1.

Deskripsi

Digitalis saat ini berfungsi untuk terapi gagal jantung yaitu sebagai inotropik yang
diketahu mampu untuk meningkatkan kemampuan kontraktilitas jantung. Digoxin diekstraksi
dari daun Digitalis lanata. Digoxin merupakan kristal putih tidak berbau. Digoxin memiliki
cincin aglycone, yang merupakan tempat aktivitas farmakologik Senyawa ini praktis tidak
larut dalam air dan dalam eter, sedikit larut dalam alkohol dan dalam kloroform dan sangat
larut dalam piridin. Digoxin dikenal sebagai racun namun pada akhirnya dapat digunakan
sebagai obat gagal jantung kongestif khususnya pada kasus fibrikasi atrial

2. Farmakodinamika

Digoxin pada prinsipnya bekerja dengan cara menghambat pompa Na/K ATP-ase
yang bekerja dengan meningkatkan pertukaran natrium-kalsium intraselular sehingga
meningkatkan kadar kalsium intraseluler dan meningkatkan kontraktilitas. Digoxin secara
+ +
spesifik berikatan dengan subunit-α dari pompa Na / K ATPase yang terletak di otot
jantung (miokardia), adanya ikatan ini meneyebabkan tidak berfungsinya pompa Na+/K+
ATPase. Gambar 1. Menujukan mekanisme kerja Na/K ATPase. Hal ini kemudian
mengaktifkan Na/Ca exchanger yang menyebabkan peningkatan konsentrasi ion natrium
intraseluler, yang kemudian menyebabkan kenaikan tingkat ion kalsium. Mekanisme inhibisi
transport enzim ini juga menghasilkan hilangnya K+ dari sel miokardium. Gambar 2.
Menunjukan mekanisme aksi dari digoxin.

Gambar 1. Mekanisme Kerja Na/K ATPase

 Gambar 2. Mekanisme Aksi Digoxin

Kerja dari otot jantung dipengaruhi oleh beberapa ion yaitu ion Na, K dan Ca. Ion Na
terutama bertanggung jawab untuk memelihara tekanan osmosis agar tetap seimbang dalam
jaringan,yaitu menjaga kepekaan sel-sel otot jantung terhadap rangsang yang mempengaruhi
kontraktilitas dan ritmisitas. Kelebihan ion Na ekstraseluler akan menimbulkan efek
keracunan yang menyebabkan jantung berhenti berdenyut. Ion K berperan dalam iritabilitas,
kelebihan ion K ekstraseluler akan mengganggu keseimbangan potensial membrane, bila
konsentrasi ion K ekstraseluler berlebih maka akan menyebabkan berkurangnya kuat
kontraksi dan jantung akan berhenti berdenyut pada keadaan diastole. Ion Ca mempengaruhi
kuat kontraksi jantung karena ion Ca berperan dalam mekanisme sliding filament pada proses
kontraksi5. Ion Ca ini akan berikatan dengan troponin agar otot dapat berkontraksi.
Adanya kelebihan konsentrasi ion Ca akan menghasilkan potensial aksi yang
mengubah permeabilitas retikulum sarkoplasma sehingga mengekresikan ion Ca yang akan
menyebabkan meningkatnya kuat kontraksi jantung melalui mekanisme sliding filament, jika
konsentrasi ion ini terlalu banyak maka jantung akan terus berkontraksi dan tidak dapat
berelaksasi sehingga akhirnya jantung akan berhenti berdenyut pada keadaan systole yang
disebut kalsium rigor5. Kalsium mempotensiasi efek toksin digoxin karena ada Na/ Ca
exchanger yang kerjanya bergantung pada gradien natrium untuk memompa keluar kalsium,
digoxin mengurangi gradien konsentrasi natrium sehingga konsentrasi kalsium intrasel
meningkat yang disebakan oleh menurunnya efflux Ca, hal ini mengarah pada meningkatnya
konsentrasi kalsium dalam sel miokardiak dan pacemaker sehingga jantung mengalami
kontraksi. Gambar 3. Menjelaskan hubungan ion Ca dan kontraksi miokardium.

Gambar 3. Hubungan ion Ca dan kontraksi otot.

 Mekanisme kedua dari digoxin dihubungkan dengan saraf parasimpatik, adanya
perubahan pada tekanan darah rata-rata dapat dikenali oleh baroreseptor yang akan
meneruskan informasi itu ke pusat kardiovaskuler di batang otak yang mengendalikan
keluaran sistim saraf otonom simpatik (SANS) dan parasimpatik (PANS). Suatu peningkatan
pada tekanan darah rata-rata menimbulkan perangsangan baroreseptor, menghasilkan
peningkatan aktifitas PANS, (menstimulasi vagal central ) memicu bradikardi dan
mengurangi aktifitas SANS, yang pada gilirannya menurunkan heart rate, daya kontraksi dan
vasokontriksi
3. Farmakokinetika

Absorpsi dilakukan melalui difusi pasif pada usus halus bagian atas, makanan dapat
menyebabkan absorpsi mengalami penundaan (delay), tetapi tidak mempengaruhi jumlah
yang diabsorpsi.

Distribusi: Disebar ke hampir semua jaringan, termasuk ke eritrosit, otot skelet dan
jantung. Pada keadaan seimbang, kadar dalam jaringan jantung 15-30 kali lebih tinggi
daripada kadar dalam plasma, sementara kadar dalam otot setengah kadar dalam jantung.
Efek maksimal baru timbul 1 jam atau lebih setelah kadar maksimal di jantung tercapai.
Ikatan dengan protein (protein binding) : 25%-30%.

Metabolisme dilakukan melalui sequential sugar hydrolysis dalam lambung atau

melalui reduksi cincin lakton oleh bakteri di intestinal , metabolisme diturunkan dengan
adanya gagal jantung kongestif.

Ekskresi dan Bioaviabilitas : dieliminasi di ginjal, Waktu paruh eliminasi digoksin

rata-rata adalah 1,6 hari. Bioaviabilitas 60-80% dari oral. Urin (50% hingga 70% dalam
bentuk obat yang tidak berubah ). Dosis : kisaran efektif antara 1-2,5 ng/ml, Gagal jantung
kongestif : 0,5 -0,8 ng/ml , aritmia : 0,8-2 ng/ml, dewasa : < 0,5 ng/ml, toksik jika diatas 2,5
ng/ml.

4. Bentuk Sediaan

Tablet : 0,0625 mg; 0,125 mg; 0,1875mg; 0,25 mg

Injeksi : 0,1 mg/mL; 0,25 mg/mL

Oral Solutioh 0,05 mg / mL

5. Dosis

Kasus Heart Failure

Sesuai guideline ACCF / AHA maka terapi menggunakan digoxin pada kasus heart
failure tidak memerlukan loading dose. Dosis pemberian : 0,125 – 0,25 mg PO/IV/ hari;
Dosis yang lebih tinggi berupa 0,375-0,5 mg/ hari jarang sekali diperlukan. Pada pasien
dengan renal impairment gunakan dosis paling rendah berupa 0,125 mg / hari.

Kasus Atrial Fibrilation

Loading Dose :

IV : 8-12 mcg/Kg (0,008-0,012 mg/kg) total loading dose; berikan 50%

awalnya; lalu selanjutnya diberikan ¼ dosisnya dengan jarak waktu 6-8 jam hingga 2
kali. Lakukan assesment secara menyeluruh untuk evaluasi respon klinis dan
toksisitas sebelum pemberian tiap dosisnya.

PO : 10-15 mcg/kg total loading dose; berikan 50% awalnya; lalu selanjutnya
diberikan ¼ dosisnya dengan jarak waktu 6-8 jam hingga 2 kali. Lakukan assesment
secara menyeluruh untuk evaluasi respon klinis dan toksisitas sebelum pemberian tiap
dosisnya.

Maintenance :

IV/IM : 0,1 mg dalam sehari. Rute IM tidak direkomendasikan karena reaksi

lokasi injeksi yang biasanya cenderung parah.

PO : 3,4-5,1 mcg/kg/ hari atau 0,125-0,5 mg/ hari PO. Dosis bisa dinaikan
setiap 2 minggu tergantung pada respon klinis, kadar obat serum dan toksisitasnya.

6. Efek Samping

Dizziness, Mental disturbances, Diarrhea, Headache, Nausea, Vomitting,

Maculopapular rash. Anorexia, Cardiac dysrhytmia, Arrhythmia pada anak anak, Visual
disturbance, Heart block, Asystole, Tachycardia
7. Toksisitas Digoxin

Toksisitas digoxin memiliki gejala klinis tergantung dari waktu terjadinya, toksisitas
akut memiliki gejala seperti nausea/vomitting, diare, nyeri abdominal, headache ataupun
vertigo. Sedangkan pada kasus toksisitas kronis dari digoxin akan timbul gejala seperti
fatigue, malaise dan gangguan visual.

8. Interaksi Obat

 Efek Cytochrome P450: substrat CYP3A4 (minor) yaitu meningkatkan

efek/toksisitas pada senyawa beta-blocking (propanolol), verapamil dan diltiazem
mempunyai efek aditif pada denyut jantung.
 Karvedilol mempunyai efek tambahan pada denyut jantung dan menghambat
metabolisme digoksin.
 Kadar digoksin ditingkatkan oleh amiodaron (dosis digoksin diturunkan 50 %),
bepridil, siklosporin, diltiazem, indometasin, itrakonazol, beberapa makrolida
(eritromisin, klaritromisin), metimazol, nitrendipin,propafenon, propiltiourasil,
kuinidin dosis digoksin diturunkan 33 % hingga 50 % pada pengobatan awal),
tetrasiklin dan verapamil.
 Moricizine dapat meningkatkan toksisitas digoksin.
 Spironolakton dapat mempengaruhi pemeriksaan digoksin,namun juga dapat
meningkatkan kadar digoksin secara langsung.
 Pemberian suksinilkolin pada pasien bersamaan dengan digoksin dihubungkan dengan
peningkatan risiko aritmia.
 Obat-obat berikut dihubungkan dengan peningkatan kadar darah digoksin yang
menunjukkan signifikansi klinik: Famciclovir, Flecainid, Ibuprofen, Fluoxetin,
Nefazodone, Simetidein, Famotidin, Ranitidin, Omeprazoe, Trimethoprim.
Menurunkan efek Amilorid dan Spironolakton dapat menurunkan respon inotropik
digoksin. Kolestiramin, kolestipol, kaolin-pektin, dan metoklopramid dapat
menurunkan absorpsi digoksin. Levothyroxine (dan suplemen tiroid yang lain) dapat
menurunkankadar digoksin dalam darah. Penicillamine dihubungkan dengan
penurunan kadar digoxin dalam darah.Interaksi dengan obat-obat berikut dilaporkan
menunjukkan signifikansi klinik aminoglutetimid, asam aminosalisilat, antasida yang
mengandung alumunium, sukralfat, sulfasalazin, neomycin, ticlopidin.