1

MAKALAH GENETIKA LANJUT

GEN dan KANKER
Dosen Pengampu : Dr. Yohanes Edy Gunawan

OLEH :

KELOMPOK III

BUNGA N. SARI
EPRISA EBY YUTAN
LASMITHA DEWI
MUHAMMAD NURDIN
RAHMAD HIDAYAT

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN BIOLOGI

PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS
PALANGKA RAYA
2018
 i

Kata Pengantar

Puji syukur tim penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, karena atas
rahmat dan kehendak-Nyalah makalah ini dapat terselesaikan.
Adapun tujuan tim penulis dalam penulisan makalah genetika lanjut tentang “Gen
dan Kanker” yang meliputi Pengaturan Siklus Sel, Dasar Molekul Kanker, Gen yang
mempengaruhi gn dan kanker dan Etiologi Kanker.
Semoga dengan makalah ini kita dapat menambah pengetahuan dan wawasan kita
semua tentang praktik pembelajaran terbimbing.
Ucapan terimakasih tim penulis sampaikan kepada rekan-rekan dan semua pihak
yang telah membantu dan memberi dukungan kepada tim penulis sehingga tim penulis
dapat menyelesaikan makalah ini.

Palangka Raya, Juni 2018

Tim Penulis
 ii

Daftar Isi
Kata Pengantar..............................................................................................................i
Daftar Isi .......................................................................................................................ii
BAB I PENDAHULUAN ............................................................................................1
1.1. Latar Belakang .............................................................................................1
1.2. Rumusan Masalah ........................................................................................2
1.3. Tujuan ..........................................................................................................2
BAB II PEMBAHASAN ..............................................................................................3
2.1. Pengaturan Siklus Sel...................................................................................3
2.2. Dasar Molekuler Kanker ..............................................................................9
2.3. Pengaturan Gen yang Mempengaruhi Kanker .............................................11
2.4. Etiologi Kanker ............................................................................................16
BAB III PENUTUP ......................................................................................................28
3.1. Kesimpulan ..................................................................................................28
3.2. Saran .............................................................................................................28
Daftar Pustaka ..............................................................................................................29
 1

BAB I
PENDAHULUAN
1.1.Latar Belakang
Kanker menurut WHO, kanker adalah istilah umum untuk satu kelompok besar
penyakit yang dapat mempengaruhi setiap bagian dari tubuh. Istilah lain yang digunakan
adalah tumor ganas dan neoplasma. Salah satu fitur mendefinisikan kanker adalah
pertumbuhan sel-sel baru secara abnormal yang tumbuh melampaui batas normal, dan
yang kemudian dapat menyerang bagian sebelah tubuh dan menyebar ke organ lain.
Proses ini disebut metastasis. Metastasis merupakan penyebab utama kematian akibat
kanker (WHO, 2009).
Kanker menurut National Cancer Institute (2009), kanker adalah suatu istilah
untuk penyakit di mana sel-sel membelah secara abnormal tanpa kontrol dan dapat
menyerang jaringan di sekitarnya. Kanker merupakan suatu penyakit yang disebabkan
oleh pertumbuhan sel-sel jaringan tubuh yang tidak normal dimana sel-sel kanker akan
berkembang dengan cepat, tidak terkendali, dan akan terus membelah diri, selanjutnya
menyusup ke jaringan sekitarnya (invasive) dan terus menyebar melalui jaringan ikat,
darah, dan menyerang organ-organ penting serta saraf tulang belakang. Dalam
keadaan normal, sel hanya akan membelah diri untuk mengganti sel-sel yang telah
mati dan rusak, namun sebalikny kanker mengalami pembelahan secara terus menerus
meskipun tubuh tidak memerlukannya sehingga terjadi penumpukan sel baru yang
kemudian disebut tumor ganas (YKI : 2006).
Kanker adalah proses penyakit yang bermula ketika sel abnormal diubah oleh
mutasi ginetik dari DNA selular (Smeltzer : 2001). Kanker merupakan kumpulan sel
abnormalyang terbentuk oleh sel-sel yang tumbuh secara terus-menerus, tidak
terkoordinasi dengan jaringan sekitarnya dan tidak berfungsi fisiologis dimana kanker
dapat terjadi karena timbul dan berkembang biaknya jaringan sekitarnya (infiltratif)
sambil merusaknya (dekstrutif), dapat menyebar kebagian lain tubuh. Kanker adalah
proses penyakit yang bermula ketika sel abnormal diubah oleh mutasi genetik dari DNA
seluler dimana sel abnormal ini kemudian membentuk klon dan mulai berproliferasi
secara abnormal, mengakibatkan sinyal pertumbuhan dalam lingkungan sekitar sel
tersebut (Brunner & Suddarth, 2002).
Kanker adalah istilah umum yang dipakai untuk menunjukkan neoplasma ganas,
 2

dan ada banyak tumor atau neoplasma lain yang tidak bersifat kanker (Price et al.,
2006). Neoplasma secara harfiah berarti pertumbuhan baru. Sesuai definisi Wills, adalah
massa abnormal jaringan yang pertumbuhannya berlebihan dan tidak terkoordinasikan
dengan pertumbuhan jaringan normal serta terus demikian walaupun rangsangan
yang memicu perubahan tersebut telah berhenti? (Kumar et al.,2007).
Kanker adalah pertumbuhan sel-sel jaringan tubuh yang tidak normal,
berkembang dengan cepat, tidak terkendali, dan akan terus membelah diri,
selanjutnya menyusup ke jaringan sekitar (invasive) dan terus menyebar melalui jaringan
ikat, darah, dan menyerang organ-organ penting serta syaraf tulang belakang. Sel-
sel yang berkembang ini akan menumpuk, mendesak dan merusak jaringan dan organ
yang ditempati. Penumpukan sel baru inilah yang disebut tumor ganas. Istilah tumor
kurang lebih merupakan sinonim dari istilah neoplasma. Semua istilah tumor diartikan
secara sederhana sebagai pembengkakan atau gumpalan, dan kadang-kadang istilah
tumor sejati dipakai untuk membedakan neoplasma dengan gumpalan lainnya.
Neoplasma dapat dibedakan berdasarkan sifat-sifatnya; ada yang jinak, ada pula yang
ganas (Price et al., 2006).

1.2.Rumusan Masalah
Rumusan masalah pada makalah ini adalah:
1) Bagaimanakah pengaturan siklus sel kanker?
2) Dasar molekul apa yang mempengaruhi gen dan kanker?
3) Bagaimana peran gen yang mempengaruhi kanker?
4) Bagaimana etiologi dari kanker?

1.3.Tujuan
Tujuan pada makalah ini adalah untuk mengetahui:
1) Pengaturan siklus sel kanker.
2) Dasar molekul yang mempengaruhi gen dan kanker.
3) Peran gen yang mempengaruhi kanker.
4) Etiologi dari kanker.
 3

BAB II
PEMBAHASAN
2.1. Pengaturan Siklus Sel
Suatu organisme uniseluler seperti Amoeba membelah diri untuk membentuk
keturunannya yang sama dengan Amoeba induk. Pembelahan sel juga terjadi pada
organisme multiseluler seperti manusia. Pembelahan dimulai dari satu sel telur yang
dibuahi sperma. Bahkan ketika organisme itu tumbuh dewasa, pembelahan sel terus
berlangsung yang berfungsi untuk pembaruan dan perbaikan, mengganti sel yang
mati. Contoh sel yang terus membelah adalah sel darah dalam sum-sum tulang.
Reproduksi dalam sel tidak berlangsung dengan mudah. Pembelahan sel
melibatkan distribusi materi genetik yang identik – DNA – kepada kedua sel anak. Hal
yang istimewah dalam pembelahan sel adalah saat dimana ketepatan dalam penyampaian
DNA, dari satu generasi ke generasi berikutnya.Genom prokariot pada umumnya berupa
molekul DNA tunggal sedangkan genom eukariot tersusun atas sejumlah tertentu
molekul DNA. Panjang kesuluruhan DNA sel eukariot sangatlah mengagumkan. Sel
manusia sebagai contohnya memiliki DNA sepanjang 2 meter (250.000 kali lipat
diameter sel) dan sebelum sel membelah untuk membentuk sel anak identik, keseluruhan
DNA tersebut haruslah diduplikasi dan kedua duplikat tersebut selanjutnya dipisahkan
sehingga tiap-tiap sel anak memiliki genom yang lengkap.

Gambar 1. Peran Utama Pembelahan Sel

Sebuah sel bereproduksi, menampilkan urutan kejadian mengenai duplikasi
kandungannya dan membelah menjadi dua, diikuti pertumbuhan. Urutan kejadian
tersebut disebut siklus sel (Albert et al., 2002). Pada sel eukariot, siklus sel melibatkan
jaringan kompleks protein regulator, yang dikenal dengan sistem kontrol siklus sel
yang mengatur proses keberlangsungan siklus sel. Pengaturan dalam system ini meliputi
 4

sejumlah seri dari saklar biokimia yang mengkontrol kejadian penting dari siklus,
termasuk replikasi DNA, dan segregasi kromosom yang sudah tereplikasi. Sel mamalia
memproduksi cyclin-dependent kinase (CDK) dan protein cyclin. CDK dan cyclin
membentuk kompleks cyclin-CDK yang berperan spesifik pada setiap fase dalam siklus
sel (Gambar 1.)

Gambar 2. Siklus sel. Pengaturan sistem siklus sel oleh dipengaruhi oleh aktivitas
komplek cyclin-CDK (Lodish et al., 2000)

Aktivitas seluler yang terjadi pada cekpoin, tidak dapat berlangsung tanpa enzim
intraselular yang disebut CDK. Holoenzim CDK aktif terdiri dari sub-unit katalitik dan
sub-unit kendali siklin. Tiap siklin disintesis pada tahap terkait dari fase siklus sel.
Sebagai contoh, siklin E disintensis pada akhir fase G1 hingga awal fase S, sedangkan
siklin A disintesis sepanjang interval fase S dan G2, dan siklin B disintesis sepanjang
fase G2 dan M. Oleh sebab itu, sub unit katalitik tidak dapat teraktivasi, hingga siklin
yang diperlukan selesai disintesis.
Pada sel prokariota yang tidak memiliki inti sel, siklus sel terjadi melalui
suatu proses yang disebut pembelahan biner, sedang pada sel eukariota yang memiliki
inti sel, siklus sel terbagi menjadi dua fase fungsional, fase S dan M, dan fase
persiapan, G1 dan G2.
1. Fasa S (sintesis)
Merupakan tahap terjadinya replikasi DNA. Pada umumnya, seltubuhmanusia
membutuhkan waktu sekitar 8 jam untuk menyelesaikan tahap ini. Hasil replikasi
kromosom yang telah utuh, segera dipilah bersama dengan dua nuklei masing-
masing guna proses mitosis pada fase M.
2. Fasa M (mitosis)
Interval waktu fase M kurang lebih 1 jam. Tahap di mana terjadi pembelahan sel
 5

(baik pembelahan biner atau pembentukan tunas). Pada mitosis, sel membelah
dirinya membentuk dua sel anak yang terpisah. Dalam fase M terjadi beberapa
jenjang fase, yaitu:
a. Profase, fase terjadinya kondensasikromosom dan pertumbuhan
pemintalnya. Pada saat ini kromosom terlihat di dalam sitoplasma.
b. Prometafase, pada fase ini sampul inti sel terlarut dan kromosom yang
mengandung 2 kromatid mulai bermigrasi menuju bidang ekuatorial (piringan
metafase).
c. Metafase,kondensasi kromosom pada bidang ekuatorial mencapai titik
puncaknya
d. Anafase, Tiap sentromer mulai terpisah dan tiap kromatid dari masing-
masing kromosom tertarik menuju pemintal kutub.
e. Telofase, Kromosom pada tiap kutub mulai mengalami dekondensasi, diikuti
dengan terbentuknya kembali membran inti sel dan sitoplasma perlahan mulai
membelah.
f. Sitokinesis, Pembelahan sitoplasma selesai setelah terjadi oleh interaksi antara
pemintal mitotik, sitoskeletonaktomiosin dan fusi sel, dan menghasilkan dua sel
anak yang identik.
3. Fasa G (gap
Fasa G yang terdiri dari G1 dan G2 adalah fase sintesis zat yang diperlukan
pada fase berikutnya. Pada sel mamalia, interval fase G2 sekitar 2 jam, sedangkan
interval fase G1 sangat bervariasi antara 6 jam hingga beberapa hari. Sel yang berada
pada fase G1 terlalu lama, dikatakan berada pada fase G0 atau “quiescent”. Pada
fase ini, sel tetap menjalankan fungsi metabolisnya dengan aktif, tetapi tidak lagi
melakukan proliferasi secara aktif. Sebuah sel yang berada pada fase G0 dapat
memasuki siklus sel kembali, atau tetap pada fase tersebut hingga terjadi apoptosis.
Pada umumnya, sel pada orang dewasa berada pada fase G0. Sel tersebut dapat
masuk kembali ke fase G1 oleh stimulasi antara lain berupa: perubahan kepadatan
sel, mitogen atau faktor pertumbuhan, atau asupan nutrisi.
4. Interfase
Merupakan sebuah jedah panjang antara satu mitosis dengan yang lain. Jedah
tersebut termasuk fase G1, S, G2. Fase G1 dan G2 dalam siklus sel sebagai
 6

proses persiapan yang memastikan lingkungan internal dan eksternal sesuai untuk
proses pembelahan sel. Dalam proses control tersebut terdapat mekasnisme
checkpoint pada tahap- tahap tertentu untuk memastikan kesiapan sel untuk masuk
ke tahap siklus sel

Gambar 3. Analogi Sistem control siklus sel dan Checkpoint

Secara umum kontrol checkpoint dalam sel terjadi pada tiga tempat: pada akhir
fase G1, memastikan DNA tereplikasi dengan baik, awal fase M, memastikan
pemasangan gelendong mitosis, dan akhir fase M, pada tahap anafase, untuk
memastikan pembelahan sel telah lengkap. Jika terdapat masalah pada setiap titik
checkpoint tersebut, maka siklus sel akan terhenti, sampai kesalahan yang terjadi
mengalami perbaikan.
Checkpoint pada siklus sel adalah titik kontrol saat sinyal berhenti dan sinyal
maju terus dapat meregulasi siklus. Banyak sinyal diterima pada titik pemeriksaan
berasal dari mekanisme mengawasan seluler dalam sel, sinyal itu melaporkan apakah
prose-proses seluler krusial yang seharusnya terjadi pada titik itu memang telah
berlangsung dengan benar dan apakah siklus itu boleh dilanjutkan.
Untuk banyak sel, titik pemeriksaan G1 (retriksi) pada mamalia merupakan
paling penting. Jika sel menerima sinyal maju terus pada titik pemeriksaan G1, sel
biasanya akan menyelesaikan fase G1, S, G2 dan M yang akan membelah. Jika tidak
menerima sinyal maju terus pada titik itu, sel akan keluar dari siklus, beralih ke kondisi
yang tak membelah G0 phase.
Fluktuasi ritmik dalam hal kemelimpahan dan aktivitas dari molekul-molekul
kontrol siklus sel mengatur langkah urutan peristiwa siklus sel. Molekul-molekul
peregulasi ini terutama terdiri dari dua tipe protein yakni protein kinase dan protein
siklin. Protein kinase adalah enzim yang mengaktivasi atau menginaktivasi dengan cara
memfosforilasinya. Protein kinase memberikan sinyal maju terus pada titik pemeriksaan
G1 dan G2.
 7

Kinase yang menggerakan siklus sel terdapat pada konsentrasi konstan dalam
sel yang sedang bertumbuh, namun dalam sebagian besar waktunya berada dalam
bentuk inaktif. Agar aktif kinase harus melekat ke siklin, protein yang memperoleh nama
dari konsentrasinya yang berfluktuasi secara siklik di dalam sel. Karena keharusannya
ini disebut Cyclin-dependent kinase (Cdk). Aktivitas Cdk naik-turun menurut perubahan
konsentrasi mitra siklinnya. Aktivitas fluktuatif dari dari Maturation-promoting factor
(MPF) sesuai dengan puncak konsentrasi siklin. Kadar siklin naik selama fase S dan
G2 dan kemudian menurun tajam selama fase M.
Kita dapat pula menganggap MPF sebagai M-phase promoting factor karena
memicuh lewatnya sel melalui titik pemeriksaan G2 untuk memasuki fase M. Ketika
siklin yang terakumulasi selama G2 berasosiasi dengan molekul Cdk, komplek MPF yang
dihasilkan akan memfosforilasi berbagai protein, dan mitosis pun terinisiasi. MPF
bertindak sebagai kinase secara langsung sekaligus bertindak secara tak langsung
dengan cara mengaktivasi kinase lain.
MPF menyebabkan fosforilasi berbagai protein pada lamina nukleus yang
mendorong fragmentasi selaput nukleus selama prometafase mitosis. Selain itu MPF
juga berkontribusi dalam peristiwa-peristiwa molekuler yang dibutuhkan untuk
kondensasi kromosom dan pembentukan gelondong selama profase.
Selama anaphase, MPF membantu memadamkan dirinya sendiri dengan cara
menginisiasi proses yang menyebabkan kehancuran siklinnya. Bagian non-siklin dari
MPF, Cdk, tertahan di sel dalam bentuk inaktif sehingga berasosiasi dengan molekul
siklin baru yang disintesis selama fase S dan G2 pada putaran siklus sel berikut.

Gambar 4. Fluktuasi dari aktivitas MPF dan konsentrasi siklin selama siklus sel, dan
Mekanisme molekuler yang membantu meregulasi siklus sel
 8

Penelitian ilmuwan saat ini berkonsentrasi pada jalur-jalur yang menautkan

sinyal dari dalam dan dari luar sel dengan respon oleh kinase bergantung-siklin dan
protein lain. Contohnya : sinyal internal terjadi pada titik pemeriksaan fase M. Anafase,
pemisahan kromatid saudara, tidak dimulai sebelum semua kromosom melekat dengan
benar ke gelondong pada lempeng metaphase. Selama beberapa kinetokor belum melekat
ke mikrotubulus gelondong, kromatid-kromatid saudara tidak akan terpisah sehingga
anaphase tertunda. Kinetokor dari semua kromosom melekat ke gelondong, priotein
peregulasi yang sesuai akan teraktivasi. Begitu teaktivasi, protein tersebut mulai
memulai serangkaian peristiwa molekuler yang akhirnya menghasilkan pembelahan
enzimatik oleh kohesin, sehinga memungkinkan kromatid-kromatid saudara untuk
memisah.
Pada penelitian menggunakan kultur hewan mengarahkan bahwa telah
teidentifikasi banyak factor eksterna baik kimia maupun fisika dapat mempengaruhi
pembelahan sel. Pembelahan sel bergantung pada ; factor pertumbuhan, density-
dependent inhibition dan anchorage dependent.
Hilangnya kontrol siklus sel pada sel kanker dipengaruhi oleh sel kanker
mengabaikan sinyal-sinyal yang meregulasi siklus sel. Sel kanker juga membelah secara
berlebihan dan bahkan menginvasi jaringan lain. Sel kanker tidak berhenti membelah
meskipun faktor pertumbuhan telah habis.
Siklus sel dikontrol oleh beberapa protein yang bertindak sebagai regulator
positif dan negatif. Kelompok cyclin, khususnya cyclin D, E, A, dan B merupakan
protein yang levelnya fluktuatif selama proses siklus sel. Cyclin bersama dengan
kelompok cyclin dependent kinase (CDK), khususnya CDK 4, 6, dan 2, bertindak
sebagai regulator positif yang memacu terjadinya siklus sel. Pada mamalia ekspresi
kinase (CDK4, CDK2, dan CDC2/CDK1) terjadi bersamaan dengan ekspresi cyclin (D,
E, A, dan B) secara berurutan seiring dengan jalannya siklus sel (G1-S-G2-M) (Nurse,
2000). Aktivasi CDK dihambat oleh regulator negatif siklus sel, yakni CDK inhibitor
(CKI), yang terdiri dari Cip/Kip protein (meliputi p21, p27, p57) dan keluarga
INK4 (meliputi p16, p18, p19).
Checkpoint pada fase G2 terjadi ketika ada kerusakan DNA yang akan
mengaktivasi beberapa kinase termasuk ataxia telangiectasia mutated (ATM) kinase. Hal
tersebut menginisiasi dua kaskade untuk menginaktivasi Cdc2- CycB baik dengan jalan
 9

memutuskan kompleks Cdc2-CycB maupun mengeluarkan kompleks Cdc-CycB dari

nukleus atau aktivasi p21. Checkpoint pada fase G1 akan dapat dilalui jika ukuran sel
memadai, ketersediaan nutrien mencukupi, dan adanya faktor pertumbuhan (sinyal dari
sel yang lain). Checkpoint pada fase G2 dapat dilewati jika ukuran sel memadai, dan
replikasi kromosom terselesaikan dengan sempurna. Checkpoint pada metaphase (M)
terpenuhi bila semua kromosom dapat menempel pada gelendong (spindle) mitosis.
Checkpoint ini akan menghambat progresi siklus sel ke fase mitosis, sedangkan
checkpoint pada fase M (mitosis) terjadi jika benang spindle tidak terbentuk atau jika
semua kromosom tidak dalam posisi yang benar dan tidak menempel dengan sempurna
pada spindle. Kontrol checkpoint sangat penting untuk menjaga stabilitas genomik.
Kesalahan pada checkpoint akan meloloskan sel untuk berkembang biak meskipun
terdapat kerusakan DNA atau replikasi yang tidak lengkap atau kromosom tidak
terpisah sempurna sehingga akan menghasilkan kerusakan genetik. Hal ini kritis bagi
timbulnya kanker. Oleh karena itu, proses regulasi siklus sel mampu berperan dalam
pencegahan kanker (Ruddon, 2007).

2.2. Dasar Molekul Kanker

Kanker adalah pertumbuhan sel tidak beraturan yang muncul dari satu sel. Kanker
merupakan pertumbuhan jaringan secara otonom dan tidak mengikuti aturan dan
regulasi sel yang tumbuh normal. Tumor adalah istilah umum yang menunjukkan massa
dari pertumbuhan jaringan abnormal. National Cancer Institute (2009) mendefinisikan
kanker adalah istilah suatu penyakit yang melibatkan pembelahan sel secara abnormal,
tanpa kontrol dan dapat menyerang jaringan sekitarnya. Dasar dari karsinogenesis yaitu
adanya kerusakan genetik nonlethal pada sel. Kerusakan genetik ini dapat disebabkan
oleh pengaruh lingkungan atau herediter (Kumar, 2005).
Pada tahun 2000, kanker telah didiagnosis pada sepuluh juta orang dan
menyebabkan kematian sekitar 6,2 juta di seluruh dunia, terjadi peningkatan sekitar
22% sejak tahun 1990. Kanker menjadi penyebab kematian 10% dari morbiditas total di
seluruh dunia dan berada pada urutan kedua setelah penyakit kardiovaskular dan
menjadi penyebab utama kematian di negara–negara maju. Meskipun kanker dianggap
sebagai masalah di negara-negara maju, sekitar dua pertiga dari semua kanker terjadi
ditiga perempat penduduk dunia yang hidup di negara-negara yang sedang berkembang.
Di seluruh dunia, terdapat sekitar 22 juta orang penderita kanker. Jumlah kasus
 10

kanker di seluruh dunia diprediksi akan mengalami peningkatan 5 juta hingga 15 juta
kasus baru setiap tahun pada tahun 2020 (WHO,2003). Hal ini berhubungan dengan
bertambahnya masa hidup penduduk, kemajuan ilmu kedokteran dalam mengobati
penyakit tidak menular lain, dan juga gaya hidup tidak sehat.
Adapun dasar dari molekuler kanker menurut Kumar, dapat dilihat melalui skema
gambar di bawah ini:

Seperti yang dipahami sebelumnya bahwa terjadinya mutasi pada gen

penyebab kanker ditentukan oleh peran gen-gen yang terkait dalam proses perbaikan
DNA yang dimiliki sel. Jika gen-gen yang secara normal berfungsi mendeteksi dan
memperbaiki kerusakan DNA ini terganggu, maka dapat mengakibatkan terjadinya
instabilitas genome dan akhirnya cenderung memudahkan terjadinya keganasan. Mutasi
pada gen-gen yang mengendalikan sifat-sifat tersebut ditemukan pada semua kanker
(Kumar, 2005).
Sejalan dengan hal tersebut, abnormalitas sel kanker umumnya terjadi karena
 11

adanya mutasi pada gen-gen yang mengkode protein yang berperan meregulasi
pembelahan sel. Gen-gen yang mengalami malfungsi dan terlibat dengan kanker ini
diklasifikasikan ke dalam 3 kelompok. Pertama, proto-onkogen yaitu gen yang
mengkode protein yang secara normal memicu pembelahan sel dan menghambat
kematian sel yang terprogram (apoptosis). Mutasi pada gen-gen ini disebut sebagai
onkogen. Kelompok kedua adalah tumor supressor genes yang mengkode protein
yang secara normal menghambat pembelahan sel dan memicu apoptosis. Kelompok
ketiga merupakan gen-gen yang berperan pada proses DNA repair yang akan
meminimalisasi mutasi-mutasi yang bisa berakibat sebagai kanker (Cell Biology and
Cancer, 2008).
Perlindungan utama dalam perkembangan kanker pada manusia, diperantarai oleh
dua jalur utama yang melibatkan protein retinoblastoma (RB) dan protein p53. Kedua
jalur tersebut lebih sering berada dalam kondisi terinaktivasi pada sel kanker. Jalur RB
melibatkan protein cyclin D 1, CDK4, p16 dan RB. Jalur ini merupakan faktor penting
dalam transisi fase G1/S pada siklus sel. Jalur kedua adalah protein p53 yang
merupakan protein penekan tumor. Protein ini berfungsi sebagai pertahanan alami
terhadap kanker (Pelengaris dan Khan, 2006). Protein p53 bekerja dengan cara
menghentikan siklus sel untuk memperbaiki kerusakan DNA dan akan menginduksi
proses apoptosis jika perbaikan DNA yang rusak tersebut mengalami kegagalan
(Mc.Donald dan Pilgram, 1999). Mutasi pada gen yang mengkode p53 merupakan
mutasi penyebab kanker yang tersering pada manusia (Sherr, 1996).

2.3. Pengaturan Gen yang Mempengaruhi Kanker

Kanker adalah segolongan penyakit yang ditandai dengan pembelahan sel
tidak terkendali dan kemampuan sel menyerang jaringan biologis lainnya, baik
pertumbuhan langsung di jaringan tetangganya (invasif) maupun migrasi sel ke
tempat yang lebih jauh (metastasis). Pertumbuhan yang tidak terkendali tersebut
disebabkan kerusakan DNA yang menyebabkan mutasi di gen vital yang mengontrol
pembelahan sel.
Sel kanker kehilangan fungsi kontrolnya terhadap regulasi daur sel maupun
fungsi homeostasis sel pada organisme multiseluler sehingga sel tidak dapat
berproliferasi secara normal. Akibatnya, sel akan berproliferasi terus-menerus
sehingga menimbulkan pertumbuhan jaringan yang abnormal (Diandana, 2009). Sel
 12

kanker timbul dari sel normal tubuh yang mengalami transformasi atau perubahan
menjadi ganas oleh karsinogen atau karena mutasi spontan.
Transformasi sejumlah gen yang menyebabkan gen tersebut termutasi disebut
neoplasma atau tumor. Neoplasma merupakan jaringan abnormal yang terbentuk
akibat aktivitas proliferasi yang tidak terkontrol (neoplasia). Pada tahap awal,
neoplasma berkembang menjadi karsinoma in situ di mana sel pada jaringan tersebut
masih terlokalisasi dan mungkin memiliki kesamaaan fungsional dengan sel normal
(King, 2000). Sel neoplasma mengalami perubahan morfologi, fungsi, dan siklus
pertumbuhan yang akhirnya menimbulkan disintegrasi dan hilangnya komunikasi
antarsel. Tumor diklasifikasikan sebagai benigna, yaitu kejadian neoplasma yang bersifat
jinak dan tidak menyebar ke jaringan di sekitarnya. Sebaliknya, maligna disinonimkan
sebagai tumor yang melakukan metastasis, yaitu menyebar dan menyerang jaringan lain
sehingga maligna sering disebut sebagai kanker. Kanker sering dikenal sebagai tumor,
tetapi tidak semua tumor disebut kanker (Diandana, 2009).
Sel kanker memiliki perbedaan yang sangat signifikan dengan sel normal. Sel
kanker tidak mengenal apoptosis dan akan terus hidup meski seharusnya mati
(bersifat immortal) (Sofyan, 2000). Sel kanker tidak mengenal komunikasi
ekstraseluler atau asosial yang diperlukan untuk menjalin koordinasi antarsel
sehingga dapat saling menunjang fungsi masing-masing. Dengan sifatnya yang
asosial, sel kanker bertindak semaunya sendiri tanpa peduli apa yang dibutuhkan
oleh lingkungannya. Sel kanker dapat memproduksi growth factor sendiri sehingga
tidak bergantung pada rangsangan sinyal pertumbuhan dari luar untuk melakukan
proliferasi sehingga dapat tumbuh menjadi tak terkendali. Sel kanker juga tidak
sensitif terhadap sinyal yang dapat menghentikan pertumbuhan dan pembelahan sel.
Sel kanker mampu menghindar dari sinyal antipertumbuhan yang berhubungan
dengan siklus sel (Kumar, et al., 2005). Sel kanker mampu menyerang jaringan lain
(invasif), merusak jaringan tersebut dan tumbuh subur di atas jaringan lain
(metastasis).
Semakin besar jangkauan metastasis tumor, akan semakin sulit disembuhkan.
Kanker pada stadium metastasis merupakan penyebab 90% kematian penderita kanker
(Pecorino, 2005). Untuk mencukupi kebutuhan pangan dirinya sendiri, sel kanker
mampu membentuk pembuluh darah baru (neoangiogenesis) meski dapat mengganggu
 13

kestabilan jaringan tempat ia tumbuh. Sinyal inisiasi pada proses neoangiogenesis

diantaranya adalah Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) dan Fibroblast
Growth Factor (FGF). Selain itu, regulator yang lain adalah angiopoietin-1, angiotropin,
angiogenin, epidermal growth factor, granulocytecolony-stimulating factor, interleukin-
1 (IL-1), IL-6, IL-8, PDGF, TNF-α, kolagen, cathepsin. Sel kanker memiliki
kemampuan yang tidak terbatas dalam memperbanyak dirinya sendiri (proliferasi) meski
sudah tidak dibutuhkan dan jumlahnya sudah melebihi kebutuhan yang seharusnya
(Kumar, et al., 2005).
Secara umum, penyebab kanker dapat dibagi dalam 3 kategori, yaitu
karsinogen fisik (radiasi sinar UV dan radiasi ionisasi), karsinogen kimiawi (asap
tembakau dan asbestos), dan karsinogen biologis (virus, bakteri, dan parasit) (PCC,
2013). Selain itu, kanker dapat timbul karena pola hidup yang tidak sehat. Hampir
separuh dari kanker yang terdiagnosis setiap tahun disebabkan oleh gaya hidup yang
tidak sehat. Pencetus kanker dapat berasal dari makanan yang kaya akan gula buatan,
karbohidrat olahan, pengawet, produk sampingan dari hasil penggorengan (minyak
jelantah), mengandung banyak lemak, asupan antioksidan yang kurang, dan
minuman yang mengandung bahan kimia (minuman beralkohol) (Mueller, et
al.,2010). Penyebab kanker juga bisa timbul karena kondisi kejiwaan yang tidak stabil
dan faktor keturunan. Orang tua yang mengidap kanker sangat mungkin menurunkan
pada anaknya (Magdalena, 2014).
1. Karsinogenesis
Kanker bukan termasuk penyakit yang datang begitu saja, melainkan akibat
akumulasi atau penumpukan kerusakan-kerusakan tertentu di dalam tubuh.
Serangkaian proses berkembangnya kanker disebut karsinogenesis. Karsinogenesis
adalah suatu proses terjadinya kanker melalui mekanisme multi tahap yang menunjukkan
perubahan genetik dan menyebabkan transformasi progresif sel normal menjadi sel
malignan (ganas). Perubahan ini diawali dari mutasi somatik satu sel tunggal yang
mengakibatkan perubahan dari normal menjadi hiperplastik, displastik, dan pada
akhirnya menjadi suatu keganasan atau malignansi (memiliki kemampuan metastasis
atau menginvasi jaringan di sekitarnya). Perubahan genetik ini termasuk perubahan
seluler mendasar pada sel kanker yang dipengaruhi oleh beberapa gen seperti tumor
suppresor genes (pRb, p53, PTEN, E-cadherin) dan proto-oncogenes (ras, c-myc, Bcl-
 14

2). Karsinogenesis dapat dibagi menjadi empat tahap utama, yaitu tahap inisiasi,
promosi, progresi, dan metastasis (Tsao, et al., 2004). Tahap inisiasi adalah tahap
pertama pada karsinogenesis dan merupakan hasil perubahan genetik yang menuntun
pada proliferasi tidak terkontrol (abnormal) sebuah sel. Tahap inisiasi dapat terjadi
melalui jalur germinal dan somatik. Namun pada kebanyakan kasus diperoleh secara
somatik akibat terjadinya kesalahan acak saat pembelahan sel atau karena paparan
dari karsinogen spesifik seperti tobako dan radiasi. Pada tahap ini, senyawa yang
berpotensi sebagai senyawa karsinogen diaktivasi terlebih dahulu di dalam tubuh
terutama di hepar menjadi senyawa metabolitnya. Senyawa metabolit ini ada yang
bersifat reaktif, mutagenik, dan mampu berikatan dengan makromolekul di dalam
tubuh seperti DNA dengan ikatan irreversible. Sel yang mengalami inisiasi atau
prakanker dapat kembali ke tingkat normal secara spontan, tetapi pada tingkat
lebih lanjut dapat menjadi ganas (malignan) (King, 2000).
Selanjutnya tahap promosi yang merupakan tingkat lanjutan dari tahap
inisiasi. Pada tahap ini, sel mulai mengalami hiperplastik pada inti sel. Berbeda
dengan tahap inisiasi yang dapat melewati jalur germinal dan somatik, tahap promosi
hanya diketahui terjadi melalui jalur somatik. Pada tahap promosi, sel akan memperoleh
beberapa keuntungan selektif untuk tumbuh sehingga pertumbuhannya menjadi cepat
dan berubah menjadi tumor jinak. Tahap promosi tidak melibatkan perubahan struktural
dari genom secara langsung, tetapi biasanya terjadi perubahan ekspresi gen yang
terinisiasi (Tsao, et al., 2004; King, 2000).
Pada tahap progresi, kemampuan pembelahan yang tinggi menuntun
terbentuknya koloni sel yang lebih besar melalui perubahan genetik lebih lanjut dan
munculnya keistimewaan lain seperti peningkatan mobilitas dan angiogenesis
(Kumar, 2005). Pada tahap ini, sel tumor dikatakan sebagai sel malignan. Pada fase
ini juga akan terjadi karsinoma dan metastasis melalui aktivasi onkogen dan
malfungsi dari enzim topoisomerase (Pecorino, 2005).
Tahap metastasis merupakan tahap akhir dalam karsinogenesis. Pada tahap
ini, sel kanker melakukan invasi ke jaringan lain di dalam tubuh melalui pembuluh
darah, pembuluh limpa, atau rongga tubuh. Sel malignan yang bermetastasis ini
masuk melalui basement membran menuju saluran limpoid. Sel tersebut akan
berinteraksi dengan sel limpoid yang digunakan sebagai inangnya. Selanjutnya, sel
 15

kanker akan masuk ke jaringan lainnya membentuk tumor sekunder dengan

didukung kemampuan neoangiogenesis yang dimilikinya. Tahap metastasis dapat
berlangsung karena melemahnya ikatan antarsel yang disebabkan oleh
terdegradasinya CAMs (Cell-cell Adhesion Molecules) dan E-cadherin sebagai
molekul yang menjaga pertautan antarsel. Molekul tersebut diketahui sudah sangat
sedikit bahkan tidak ditemukan lagi pada sel kanker, sehingga proses metastasis
dapat terus terjadi (Kumar, et al., 2005). Kanker dapat terjadi dalam berbagai jenis
sel, antara lain karsinoma (pada kelenjar epitel), glioma (pada jaringan otak),
leukemia (pada sel darah putih), sarkoma (pada jaringan lunak dan jaringan ikat
seperti tulang rawan, lemak, otot, ataupun tulang), myeloma (pada jaringan selaput
saraf/neuron), hepatoma (pada sel hati), fibroma (pada jaringan ikat fibrosa), dan
limfoma (pada kelenjar getah bening) (Anonim1, 2014).
2. Kanker payudara
Kanker payudara merupakan kanker yang menyerang jaringan epitelial payudara,
yaitu membran mukosa dan kelenjar sehingga kanker payudara tergolong pada
karsinoma. Kanker payudara merupakan kanker yang paling umum diderita oleh
wanita selain kanker serviks. Penyebab kanker payudara sangat beragam, antara lain
kerusakan pada DNA yang menyebabkan mutasi genetik. Kerusakan ini dapat
disebabkan oleh radiasi yang berlebihan. Selanjutnya karena kegagalan immune
surveillance dalam pencegahan proses malignan pada fase awal, faktor pertumbuhan
yang abnormal, dan malfungsi DNA repairs seperti BRCA1, BRCA2, dan p53 (Torosian,
2002).
Kanker payudara terjadi ketika sel pada payudara tumbuh tidak terkendali
dan dapat menginvasi jaringan tubuh yang lain baik yang dekat dengan organ
tersebut maupun bermetastasis ke jaringan tubuh yang letaknya berjauhan. Semua
tipe jaringan pada payudara dapat berkembang menjadi kanker, namun pada
umumnya kanker muncul baik dari saluran (ducts) maupun kelenjar (glands).
Perkembangannya memerlukan waktu berbulan-bulan atau bertahun-tahun sampai tumor
tersebut cukup besar untuk dirasakan pada payudara. Deteksi dapat dilakukan dengan
mammogram yang kadang-kadang dapat mendeteksi tumor sejak dini (Elwood, et
al., 1993).
Peningkatan insidensi kanker payudara disebabkan oleh kegagalan terapi
 16

terhadap kanker itu sendiri. Kegagalan ini diakibatkan oleh adanya multidrug resistance
(MDR) dan terjadi hingga 71% dibandingkan dengan faktor penyebab lainnya
(Mechetner, et al., 1998). Multidrug resistance atau resistensi obat ini diakibatkan oleh
adanya breast cancer resistance protein (BCRP) yang salah satunya adalah
Pglycoprotein (Pgp) (Imai, et al., 2005). Aktivasi Pgp dan peningkatan ekspresinya dapat
menurunkan efikasi dari beberapa agen kemoterapi, seperti Taxol dan Doxorubicin
(Mechetner, et al.,1998). Penekanan aktivitas Pgp dan ekspresinya mampu
meningkatkan efektivitas agen kemoterapi (Zhou, et al., 2006).

2.4. Etiologi Kanker

Penyebab primer untuk terjadinya kanker pada manusia belum diketahui. Tahun
1775 Persival Pott, seorang ahli bedah dari Inggris menemukan bahwa kanker scrotum
banyak dijumpai pada orang yang bekerja di pabrik yang memakai cerobong asap.
Setelah dipelajari, ternyata hidrocarbon yang berhasil diisolasi dari batubara merupakan
Carcinogenic agent. Sejak itu zat kimia yang menyebabkan kanker pada hewan
percobaan disebut karsinogen. Berbagai faktor penyebabnya antara lain :
1) Zat-Zat Karsinogenik
a. Teori Karsinogenesi
Pada umumnya, kanker timbul karena paparan terhadap suatu karsinogen
secara berkali-kali dan aditif pada dosis tertentu, tetapi pada keadaan tertentu dapat
juga timbul dari dosis tunggal karsinogen. Penyebab kanker dapat satu karsinogen
yang sama misalnya asap rokok (kanker paru), dapat dua karsinogen yang berlainan
misalnya asap rokok dan debu asbes (kanker paru), asap rokok dan radiasi sinar X
(kanker paru), asap rokok dan alkohol (kanker orofarings, larings dan esofagus),
gen kanker dan karsinogen lingkungan. Dari penyelidikan epidemiologis didapatkan
bahwa asap rokok sebagai karsinogen dan debu asbes sebagai ko-karsinogen
menimbulkan kanker paru lebih cepat pada pekerja perokok yang menghirup debu
asbes dibandingkan mereka yang mengisap asap rokok saja, karena kokarsinogen
membantu karsinogen menimbulkan kanker lebih efektif.
Dari penyelidikan epidemiologis juga didapatkan bahwa bahan yang menghambat
mekanisme pertahanan tubuh membantu timbulnya kanker. Untuk beberapa macam
kanker terdapat satu faktor yang dominan misalnya sinar ultraviolet yang menimbulkan
kanker kulit dan kelainan kromosom yang menimbulkan retinoblastoma. Karsinogenesis
 17

yang diinduksi karsinogen kimia atau fisik maupun biologik memerlukan waktu yang
disebut periode laten yaitu waktu dari pertama kali terpapar suatu karsinogen sampai
terlihat kanker secara klinis. Periode laten dari kebanyakan kanker seringkali 20 tahun
atau lebih. Efek karsinogen yang lemah dapat tidak terlihat, sebab periode latennya
melampaui masa hidup seseorang. Karsinogenesis dapat dibagi dalam tiga fase utama
yaitu fase inisiasi, promosi dan progresi.
1. Fase inisiasi
Fase ini berlangsung cepat. Karsinogen kimia misalnya golongan alkylating dapat
langsung menyerang tempat dalam molekul yang banyak elektronnya, disebut
karsinogen nukleofilik. Karsinogen golongan lain misalnya golongan polycyclic
aromatic hydrocarbon sebelum menyerang dikonversikan (diaktifkan) dulu secara
metabolik (kimiawi) menjadi bentuk defisit elektron yang disebut karsinogen elektrofilik
reaktif. Tempat yang diserang adalah asam nukleat (DNA/ RNA) atau protein dalam sel
terutama di atom nitrogen, oksigen dan sulfur. Air dan glutation juga diserang, dalam
beberapa kasus reaksi ini di-katalisasi oleh enzim seperti glutathione-S-transferase.
Ikatan karsinogen dengan DNA menghasilkan lesi di materi genetik. RNA yang berikatan
dengan karsinogen bermodifikasi menjadi DNA yang dimutasi.
Karsinogen kimia yang berikatan dengan DNA disebut genotoksik dan yang tidak
berikatan dengan DNA disebut epigenetik. Karsinogen genotoksik dapat juga
mempunyai efek epigenetik. Kokarsinogen dan promotor termasuk dalam karsinogen
epigenetik yang menyebabkan kerusakan jaringan kronis, perubahan sistem imun tubuh,
perubahan hormon atau berikatan dengan protein yang represif terhadap gen tertentu.
Jadi karsinogen epigenetik dapat mengubah kondisi lingkungan sehingga fungsi sebuah
gen berubah, bukan strukturnya. Waktu yang dibutuhkan dari pertama kali sel diserang
karsinogen sampai terbentuk lesi di materi genetik adalah beberapa menit.
Sel berusaha mengoreksi lesi ini dengan detoksifikasi kemudian diekskresi atau
dapat terjadi kematian sel atau terjadi reparasi DNA yang rusak tersebut oleh enzim sel
menjadi sel normal kembali. Karsinogen kimia dapat didetoksifikasi/ dinon-aktifkan
kemudian diekskresi atau dapat langsung diekskresi. Tetapi dari proses pengnon-aktifan
ini dapat terbentuk metabolit yang karsinogenik. Sebelum terjadi reparasi DNA dapat
terjadi replikasi DNA yaitu satu siklus proliferasi sel yang menyebabkan lesi DNA
tersebut menjadi permanen disebut fiksasi lesi. Waktu yang dibutuhkan dari pertama
 18

kali sel diserang karsinogen sampai terjadi fiksasi lesi (terbentuk sel terinisiasi) adalah
beberapa hari (1-2 hari).
Replikasi DNA terjadi karena terdapatnya sel nekrotik sebagai akibat karsinogen.
Replikasi ini dapat diinduksi oleh lain bahan kimia toksik, bakteri (misalnya colitis
ulcerativa menjadi kanker kolon, bronkitis kronis menjadi kanker paru pada
perokok), virus, parasit (schistosomiasis di Afrika menjadi kanker kandung kemih),
defisiensi diet tertentu, hormon dan prosedur percobaan seperti hepatektomi parsial.
Pada jaringan yang mengalami peradangan atau sedang berproliferasi (misalnya luka
yang menyembuh) atau jaringan yang berproliferasi terus menerus (misalnya sumsum
tulang, epitel saluran pencernaan) tanpa terangsang dari luarpun dapat terjadi replikasi
DNA. Pada peradangan belum diketahui apakah terjadi akibat peradangan membantu
pertumbuhan sel atau melemahnya daya tahan tubuh. Sel terinisiasi dapat mengalami
kematian, bila tidak, maka sel dapat masuk ke fase promosi. Pada akhir fase inisiasi
belum terlihat perubahan histologis dan biokimiawi hanya terlihat nekrosis sel dengan
meningkatnya proliferasi sel.
2. Fase promosi
Sel terinisiasi dapat tetap tenang bila tidak dihidupkan oleh zat yang disebut
promotor. Promotor sendiri tidak dapat menginduksi perubahan kearah neoplasma
sebelum bekerja pada sel terinisiasi, hal ini telah dibuktikan pada percobaan binatang.
Bila promotor ditambahkan pada sel terinisiasi dalam kultur jaringan, sel ini akan
berproliferasi. Jadi promotor adalah zat proliferatif. Promosi adalah proses yang
menyebabkan sel terinisiasi berkembang menjadi sel preneoplasma oleh stimulus zat lain
(promotor). Pada percobaan binatang dibuktikan terdapat karsinogen kimia yang
bekerja sendiri sebagai inisiator dan promotor disebut karsinogen komplit. Dari
penyelidikan pada kultur jaringan diketahui fase ini berlangsung bertahun-tahun (10
tahun atau lebih) dan reversibel sebelum terbentuknya sel tumor yang otonom. Alkohol
adalah promotor untuk kanker orofarings, larings, esofagus dan hati. Alkohol sebagai
promotor pada sirosis hepatis atau kerusakan hati lain dapat menimbulkan kanker hati.
Promotor lain yaitu DES (diethylstilbestrol) adalah estrogen sintetis
nonsteroid yang pernah dipakai untuk terapi osteoporosis, pada tahun 1950 menimbulkan
epidemi kanker endometrium. DES dosis tinggi pernah digunakan untuk terapi abortus
pada tahun 1940-50 menimbulkan kanker vagina dan serviks pada anak wanita penderita.
 19

Suplemen estrogen untuk terapi gejala menopause yang digunakan luas pada tahun 1960
an sampai pertengahan tahun 1970 menimbulkan epidemi kanker endometrium.
Penyelidikan epidemiologis menunjukkan penurunan insidens kanker ini ke
tingkat semula sesuai dengan penurunan penggunaannya. Terapi estrogen masih
digunakan pada umumnya dengan periode lebih pendek sehingga timbulnya kanker
endometrium banyak berkurang. Terapi estrogen juga terbukti meningkatkan risiko
terkena kanker payudara tetapi tidak sejelas kanker endometrium. Terapi estrogen
meningkatkan penyakit kandung empedu yang merupakan risiko kanker kandung
empedu. Penyelidikan untuk risiko kanker ovarium mendapatkan hasil yang berlawanan.
Lemak adalah promotor untuk kanker payu dara, kolon, endometrium, serviks, ovarium,
prostat dan kandung empedu. Pada kanker payu dara, endometrium dan ovarium karena
lemak menaikkan kadar estrogen. Hasil penyelidikan epidemiologis dan percobaan
binatang tidak konsisten mengenai diet yang lebih banyak lemak tidak jenuh
gandanya dari lemak jenuh gandanya dapat menaikkan risiko terkena kanker. Obat
imunosupresif misalnya azathioprine dan prednison pada penerima transplantasi organ
adalah promotor untuk macam-macam kanker terutama kanker sumsum tulang, limfoma,
kanker kulit dan sarkoma Kaposi. Parasit misalnya Clonorchis sinensis adalah promotor
untuk cholangioma dan Schistosoma haematobium di Afrika untuk kanker kandung
kemih. Steroid anabolik yang biasa digunakan atlit adalah promotor untuk hepatoma.
Obat kontraseptif estrogen dosis tinggi tanpa progesteron merupakan
promotor untuk hamartoma (dapat menyebabkan perdarahan fatal), kanker endometrium
atau adenoma hati. Setelah dipakai estrogen dosis rendah dikombinasi dengan
progesteron dosis rendah, risiko kanker menurun. Penyelidikan epidemiologis
menunjukkan obat kontraseptif sekarang tidak menurunkan atau menaikkan risiko
terkena kanker payu dara dan serviks. Terdapat bukti obat kontraseptif dapat
mencegah terjadinya kanker ovarium karena obat ini mencegah ovulasi sebagai efek
progesteron (anti estrogen). Teori Kelebihan androgen yang menimbulkan kanker prostat
didukung data epidemiologis bahwa penderita sirosis hepatis dan orang yang dikastrasi
sedikit yang terkena kanker prostat. Pada Binatang percobaan testosteron sebagai
promotor menyebabkan kanker prostat.
Esterforbol adalah promotor untuk kanker kulit, paru dan hati. Kurangnya
serat dalam makanan antara lain menyebabkan kontak dengan karsinogen lebih lama,
 20

memudahkan seseorang terkena kanker kolon. Dari penyelidikan didapatkan serat dalam
makanan mungkin menurunkan insidens kanker kolon dengan cara mencegah interaksi
asam empedu dengan enzim bakteri (flora usus) dalam usus besar, mencegah pengikatan
asam empedu dengan lain bahan kimia yang karsinogenik dalam feses, mengurangi
waktu feses dalam usus besar dan menaikkan jumlah feses sehingga menurunkan
konsentrasi karsinogen dalam usus. Di Inggris ditemukan hubungan terbalik antara
serat pentosa dengan kematian karena kanker kolon tetapi tidak terdapat hubungan
dengan jenis serat lain atau dengan keseluruhan serat. Kurangnya vitamin (A, C, beta-
karoten dan E) dan mikronutrien selenium (Se) dalam makanan memudahkan seseorang
terkena kanker kulit, hati, orofarings, serviks, kandung kemih, kolon, lambung, esofagus,
larings dan paru. Kemungkinan vitamin-vitamin ini memproteksi keganasan terutama
dalam bentuk kombinasi. Dalam saluran pencernaan vitamin E dan C dapat menghalangi
terbentuknya nitrosamine.
Defisiensi selenium menaikkan efek karsinogenik karsinogen kimia pada
tikus besar terutama bila diberi diet tinggi lemak tidak jenuh ganda. Di Skandinavia
Utara ditemukan hubungan defisiensi zat besi dengan risiko tinggi terkena kanker
farings dan esofagus. Insidens kanker lambung 4-5 kali lebih tinggi di negara yang
lebih banyak defisiensi zat besinya daripada di Amerika Serikat. Pada binatang defisiensi
seng mempunyai hubungan dengan kanker esofagus dan defisiensi seng dapat
berinteraksi dengan alkohol membantu terbentuknya kanker esofagus. Suplemen asam
folat mencegah terjadinya kanker serviks pada wanita yang serviksnya abnormal karena
kontraseptif oral. Konsumsi tinggi kalsium meningkatkan risiko terkena kanker prostat
terutama bila dikonsumsi melebihi 2000 mg/hari. Kalsium banyak terdapat dalam susu
skim dan rendah lemak. Sakarin adalah promotor untuk kanker kandung kemih pada
tikus terutama bila diberikan selama 2 generasi sedangkan pada manusia belum terbukti
promotor untuk kanker. Penyelidikan epidemiologis menunjukkan risiko terkena kanker
kandung kemih meningkat 60% pada pria tetapi penyelidikan lain gagal memastikan
kenaikan ini. Siklamat adalah promotor untuk kanker kandung kemih pada binatang
percobaan sehingga pada tahun 1969 dilarang peredarannya. Kopi dihubungkan dengan
kanker kandung kemih dan pankreas pada manusia.
Percobaan kultur jaringan binatang menunjukkan kafein dalam kopi menguatkan
efek karsinogenik subtansi tertentu. Sel preneoplasma dapat tumbuh terus pada kultur
 21

jaringan sedangkan sel normal akan berhenti tumbuh. Sel preneoplasma lebih tahan
terhadap lingkungan yang tidak mendukung dan kemampuan kloningnya lebih besar.
Kebanyakan sel-sel preneoplasma beregresi menjadi sel berdiferensiasi normal tetapi
sebagian kecil mengalami perkembangan Progresif menjadi sel-sel neoplasma yang
ireversibel. Pada akhir fase promosi terdapat gambaran histologis dan biokomiawi yang
abnormal.
3. Fase progresi
Fase ini berlangsung berbulan-bulan. Pada awal fase ini, sel preneoplasma dalam
stadium metaplasia berkembang progresif menjadi stadium displasia sebelum menjadi
neoplasma. Terjadi ekspansi populasi sel-sel ini secara spontan dan ireversibel. Sel-sel
menjadi kurang responsif terhadap sistem imunitas tubuh dan regulasi sel. Pada esofagus
epitel berlapis gepeng berubah atau metaplasia menjadi epitel selapis torak yang
kemudian berkembang menjadi jaringan dalam keadaan displasia yang kemudian
berkembang menjadi neoplasma. Pada kolon, polip adalah bentuk metaplasia. Pada
tingkat metaplasia dan permulaan displasia (ringan sampai sedang) masih bisa terjadi
regresi atau remisi yang spontan ke tingkat lebih awal yang frekwensinya makin menurun
dengan bertambahnya progresivitas lesi tersebut. Belum banyak diketahui perubahan
yang terjadi dan faktor-faktor yang mempengaruhinya. Batas yang pasti perubahan lesi
preneoplasma menjadi neoplasma sulit ditentukan.
Pada akhir fase ini gambaran histologis dan klinis menunjukkan keganasan.
Penyelidikan terakhir memperlihatkan terjadi aglutinasi pada permukaan sel kanker
sehingga sel kanker tumbuh terus meskipun terjadi kontak antar sel. Permukaan sel
kanker mempunyai lebih sedikit neksus (daerah kontak antar sel). Ini menunjukkan
kurangnya metabolisme dan pertukaran ion-ion antar sel yang juga menyebabkan sel
kanker bertambah otonom. Hal ini lebih nyata pada keadaan displasia yang progresif
ke arah neoplasma. Semua perubahan struktur, metabolik dan kelakuan sel ini terjadi
karena mutasi yang mengenai inti, mitokondria dan membran endoplasma sel.
Kebanyakan sel kanker mensekresi enzim fibrinolitik yang melarutkan jaringan ikat di
sekitarnya dan faktor angiogenesis yang menginduksi pembentukan kapilar darah baru
di antara pembuluh darah yang berdekatan dengan sel kanker untuk nutrisinya. Pada
permukaan sel kanker terbentuk antigen yang menimbulkan respons imun selular dan
humoral untuk melawan sel kanker. Antigen permukaan ini sering ditemukan di jaringan
 22

fetus, mempunyai hubungan dengan derajat diferensiasi sel dan kekhasannya

dipakai sebagai tambahan pada diagnostik kanker.

Gambar 5. Fase Karsinogenesis

Bahan kimia sudah terdapat dalam lingkungan manusia dalam waktu lama,
misalnya benzopyrene sudah terdapat dalam atmosfer dalam kadar rendah sejak api
dari tumbuh-tumbuhan dipakai manusia. Penyelidikan epidemiologis pada manusia
menunjukkan baru terjadi peningkatan jumlah penderita kanker paru setelah zat ini
dihirup selama 20 tahun atau lebih. Lebih 200 tahun lalu ditemukan kanker
skrotum pada pembersih cerobong asap karena terpapar bertahun-tahun dengan
jelaga cerobong asap. Dari penyelidikan pada permulaan abad ke 20 diketahui dalam
jelaga cerobong asap dan batubara terdapat benzopyrene. Benzopyrene yang dioleskan
pada kulit telinga kelinci dan yang kontak dengan kulit manusia menimbulkan kanker
kulit.
Bahan-bahan kimia baru yang karsinogenik dihasilkan terus menerus dan
kadarnya makin meningkat sebagai akibat perkembangan industri. Penyelidikan
epidemiologis mengalami kesukaran karena akibat suatu bahan kimia baru diketahui
setelah 20 tahun kemudian atau lebih, kecuali bahan tersebut sangat tinggi sifat
karsinogeniknya dan paparannya sangat lama. Tidak mungkin untuk melakukan tes
terhadap tiap bahan industri baru, kecuali yang diproduksi besar-besaran. Yang dapat
dilakukan adalah mengikuti perkembangan kesehatan beberapa ratus pekerja yang
terpapar suatu bahan kimia baru selama paling sedikit 25 tahun. Percobaan binatang
dan tes kultur jaringan sangat membantu untuk menentukan suatu bahan kimia
karsinogenik atau tidak, sebab bila terbukti karsinogenik, tanpa melihat dosisnya dapat
dianggap bahwa bahan tersebut juga mungkin karsinogenik untuik manusia. Hanya
diperlukan penyelidikan lebih lanjut untuk menentukan berapa dosis dan waktu yang
 23

diperlukan untuk menimbulkan kanker pada manusia. Tetapi hasil negatif tes-tes ini tidak
menjamin bahan tersebut aman untuk manusia.
c. Jenis-jenis karsinogen kimia
1) Polycyclic aromatic hydrocarbon.
Contoh: benzopyrene terdapat dalam asap rokok, asap mobil dan sebagai produk
pembakaran tumbuh-tumbuhan yang menyebabkan kanker paru; dalam jelaga
cerobong asap dan ter batu bara menyebabkan kanker kulit. Asap rokok juga
menyebabkan kanker orofarings, esofagus, larings, kandung kemih, ginjal dan
pankreas. Tembakau yang dikunyah menimbulkan kanker orofarings. Benzopyrene
juga terbentuk bila daging dan ikan dipanggang dengan arang, diasap atau
digoreng dengan minyak yang sudah dipakai berkali-kali. Benzopyrene juga
terdapat dalam macam-macam makanan. Beberapa jenis kerang dan ikan dari air
yang terpolusi dapat mengandung benzopyrene, tetapi dari penelitian epidemiologis
dan percobaan binatang belum ditemukan hubungannya dengan kanker. Golongan
ini dihidroksilasi oleh enzim arylhydrocarbon hydroxylase (dalam limfosit) menjadi
karsinogen yang reaktif.
2) Aromatic amine.
Contoh: butter yellow (dulu dipakai sebagai pewarna mentega sebelum efek
karsinogeniknya pada binatang diketahui), insektisida naphthylamine, benzidine dan
3-acetylaminofluorene. Naphthylamine menyebabkan kanker hati pada rodentia
dan kanker kandung kemih pada anjing, juga karsinogenik untuk manusia.
Benzidine menyebabkan kanker kandung kemih pada pekerja industri zat warna.
Golongan ini diaktifkan dulu oleh enzim dalam sel hati atau ginjal atau sel tubuh
lainnya menjadi karsinogen yang reaktif. Aromatik amine dikenal sebagai penyebab
kanker traktus urinarius. Benzene dianggap berhubungan dengan terjadinya
leukemia akut. Jelaga batubara, anthracene, creosota dihubungkan dengan kanker
kulit, larynx dan bronkhus. Asbestos sering menyebabkan mesothelioma pada
pekerja tambang dan pekerja kapal.
3) Alkylating
Contoh: epoxide, lactone, nitrogen mustard dan derivatnya. Nitrogen mustard untuk
pengobatan penyakit Hodgkin menimbulkan kanker lain pada penderita tersebut
misalnya lekemia, kanker kandung kemih dan limfoma. Termasuk dalam golongan
 24

ini chlorambucil dan busulphan menimbulkan lekemia sedangkan

cyclophosphamide menimbulkan kanker kandung kemih. Untuk lekemia periode
latennya singkat sedangkan kanker solid lebih lama. Telah lama diketahui golongan
ini bersifat mutagenik berikatan dengan bagian- bagian molekul DNA menyebabkan
kesalahan pada replikasi DNA.
4) Nitrosamine.
Terbentuk dari nitrit dengan sejumlah amin. Garam nitrit dan nitrat alamiah terdapat
dalam sayur-sayuran, ikan dan daging. Nitrit digunakan sebagai aditif makanan
(pengawet daging) sejak abad ke 19 dan peptisida, juga terdapat dalam makanan
sebagai residu obat-obatan. Sumber amin adalah obat tertentu dan nikotin.
Nitrosamine juga terbentuk pada proses memanggang dan terdapat dalam asap
rokok. Nitrosamine menyebabkan macam-macam kanker pada spesies binatang
percobaan yang berbeda yaitu kanker hati, ginjal, paru, esofagus, vesika urinaria,
pankreas, trakea, sinus dan saraf tepi. Di beberapa bagian dunia misalnya India,
mengunyah buah pinang dapat menyebabkan kanker mulut, farings atau esofagus,
kemungkinan karena nitrosamine dalam buah pinang. Penyelidikan epidemiologis
membuktikan tidak konsistennya hubungan nitrosamine dengan kanker
lambung. Golongan ini diaktifkan dulu oleh enzim sel hati atau ginjal atau sel
tubuh lainnya menjadi karsinogen yang reaktif. Berdasar pengetahuan saat ini
nitrosamine pada manusia belum pasti menimbulkan kanker.
5) Aflatoxin B1.
Pada permulaan tahun 1960 diisolasi dari jamur Aspergillus flavus yang tumbuh
pada makanan yang disimpan yaitu kacang tanah, jagung, gandum, kacang polong,
beras, kacang kedelai, buah, daging tertentu, susu dan keju. Aflatoxin adalah
karsinogen hati pada beberapa spesies binatang. Pada manusia menyebabkan
kanker hati (hepatoma primer), terdapat bukti bahwa aflatoxin mempunyai peranan
utama untuk terbentuknya kanker hati di negara tropis sebagai kontaminan dari
makanan karbohidrat, terutama biji-bijian dan kacang-kacangan. Aflatoxin juga
ditransformasikan dulu oleh enzim sel hati atau ginjal menjadi karsinogen yang
reaktif.
6) Logam berat.
Senyawa kromium (Cr), nikel (Ni) dan uranium (Ur) diduga menyebabkan kanker
 25

paru dan sinus sedangkan kadmium (Cd) diduga menyebabkan kanker prostat.
Vinylchloride, pada pekerja pabrik bahan dasar plastik, polyvinylchloride (PVC).
d. Karsinogenik Fisik
Karsinogenik fisik yang utama adalah radiasi ion. Pada pekerja yang melakukan
pengecatan radium pada lempeng arloji dijumpai adanya perkembangan ke arah kanker
tulang. Kanker tiroid banyak dihubungkan dengan adanya irradiasi leher pada masa
anak-anak. Selain itu, bagi korban yang berhasil hidup akibat meledaknya bom atom
memberi gejala ke arah leukemia. Sinar ultraviolet dianggap sebagai penyebab
meningginya insidensi kanker kulit pada pelaut atau petani, yang biasanya berhubungan
dengan sinar matahari secara berlebihan. Pekerja di bagian radiologi yang sering terkena
X-ray mempunyai kecenderungan untuk mendapat kanker kulit. Contoh lain dari
karsinogen fisik adalah iritasi mekanik, misalnya iritasi kronis yang dihubungkan dengan
perkembangan kanker seperti degenerasi ganas dari scar luka bakar yang lama yang
disebut Marjolin`s ulcer.
e. Drug- Induced Cancer
Penggunaan alkilator seperti melphalan dan cyclophosphamide diketahui
menyebabkan leukemia dan kanker kandung kemih. Estrogen dianggap sebagai
penyebab adenokarsinoma vagina, kanker endometrium. Imunosupresive seperti
azathioprine dihubungkan dengan limfoma, kanker kulit dan kanker ganas jaringan
lunak.
4. Virus-Virus Onkogenik
Dikenal dua jenis virus yang dapat menyebabkan kanker yaitu: RNA virus dan
DNA virus.
a. RNA virus menyebabkan leukemia, sarkoma dan urinari papiloma serta kanker
payudara.
b. DNA virus dianggap sebagai penyebab kanker: Eipstein Barr virus, papilloma virus,
Hepatitis B virus. Eipstein Barr virus (EBV) dianggap sebagai penyebab dari
kanker nasofaring. Hepatitis B virus berhubungan dengan hepatocelluler carcinoma
primer.
Imunodefisiensi kongenital dan terapi imunosupresif pada keganasan
dianggap sebagai induksi keganasan, khususnya limfoma dan leukemia. Teori
bagaimana terjadi perubahan dan differensiasi karena pengaruh virus onkogenik,
 26

diterangkan sebagai berikut : Sel-sel onkogen adalah gen normal yang mengatur
pertumbuhan dan diferensial, perubahan pada sel onkogenik itu sendiri atau perubahan
terhadap pengaturan, menghasilkan pertumbuhan yang normal. Diduga transformasi
virus disekitar sel onkogen menyebabkan perubahan molekul hingga terjadi perubahan
pertumbuhan. Misalnya, P21 protein, protein ini terlibat pada pengaturan proliferasi sel.
Beberapa karsinogen dapat merubah P21 protein ini hingga terjadi perubahan proliferasi
sel tersebut.
5. Faktor Herediter
Pada penelitian hewan percobaan, faktor genetik juga dianggap penting sebagai
penyebab keganasan kanker setelah faktor kimia dan faktor fisik. Misalnya,
perkembangan kanker pada manusia ditunjukkan ketika tipe kanker yang sama
terdapat pada kembar identik, juga ketika kanker colon berkembang pada anggota
keluarga dengan riwayat poliposis pada keluarga tersebut.
Kanker payudara ditemukan tiga kali lebih banyak pada seorang anak perempuan
dari seorang ibu yang menderita kanker payudara, dan ternyata pada anak perempuan
tersebut akan timbul kanker payudara pada usia yang lebih muda daripada ibunya.
Beberapa kanker diturunkan secara autosomal dominant seperti neuroblastoma rectum,
multiple polyposis colon, kanker tiroid dan adayang diturunkan secara autosomal
recessive seperti xeroderma pigmentosa. Namun sulit ditentukan apakah kanker terjadi
karena faktor herediter sendiri atau karena kombinasi faktor-faktor lain seperti
lingkungan, kebiasaan hidup dan makanan.
6. Lingkungan dan Karsinogen Industri
Beberapa jenis hasil industri serta sisa pembakaran dapat bersifat
karsinogenik. Selain itu kebiasaan tertentu dapat mengakibatkan suatu kanker, misalnya
pemakai tembakau cenderung mendapat kanker paru sedangkan pemakai alkohol
cenderung mendapat kanker traktus digestivus. Pekerja industri perminyakan yang
banyak berhubungan dengan polisiklik hidrokarbon dijumpai banyak menderita kanker
kulit. Dengan meningkatnya perhatian terhadap faktor lingkungan seperti polusi udara,
kontaminasi air, proses makanan termasuk pemakaian nitrat, nitrosamine untuk
pengawetan daging serta sacharine, diduga mempunyai sifat karsinogen yang potensial.
Selain hal tersebut diatas, faktor migrasi penduduk sering menyebabkan pergeseran atau
perubahan pola kanker di suatu daerah. Sebagai contoh di Jepang insidensi kanker gaster
 27

tinggi, sedangkan insidensi kanker paru rendah. Namun karena ada migrasi dari
generasi kedua ke Amerika, maka terjadi penurunan kasus kanker lambung dan
peninggian kanker paru.
7. Faktor Sosio Ekonomi
Walaupun belum diketahui dengan pasti, faktor sosial ekonomi ternyata tampak
mempengaruhi insidensi kanker. Kanker gaster dan cervix dijumpai lebih tinggi pada
golongan sosio ekonomi rendah, sekitar tiga sampai empat kali lebih banyak daripada
golongan sosio ekonomi menengah dan tinggi.Pada literatur ada juga yang disebut
dengan keadaan Pre kanker. Beberapa keadaan klinis seperti leukoplakia,
keratosisactin, polypcolon, polyprectum, neurofibroma, dysplasia cervix, dysplasia
mucosa bronchus dan colitis ulcerativa kronis dianggap sebagai keadaan pre kanker,
karena pada keadaan tersebut biasanya diikuti dengan timbulnya kanker sehingga
menjadi perhatian bagi para dokter untuk mengawasi keadaan ini dengan melakukan
pemantauan terhadap penderita tersebut.
8. Etiologi Multifaktor
Kelihatannya terjadinya kanker merupakan hasil dari interaksi virus
onkogenik dengan karsinogen kimia atau karsinogen fisik dan dapat juga akibat sifat
sinergistik dari dua jenis karsinogen kimia atau kombinasi karsinogen kimia dengan
faktor herediter. Terjadinya satu kanker dengan etiologi multifaktor kemungkinan
misalnya pada kanker paru. Merokok menyebabkan iritasi dengan latar belakang faktor
genetik yang spesifik (karena tidak semua perokok menjadi penderita kanker paru) dan
faktor hormonal (laki-laki lebih banyak dari wanita) disertai virus dan masa laten antara
mulai merokok dengan insiden yang tinggi pada usia 35 tahun. Dalam hal ini perlu
pemikiran yang integratif terhadap faktor- faktor terjadinya suatu kanker ganas.
 28

BAB III
PENUTUP
3.1. Kesimpulan
Kesimpulan pada makalah ini adalah:
1) Hilangnya kontrol siklus sel pada sel kanker dipengaruhi oleh sel kanker mengabaikan
sinyal-sinyal yang meregulasi siklus sel. Sel kanker juga membelah secara berlebihan
dan bahkan menginvasi jaringan lain. Sel kanker tidak berhenti membelah meskipun
faktor pertumbuhan telah habis. Siklus sel dikontrol oleh beberapa protein yang
bertindak sebagai regulator positif dan negatif.
2) Gen-gen yang mengalami malfungsi dan terlibat dengan kanker ini diklasifikasikan
ke dalam 3 kelompok yaitu proto-onkogen, tumor supressor dan gen-gen yang
berperan pada proses DNA repair yang akan meminimalisasi mutasi-mutasi yang bisa
berakibat sebagai kanker.
3) Sel kanker kehilangan fungsi kontrolnya terhadap regulasi daur sel maupun fungsi
homeostasis sel pada organisme multiseluler sehingga sel tidak dapat berproliferasi
secara normal. Akibatnya, sel akan berproliferasi terus-menerus sehingga
menimbulkan pertumbuhan jaringan yang abnormal (Diandana, 2009). Transformasi
sejumlah gen yang menyebabkan gen tersebut termutasi disebut neoplasma atau
tumor.
4) Penyebab primer untuk terjadinya kanker pada manusia belum diketahui. Tahun 1775
Berbagai faktor penyebabnya antara lain: zat karsinogenik baik kimia maupun fisik,
virus-virus onkogenik, faktor hereediter, lingkungan dan karsinogen industri, faktor
sosio ekonomi, etiologi multifaktor.
3.2. Saran
Diharapkan makalah ini dapat menjadi sumber referensi bagi pembaca dalam mencari
pengetahuan tentang kanker, serta diharapkan makalah selanjutnya dapat melengkapi dari
makalah ini dalam penjelasan materinya.
 29

Daftar Pustaka
Astuti, A.P. 2013. Sejarah Perkembangan Biologi Sel Dan Molekuler. Online.
http://scribd.net/biologi-sel . Diakses tanggal 1 Juni 2018
Campbell, Neil.A. 2008. Biologi Edisi Kedelapan Jilid 1. Penerbit Erlangga : Jakarta
Istanti, Annie. 1999. Genetika. Malang: Universitas Negeri Malang
Issoegianti. 1993. Genetika Yogyakarta : Departemen Pendidikan dan Kebudayaan. Saefudin.
2013. Gen dan Kanker http:// www.pdffactory.com/dl/struktur- Diakses tanggal 1Juni
2018.
Winatasasmita,Djamhur.Drs. 1994. Pembentukan Kanker. Universitas Terbuka. Jakarta:
Press