Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivitas
Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivitas
Struktur-Aktivitas
Oleh:
Siswandono
N(CH3 )2
OH
Struktur umum :
Y
OH
No. senyawa
R
H
1.
2.
3.
4.
5.
6.
OH
OH
CONH2
O
X
CH3
NO 2
Cl
Y
Br
+
+
+
NO 2
NH2
NHCOCH3
Log 1/C
60
21
15
+
525
320
275
160
+
+
7.
8.
+
9.
10.
15
140
+
+
75
Aktivitas biologis = (R) + (X) + (Y) + μ
(R), (X) dan (Y) = sumbangan aktivitas dari gugus-gugus
yang terdapat pada posisi R, X dan Y.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
(H)R + (NO2)X
(H)R + (Cl)X
(H)R + (Br)X
(H)R + (Cl)X
(H)R + (Br)X
(H)R + (NO2)X
(CH3)R + (NO2)X
(CH3)R + (NO2)X
(CH3)R + (Br)X
(CH3)R + (Br)X
+ (NO2)Y
+ (NO2)Y
+ (NO2)Y
+ (NH2)Y
+ (NH2)Y
+ (NH2)Y
+ (NH2)Y
+ (NHCOCH3)Y
+ (NH2)Y
+ (NHCOCH3)Y
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
μ
μ
μ
μ
μ
μ
μ
μ
μ
μ
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
60
21
15
525
320
275
160
15
140
75
Sumbangan
aktivitas
substituen-substituen
terhadap aktivitas 6-deoksitetrasiklin Æ dihitung
menggunakan komputer Program QSAR :
No.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Posisi
Substituen
R
R
Substituen
H
CH3
X
Cl
X
Br
X
NO2
Y
NH2
Y
NHCOCH3
Y
NO2
Aktivitas senyawa induk (μ)
Sumbangan
Aktivitas
75
-113
84
-16
-26
123
18
-218
161
Model de novo ini kurang berkembang karena:
1. Tidak dapat digunakan bila efek substituen bersifat
tidak linier
2. Bila ada interaksi antar substituen.
3. Memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi
substituen bervariasi untuk dapat menarik kesimpulan
yang benar.
Keuntungan :
1. Dapat menguji HKSA turunan senyawa dengan
bermacam-macam gugus substitusi pada berbagai zona.
2. Digunakan bila tidak ada data tetapan kimia fisika dari
senyawa dan uji aktivitas lebih lambat dibanding
dengan sintesis turunan senyawa.
Model pendekatan HKSA Hansch
Pendekatan HKSA Hansch dinyatakan melalui persamaan regresi linier :
log 1/C = a Σ π + b Σ σ + c Σ Es + d
C
PARAMETER
KETERANGAN
PARAMETER HIDROFOBIK
2
log P = Σ π
π X = log PSX - log PSH
log P = Σ f
Log P, (log P)
π, π 2
Rm
Parameter kromatografi
Δ Rm
δ , log δ
Parameter kelarutan
log Sw
Rm = log { (1/R f ) - 1 }
Δ Rm = R m (RX) - Rm (RH)
PARAMETER ELEKTRONIK
A. Parameter percobaan
pKa
Δ pKa
log K
t1/2
Parameter reaksi
Potensial ionisasi
PE
Polarisabilitas elektronik
Δ ppm
Δ ν
Ε
Tetapan reaksi
σX = pKaSX - pKaSH
σm
σp
σI
σ*
σ = aF + bR
Tetapan resonansi
ER
σi = 1/2 ( 3 σp - σm )
*
= 2,51 σi
Kerapatan elektron
Superdelokalisabilitas elektrofilik
Sr
Sr
c
Berat molekul
Volume molar
Refraksi molar
Parakor
VW
MR = (n - 1) x BM / (n - 2) x d
1/4
[P] = BM x (γ )
/ (D-d)
R
rav
U
L
B1
B2 B3 B4
B5
Es = log ( KSX/KSCH3 )a
c
Es = Es - 0,306 ( n - 3 )
U = rv(min) - 1,20
Tetapan sterimol
Verloop
Statistik dalam HKSA
a. Regresi Linier
Y = aX + b
Y = aktivitas biologis (variabel tergantung)
X = parameter kimia fisika (variabel tidak tergantung)
a,b = koefisien regresi
Y = aX1 + bX2 + c
Y = aX1 + bX2 + cX3 + d
X1, X2, dan X3 = parameter-parameter kimia fisika 1, 2 dan 3.
b. Regresi Non Linier
Y = a(X)2 + bX + c
Y = - a(X)2 + bX + c
Regresi non linier untuk dua dan tiga parameter :
Y = - a(X1)2 + bX1 + cX2 + d
Y = - a(X1)2 + bX1 + cX2 + dX3 + e
Perhitungan analisis regresi dapat dilakukan dengan
menggunakan Program Komputer :
QSAR / SPSS / STATGRAPHICS / SIGMASTAT / MINITAB
/ STATISTIKA dll.
Contoh HKSA Model Hansch
1) Hubungan linier antara aktivitas biologis dengan log P
log 1/C = a log P + b
Sistem Biologis
Tipe Senyawa
Penghambatan S. aureus
ROH
0,67
0,07
0,964
0,112
ROH
1,02
-1,54
15
0,996
0,090
ROH
1,28
0,59
0,999
0,055
4-Alkilresorsinol
0,91
-1,10
0,952
0,409
Arilalkilurea
0,55
2,42
23
0,943
0,116
Tipe Senyawa
-0,17
1,78
-2,20
0,997
0,066
4-Alkilresorsinol
-0,20
1,77
-1,87
10
0,982
0,180
Asam benzenboronat
-0,53
2,47
-1,05
14
0,915
0,214
Barbiturat
-0,55
1,80
2,10
15
0,855
0,124
Tiobarbiturat
-0,33
2,22
0,60
10
0,958
0,101
log 1/C = a (π ) + b π + c σ + d
Sistem Biologis
Penghambatan S. aureus
Penghambatan E. coli
Tipe Senyawa
n
r
Kloramfenikol
-0,54
0,48
2,13
0,22
0,945
0,264
Kloramfenikol
-0,68
0,31
1,36
0,79
10
0,818
0,555
HSA Turunan Kloramfenikol
OH
Struktur umum:
CH CH NH C
CHCl 2
CH2 O H
No.
Log A
(pengamatan)
Log A
(perhitungan)
-NO2
0,71
0,06
2,00
1,77
-CN
0,68
-0,31
1,40
1,47
-SO2CH3
0,65
-0,47
1,04
1,27
0,32
-0,04
1,00
0,89
-CO2CH3
-Cl
0,37
0,70
1,00
1,08
-NN-C6H5
0,58
1,72
0,78
0,69
-OCH3
0,12
-0,04
0,74
0,46
-NHCO-C6H5
0,22
0,72
0,40
0,76
-NHCOCH3
0,10
-0,79
-0,30
-0,28
Perhitungan analisis regresi non linier Æ persamaan
terbaik sbb:
Log A = - 0,54 (π)2 + 0,48 π + 2,13 σ + 0,22
( n = 9; r = 0,945; S = 0,264; F = 13,84 )
Dari persamaan di atas disimpulkan :
1. Ada hubungan parabolik yang bermakna antara sifat elektronik
(σ) dan lipofilik (π) dari gugus R turunan kloramfenikol dengan
aktivitas antibakteri terhadap Staphylococcus aureus Æ
pengaruh sifat elektronik > lipofilik.
2. Kloramfenikol (R = NO2) mempunyai aktivitas antibakteri
terhadap Staphylococcus aureus yang optimal.
3. Untuk mendapatkan senyawa turunan kloramfenikol baru
dengan aktivitas optimal, harus diperhatikan agar substituen R
bersifat penarik elektron kuat atau nilai σ (+) relatif besar, dan
mempunyai sifat lipofilik lemah atau nilai π (+) relatif rendah.
HSA Obat Penekan Sistem Saraf Pusat
Hansch dkk. Æ efek penekan SSP ideal dicapai bila senyawa
mempunyai nilai P oktanol-air = 100/1 atau nilai log P = 2.
Struktur obat sedatif dan hipnotik mengandung :
1.
Bagian molekul non ionik yang sangat polar, dengan nilai π (-) besar.
2.
Nilai π
O
NH
O
H3 CH2 C
NH
H3 C CH CH2 CH2
O
CH3
O
H
Amobarbital
(-) 1,35
H3 CH2 C
H3 C CH CH2 CH2
(+) 1,00
(+) 2,30
CH3
[1]
[2]
[3]
Log 1/I50 = 1,08 Log P - 0,09 (Log P)2 + 0,1 pKa + 0,07
( n = 39; r = 0,913; S = 0,305; F = 58,3 )
[4]
HSA Turunan Asam Benzen Boronat
Hansch Æ HSA antitumor turunan asam benzen boronat
[ R-C6H5-B(OH)2 ] Æ ada hubungan bermakna antara
sifat lipofil ( π ) turunan asam benzen boronat dengan
kadar obat dalam otak ( log C )
Log C = - 0,540 (π )2 + 0,765 π + 1,505
( n = 14; r2 = 0,857; S = 0,214 )