metilasi DNA. Hal ini diindikasikan untuk pengobatan glioblastoma, astrocytoma
dan melanoma.

 Ethylene-imines
Altretramine, juga disebut hexamethylmelamine, (Hexalen * di beberapa negara) yang
digunakan dalam pengobatan kanker ovarium, paru-paru dan payudara.
Thiotepa (Thioplex *) memiliki sifat dekat dengan orang-orang dari altretramine.
 N-nitrosoureas adalah senyawa N-nitroso yang paling aktif yang diuji terhadap leukemia
L1210 pada tikus. Studi aktivitas struktur menunjukkan bahwa pengelompokan N- (2-
chloro (atau fluoro) etil) -N-nitrosoureido diperlukan untuk aktivitas tingkat tinggi dalam
sistem uji ini, namun berbagai kelompok pembawa dapat dilekatkan pada N'- Nitrogen dari
urea. Untuk aktivitas tingkat tinggi terhadap tumor padat pada hewan pengerat, misalnya,
adenokarsinoma paru-paru Lewis, substituen N''itu adalah cincin sikloheksana, dan yang
paling aktif dari senyawa ini diganti pada posisi 4 cincin. Kimia yang terlibat dalam
sintesis dan reaksi nitrosoureas dijelaskan. Kemungkinan hubungan spesies kimia reaktif
yang dihasilkan oleh dekomposisi nitrosoureas dalam kondisi in vivo menjadi aktivitas
biologis dibahas.

Kompleks Platinum
Kompleks pertama platinum yang diperkenalkan dalam terapi adalah cisplatin. M kompleks lain
dari platinum yang memiliki sifat antitumor telah disintesis namun ketiganya praktis digunakan
adalah cisplatin, carboplatin (Paraplatin *) dan oxaliplatin (Eloxatin *). Kompleks ini saat ini
berada di antara agen antineoplastik yang paling efektif dan paling banyak digunakan.
Terobosan sifat antitumor platinum adalah kebetulan: pada tahun 1965, Rosenberg mengamati
penghambatan pertumbuhan Escherichia coli ketika media kultur yang mengandung amonium
klorida disilangkan oleh arus listrik yang terbentuk di antara dua elektroda platinum. Dia
menunjukkan bahwa efek penghambatannya bukan karena arus tapi pembentukan kompleks
antara platina yang dilepaskan oleh elektroda dan molekul amonia dan klorida di bak mandi, yaitu
dengan pembentukan cis-diklorodiamine-platinum atau cisplatin, molekul yang diketahui. Sejak
1845.
Pengamatan ini membuat Rosenberg mempelajari cisplatin dan untuk menyoroti efek
antineoplastiknya pada hewan kemudian pada manusia, terutama untuk pengobatan kanker testis.
Platinum adalah unsur massa atom 196. Ini tidak digunakan dalam terapi sebagai unsur tapi
sebagai kompleks organologam. Kompleks yang aktif seperti antineoplastik memiliki struktur
umum: platina di pusat, umumnya sebagai Pt2 +, dihubungkan oleh ikatan kovalen dengan empat
ligan, dua ligan nitrogen stabil dan dua lumpur labil, ligan, lumpur, atau oksigen.

Dalam medium cisplatin berair diubah menjadi turunan aqua sangat reaktif sesuai ekuilibrium
berikut. Konversi ini dihambat dengan adanya konsentrasi klorida tinggi, yang menurunkan
toksisitas dan kemanjuran cisplatin. Carboplatin dan oxaliplatin juga memberikan turunan mono-
aqua dan turunan di-aqua reaktif.

Platinum, terutama sebagai turunan aqua, berinteraksi dengan molekul nukleofilik, yaitu memiliki
afinitas tinggi untuk situs bermuatan positif, membentuk ikatan kovalen baru, sambil mendorong
kepergian ligan yang tidak stabil Cl atau O. Platinum mengikat DNA melalui atom nitrogen, N7
dari guanin , N7 dan N1 adenin dan N3 sitosin. Setiap senyawa laten p umumnya membentuk dua
ikatan kovalen dengan dua basis guanin dari untai yang sama atau dua untai komplementer, yang
mengganggu replikasi DNA dan transkripsi.
Platinum juga berinteraksi dengan situs nukleofilik HS, S-CH3 seperti metionin, dan pemberian
molekul sulfur seperti tiosulfat dan dietildisokarbamat menurunkan toksisitasnya.
Mengenai farmakokinetik, kompleks platinum diberikan dengan infus intravena. Mereka
menyebar dalam jaringan dan dieliminasi terutama oleh ginjal. Cisplatin dalam plasma kaya akan
klorida terutama dalam bentuk bichloride. Ke dalam sel dimana konsentrasi klorida sangat
rendah, maka diubah menjadi turunan monohidrat atau dihidrat, turunan aqua yang menyerang
DNA. Untuk mengurangi toksisitas ginjal cisplatin, diuresis ditingkatkan untuk mempercepat
eliminasi dan konsentrasi klorida tinggi diperoleh untuk menghindari pembentukan turunan aqua.
Penggunaan klinis utama platinum adalah kanker testis dan ovarium, kanker kandung kemih,
kepala dan leher serta kanker paru-paru sel kecil. Oxaliplatin (Eloxatin *) digunakan pada kanker
kolorektal metastatik dan lanjut.
Cisplatin adalah yang paling beracun untuk ginjal, carboplatin untuk sumsum tulang dan
oksaliplatin untuk neuron, mungkin karena distribusi jaringannya yang berbeda. Efek samping
berikut dapat dikutip:

 Penurunan fungsi ginjal dengan cisplatin yang dapat dikurangi dengan mempertahankan
diuresis penting kaya natrium klorida.

 Myelotoxicity; trombositopenia, leukopenia, anemia, terutama dengan carboplatin.

 Gangguan neurosensorik: ototoksisitas, tinnitus, gangguan pendengaran, neuropati perifer,

terutama dengan oxaliplatin.

 Gangguan pencernaan, muntah, mual selama masa administrasi mereka.

 Turunnya konsentrasi potassium, kalsium dan magnesium plasma.

Hambatan neoplasma terhadap kompleks platinum dapat muncul, dijelaskan oleh konsentrasi
platina yang rendah pada sel neoplastik, peningkatan glukathione intraselular, peningkatan
kapasitas DNA dan peningkatan peningkatan metallothioneins.