SIKLUS SEL DAN KANKER

Makalah

Untuk memenuhi tugas mata kuliah Biologi Sel Molekuler

Yang diampu oleh Dr. Umi Lestari, M.Si.

Disusun Oleh :

Hari Ismail (190341564435)

Nanik Sri Ayu Utami (190341864405)

Rasyada Farahilda (190341564414)

Kelas A / 2019

PRODI PENDIDIKAN BIOLOGI

PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS NEGERI MALANG
2019

1
 Kata Pengantar

Puji syukur kehadirat Allah SWT atas segala rahmatNYA sehingga makalah ini dapat
tersusun hingga selesai . Tidak lupa kami juga mengucapkan banyak terimakasih atas bantuan dari
pihak yang telah berkontribusi dengan memberikan sumbangan baik materi maupun pikirannya.

Dan harapan kami semoga makalah ini dapat menambah pengetahuan dan pengalaman bagi
para pembaca mengenai materi mekanisme komunikasi sel. Untuk ke depannya dapat
memperbaiki bentuk maupun menambah isi makalah agar menjadi lebih baik lagi.

Karena keterbatasan pengetahuan maupun pengalaman, kami yakin masih banyak

kekurangan dalam makalah ini. Oleh karena itu kami sangat mengharapkan saran dan kritik yang
membangun dari pembaca demi kesempurnaan makalah ini.

Malang, November 2019

Penulis

2
 DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR ......................................................................................... ii

DAFTAR ISI........................................................................................................ iii

BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang ................................................................................................. 1

B. Rumusan Masalah ............................................................................................ 2

C. Tujuan............................................................................................................... 2

BAB II PEMBAHASAN

A. Siklus Sel ................................................................................................................... 3

B. Kontrol Siklus Sel ..................................................................................................... 5
C. Fase S Dalam Siklus Sel ........................................................................................... 11
D. Fase M Dalam Siklus Sel .......................................................................................... 16
E. Sifat dan Penyebab Kanker ....................................................................................... 33
F. Mekanisme Kanker ................................................................................................... 41
BAB III PENUTUP

A. Kesimpulan .............................................................................................................. 51
B. Saran......................................................................................................................... 51
DAFTAR PUSTAKA ......................................................................................... 52

3
 BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Manusia termasuk dalam mahluk hidup. Sebagai mahluk hidup, manusia tumbuh dan
berkembang. Pertumbuhan dan perkembangan ini ternyata telah dimulai sejak pertama kali
ovum dan sperma bertemu (fertilisasi). Hasil fertilisasi (zygot) dapat tumbuh dan berkembang
antara lain karena adanya pembelahan sel sehingga sel bertambah banyak. Sel beregenerasi
dengan cara menduplikasi isinya dan membelah sehingga menjadi 2 sel. Ini terjadi
terusmenerus dan berulang-ulang sehingga merupakan suatu siklus. Siklus sel diperlukan agar
organisme dapat berfungsi dengan baik, bahkan pada orang dewasa tetap diperlukan untuk
menggantikan sel-sel yang mati. Selain ukuran sel harus bertambah, tugas utama siklus sel
adalah menurunkan informasi genetik (DNA dan chromosom) dalam sel ke sel generasi yang
berikutnya. Untuk itu, siklus sel harus dikoordinasi dengan baik (Rasjidi, 2013).
Siklus sel merupakan proses vital dalam kehidupan setiap organisme. Secara normal,
siklus sel menghasilkan pembelahan sel. Pembelahan sel terdiri dari 2 proses utama, yaitu
replikasi DNA dan pembelahan kromosom yang telah digandakan ke 2 sel anak. Siklus sel
pada setiap organisme berbeda-beda, tetapi karakteristik umumnya hampir sama. Sel eukariot
memiliki kompleks protein pengatur yang dikenal sebagai sistem kontrol siklus sel. Fungsi
dasar dari siklus sel adalah untuk menduplikasi jumlah DNA dalam kromosom dan kemudian
memisahkan salinan menjadi dua sel anak dengan genetik yang identik. Proses ini
mendefinisikan dua fase utama siklus sel. Sistem kontrol siklus sel berjalan seperti alat
pengukur waktu atau osilator memicu peristiwa siklus sel pada sebuah rangkaian. Dalam
bentuk sederhana seperti pada siklus pembongkaran sel embrionik, sistem kontrol seperti
progam waktu untuk penyelesaian siklus sel (Rasjidi, 2013).
Kanker terjadi karena kegagalan pada mekanisme sel yang mengatur pertumbuhan
dan perbanyakan sel. Selama perkembangan normal dan sampai pada saat dewasa, sistem
kontrol genetik yang rumit mengatur keseimbangan antara kelahiran dan kematian sel
berdasarkan sinyal pertumbuhan, sinyal penghambat pertumbuhan, dan sinyal kematian.
Kanker dibedakan berdasarkan dari mana munculnya jaringan atau sel kanker tersebut.
Karsinoma (carcinoma) merupakan kanker yang muncul dari sel-sel epitel, merupakan kanker
yang umum pada manusia. Sarkoma (sarcoma) muncul jaringan ikat atau jaringan otot. Selain

4
 itu ada juga kanker kategori leukemia dan limfoma, yang berasal dari sel-sel darah putih dan
prekursor-prekursornya (sel-sel hemopoietik), yang bersal dari sel-sel saraf (Alberts, 2015).
Berdasarkan latar belakang tersebut, pada makalah ini akan dibahas secara
keseluruhan mengenai siklus sel dan sel kanker.
B. Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang di atas, maka rumusan masalah pada makalah ini adalah sebagai
berikut:
1. Bagaimana mekanisme yang terjadi pada siklus sel?
2. Bagaimana mekanisme kontrol siklus sel?
3. Bagaimana terjadinya fase S dalam siklus sel?
4. Bagaimana terjadinya fase M dalam siklus sel (mitosis dan meiosis)?
5. Bagaimana sifat dan penyebab kanker?
6. Bagaiamana mekanisme kanker?
C. Tujuan
Berdasarkan rumusan masalah diatas, maka tujuan pada makalah ini adalah sebagai berikut:
1. Untuk mengetahui mekanisme yang terjadi pada siklus sel
2. Untuk mengetahui mekanisme kontrol siklus sel
3. Untuk mengetahui terjadinya fase M dalam siklus sel (mitosis dan meiosis)
4. Untuk mengetahui terjadinya fase S dalam siklus sel
5. Untuk mengetahui sifat dan penyebab kanker
6. Untuk mengetahui mekanisme kanker

5
 BAB II
PEMBAHASAN
A. Siklus Sel
Sebuah sel mereproduksi dengan melakukan urutan peristiwa yang teratur di mana ia
menduplikasi isinya dan kemudian membaginya menjadi dua. Siklus duplikasi dan
pembelahan ini, yang dikenal sebagai siklus sel. Fungsi dasar dari siklus sel adalah untuk
menduplikasi jumlah DNA dalam kromosom dan kemudian memisahkan salinan menjadi dua
sel anak dengan genetik yang identik. Proses ini mendefinisikan dua fase utama siklus sel.
Duplikasi kromosom terjadi selama fase S (sintsis DNA), yang membutuhkan 10-12 jam dan
menempati sekitar setengah waktu dari siklus sel dalam sel mamalia. Setelah fase S pemisahan
kromosom dan pembelahan sel terjadi pada fase M (fase mitosis) yang membutuhkan waktu
lebih sedikit. Fase M terdiri dari dua peristiwa utama yaitu pemisahan nukleus, atau mitosis,
selama salinan kromosom di distribusikan ke pasangan anak nukleus, dan pembagian
sitoplasma atau sitokinesis ketika sel dibagi menjadi dua (Alberts, 2015).

Gambar 1 Peristiwa utama dari siklus sel.

Peristiwa kromosom utama dari siklus sel terjadi pada fase S, ketika kromosom diduplikasi,
dan fase M, ketika kromosom digandakan dipisahkan menjadi sepasang inti anak (dalam
mitosis), setelah itu sel itu sendiri membelah menjadi dua (cytokinesis ).

6
 Pada akhir fase S, molekul DNA di setiap pasangan kromosom digandakan saling
terkait dan dihubungkan dengan protein khusus. Awal mitosis pada tahap yang disebut profase,
dua molekul DNA secara berangsur-angsur dibebaskan dan diringkas menjadi pasangan yang
padat dan batang kompak disebut adik kromatid, yang tetap terhubung bersama oleh adik
kromatid kohesi. Ketika selubung nuclear di bongkar dan kemudian masuk ke proses mitosis,
pasangan kromatid menjadi melekat pada gelendong mitosis, sebuah susunan bipolar raksasa
mikrotubul. Kromatid melekat pada kutub yang berlawanan dari poros, dan, akhirnya, semua
saudara kromatid, yang ditarik ke kutub yang berlawanan dari poros. Spindle ini kemudian
dibongkar, dan kromosom terpisah dikemas ke dalam inti terpisah di telofase. Sitokinesis
kemudian memotong sel menjadi dua bagian, sehingga setiap sel mewarisi salah satu dari dua
inti (Alberts, 2015).

Gambar 2. Peristiwa pembelahan sel eukariotik yang dilihat dari bawah mikroskop
Terlihat pembelahan inti (mitosis) dan pembelahan sel (sitokinesis) secara bersamaan yang
disebut Fase M yang biasanya menempati sebagian kecil dari siklus sel. Bagian lain dari
siklus ini dikenal sebagai interfase, yang meliputi fase S dan fase gap. Lima tahap mitosis
akan menunjukkan perubahan keadaan biokimia sel yang terjadi pada transisi dari metafase
ke anafase. Sebuah sel dapat berhenti sejenak di metafase sebelum titik transisi , sel dibawa
ke akhir mitosis dan melalui sitokinesis ke interfase.

Kebanyakan sel membutuhkan banyak waktu untuk tumbuh dan menggandakan

protein dan organel daripada kebutuhan penduplikasian kromosom dan pembelahan. Banyak
waktu yang dibutuhkan untuk tumbuh, kebanyakan siklus sel punya ekstra Fase G1 (gap
phases) antara fase M dengan fase S dan fase G2 antara fase S dengan M. Siklus sel eukariotik
dibagi menjadi 4 fase yaitu: G1(first gap), S (synthesis phase), G2 (second gap), M (mitotic
phase). G1, S, G2 bersama disebut interfase. Pada sel manusia interfase terjadi selama 23 jam,
selama siklus sel yang berjalan 24 jam, dengan 1 jam adalah mitosis

7
 Gambar 3. Empat fase dalam Siklus Sel Pada kebanyakan sel
Pemisahan gap fase di awal fase S dan fase M. G1 adalah gap antara fase M dan fase S,
sedangkan G2 adalah gap antara fase S dan fase M (Alberts, et al, 2015).

Interfase terdiri atas tiga fase, yaitu: G1 (Gap pertama), S (Sintesis DNA), dan G2 (Gap
kedua). Kedua fase G memiliki waktu yang lambat untuk pertumbuhan sel. Waktu disediakan
untuk memonitor lingkungan dalam dan luar untuk memastikan kondisi yang cocok dan
persiapan lengkap sebelum sel melakukan fase S dan fase M. Fase G1 penting, dimana lamanya
waktu tergantung kondisi luar dan sinyal ekstraseluler dari sel yang lain. Jika kondisi diluar sel
tidak baik, contohnya sel rusak, maka G1akan memasuki fase spesifik yaitu G0, selama sehari,
seminggu, atau tahun sebelum melanjutkan fase berikutnya. Banyak sel yang permanen pada
fase G0 sampai organisme itu mati. Jika kondisi ekstraseluler baik dan sinyal tumbuh dan
perkembangan ada, sel memasuki fase G1 kemudian DNA mereplikasi dan menstimulus
pertumbuhan sel dan pembelahan sel. Organisasi dasar siklus pada semua sel eukariotik sama
dan semua sel eukariotik membutuhkan mesin dan kontrol mesin yang sama. Protein salah satu
sistem kontrol sel (Alberts, 2015).
B. Kontrol Siklus Sel
Sistem kontrol siklus sel berjalan seperti alat pengukur waktu atau osilator memicu
peristiwa siklus sel pada sebuah rangkaian. Dalam bentuk sederhana seperti pada siklus
pembongkaran sel embrionik, sistem kontrol seperti progam waktu untuk penyelesaian siklus
sel.

8
 Gambar 4 Sistem kontrol siklus sebuah sel memicu proses penting dalam siklus sel
Seperti replikasi DNA, mitosis, dan sitokinesis. Sistem kontrol ditunjukkan sebagai sebuah
tangan sentral pengontrolmemutar searah jarum jam, memicu proses penting ketika
mencapai pemeriksaan spesifik keluar bagian. Informasi mengenai kelengkapan peristiwa
siklus sel, maupun sinyal dari lingkungan, dapat menyebabkan sistem kontrol menangkap
siklus pengontrolan ini. Pengontrolan yang paling menonjol terjadi pada lokasi yang
diwarnai dengan kotak kuning (Alberts, et al, 2015).

Sistem kontrol dalam sel tergantung peristiwa pengontrolannya, jadi mesin waktu terus
beroperasi walaupun jika peristiwa tersebut gagal. Pada kebanyakan sel sistem kontrol
merespon informasi untuk mendapatkan proses kontrol balik. Sensor, contohnya mendeteksi
penyelesaian sintesis DNA, dan jika beberapa malfungsi menghalangi keberhasilan
penyelesaian proses ini, sinyal mengirim ke sistem kontrol untuk menunda gerak maju ke fase
M. penundaan seperti itu menyediakan waktu untuk memperbaiki dan juga mencegah perusak
yang mungkin muncul jika siklus belum waktunya menuju bagian fase selanjutnya dan
pememisahan tidak lengkap replikasi kromosom (Alberts, 2015).
Pada siklus sel ada 3 pengaturan utama titik pemeriksaan (checkpoint) (Gambar 2.4).
Checkpoint pertama adalah start (titik restriksi) dalam fase akhir G1 dimana menjalankan sel
untuk memasuki siklus sel dan duplikasi kromosom disebut tahap awal. Kedua adalah G2/M
checkpoint dimana sistem kontrol memicu peristiwa awal mitosis agar kromosom berjajar pada
spindle metafase. Ketiga adalah transisi antara metafase dengan anafase, dimana sistem kontrol

9
menstimulus pemisahan kromatid saudara, menuju penyelesaian mitosis dan sitokinesis.
Sistem kontrol akan menghalangi keberlanjutan pada setiap checkpoint jika terdapat masalah
di dalam atau diluar sel. Jika sistem kontrol merasakan masalah dalam penyelesaian replikasi
DNA, contoh menghalangi sel pada titik pemeriksaan G2/M sampai masalah terpecahkan.
Sama jika kondisi ekstraseluler tidak mendukung proliferasi sel, sistem kontrol akan
menghalangi mulainya perkembangan, mencegah pembelahan sel sampai kondisi membaik.
1. Siklus Kontrol Sel Tergantung pada Pengaktifan Siklus Cyclin-Dependent Protein
Kinase (Cdks)
Komponen utama sistem kontrol siklus sel kelompok protein kinase, disebut cyclin-
dependent kinases (Cdks). Aktivitas kinase ini naik dan turun karena kemajuan sel saat
siklus, pengaturan siklus berubah dalam phosphorylation protein intraseluler itu memulai
atau mengatur peristiwa utama siklus sel. Kenaikan aktivitas Cdks pada titik periksa G2/M,
contohnya kenaikan phosphorylation protein mengontrol kondensasi kromosom,
kerusakan selubung inti, perlekatan spindel, dan peristiwa lain yang terjadi pada permulaan
mitosis.
Perubahan siklus dalam aktivitas Cdk dikendalikan oleh berbagai enzim dan protein
lain yang mengatur kinase tersebut. Hal terpenting dalam regulator Cdk adalah protein
yang disebut cyclins. Cyclin awalnya dinamakan demikian karena mereka menjalani siklus
sintesis dan degradasi di setiap siklus sel. Tingkat protein Cdk, adalah konstan, setidaknya
di siklus sel sederhana. Perubahan siklus ditingkat protein cyclin menghasilkan perakitan
siklik dan aktivasi cyclin dari kompleks cyclin-cdk, aktivasi ini akan memicu peristiwa
siklus sel (Alberts, 2015).

Gambar 5 Dua komponen utama dari sistem kontrol siklus sel

Ketika cyclin membentuk kompleks dengan Cdk, protein kinase diaktifkan untuk memicu
peristiwa siklus sel tertentu. Tanpa cyclin, Cdk tidak aktif.

10
 Ada empat kelas siklometer, masing-masing ditentukan oleh tahap siklus sel di
yang mereka mengikat Cdks dan berfungsi. Semua sel eukariotik membutuhkan tiga di
antaranya kelas:
1) G1 / S-cyclins mengaktifkan Cdks di akhir G1 dan dengan demikian membantu
memicu perkembangan melalui Mulai, menghasilkan komitmen untuk entri sel-siklus.
Level mereka jatuh dalam fase S.
2) S-cyclins mengikat Cdks segera setelah perkembangan melalui Start dan membantu
merangsang duplikasi kromosom. Tingkat S-cyclin tetap tinggi sampai mitosis, dan
siklon ini juga berkontribusi pada pengendalian beberapa mitosis awal acara.
3) M-cyclins mengaktifkan Cdks yang menstimulasi masuk ke mitosis pada transisi G2 /
M. Tingkat M-cyclin jatuh pada pertengahan mitosis. Di sebagian besar sel, kelas
keempat siklometer, G1-siklon, membantu mengatur aktivitas dari G1 / S-siklon, yang
mengontrol perkembangan melalui Mulai di G1 akhir.

Gambar 6. Kompleks Cyclin – Cdk dari sistem kontrol siklus-sel.

Konsentrasi dari ketiga jenis protein cyclin berubah-ubah selama siklus sel, sementara konsentrasi
Cdks tidak berubah.Pada akhir G1, peningkatan tingkat G1/S-cyclin memudahkan pembentukan
kompleks G1/S-Cdk yang memicu berlanjutnya siklus sel melalui Start checkpoint. S-Cdk kompleks
terbentuk pada awal fase S dan memicu replikasi DNA, beberapa peristiwa awal mitosis. M-Cdk
kompleks terbentuk selama G2 tetapi berada dalam keadaan inaktif. Kompleks in idiaktifkan pada
akhir G2 dan memicu peristiwa awal mitosis. Sebuah protein pengatur pemisah, APC/C, memulai
transisi metaphase ke anafase.

Perbedaan kompleks cyclin-Cdk memicu kejadian berbeda selama siklus sel

terlihat protein cyclin tidak secara mudah mengaktivasi Cdk pasangannya tetapi juga

11
menuju pada protein target yang spesifik. Akibatnya setiap kompleks cyclin-Cdk
memfosforilasi set yang berbeda protein substratnya. Kompleks yang sama cyclin-Cdk
juga dapat menyebabkan efek yang berbeda pada waktu yang berbeda dalam siklus,
mungkin karena aksesibilitas beberapa Cdk substrat mudah berubah selama siklus sel.
Protein tertentu yang berfungsi dalam mitosis, misalnya, mungkin menjadi tersedia untuk
fosforilasi hanya di G2 (Alberts, 2015).
Studi tentang struktur tiga dimensi Cdk dan cyclin protein mengungkapkan bahwa,
dalam ketiadaan cyclin, sisi aktif dalam protein Cdk sebagian tertutup oleh lempengan
protein, seperti batu memblokir pintu masuk. Ikatan cyclin menyebabkan lempeng untuk
menjauh dari sisi aktif, sehingga mengaktifkan bagian enzim Cdk. Aktivasi cyclin-Cdk
kompleks terjadi ketika kinase terpisah, Cdk- activating kinase (CAK), memfosforilasi
asam amino dekat pintu masuk Cdk aktif situs. Hal ini menyebabkan perubahan konformasi
kecil yang selanjutnya akan meningkatkan aktivitas dari Cdk, sehingga kinase untuk
memfosforilasi protein target efektif dan dengan demikian menginduksi peristiw siklus-sel
tertentu.

12
Gambar 7. Struktur tiga dimensi dari Cdk2 manusia, seperti yang ditentukan oleh
x-ray crystallography.
Lokasi dari ikatan ATP ditandai.Enzim ditampilkan dalam tiga bagian. Gambar (A) bagian
inaktif, tanpa ikatan cyclin, bagian aktif ditutup oleh wilayah protein yang bernama T-loop
(merah). Gambar (B) pengikatan cyclin menyebabkan T-loop untuk keluar dari sisi aktif,
mengakibatkan aktivasi parsial dari Cdk2. Gambar (C) fosforilasi dari Cdk2 (CAK) pada
residu threonine pada T-loop selanjutnya mengaktifkan enzim oleh pengubahan bentuk T-
loop, meningkatkan kemampuan enzim untuk mengikat substrat protein.

Ketika kondisi untuk proliferasi sel ada, berbagai sinyal eksternal dan internal
merangsang aktivasi G1-Cdk, yang pada gilirannya merangsang ekspresi gen penyandi
G1/S dan S-cyclins. Hasil aktivasi G1/S-Cdk kemudian mendorong perkembangan selama
Start checkpoint. G1/S-Cdks membebaskan gelombang aktifitas S-Cdk, yang memulai
duplikasi kromosom pada tahap S dan juga memberikan kontribusi beberapa peristiwa awal
mitosis. Aktivasi M-Cdk kemudian memicu perkembangan melewati G2/M checkpoint
dan peristiwa mitosis awal, menyebabkan pensejajaran kromatid-saudara pada ekuator
gelendong mitosis. APC/C bersama dengan aktivator Cdc20, memicu penghancuran
securin dan cyclins pada transisi metafase-ke-anafase, sehingga menyebabkan pemisahan
kromatid-sesaudara dan mengakhiri proses mitosis.Ketika mitosis selesai, beberapa
mekanisme bekerja sama untuk menekan aktivitas Cdk setelah mitosis, sehingga dalam
periode G1 stabil. Ketika mitosis selesai, beberapa mekanisme bekerja sama untuk
menekan aktivitas Cdk setelah mitosis, sehingga dalam periode G1 stabil.

Gambar 8. Gambaran Umum Sistem Kontrol Siklus Sel.

Gambaran umum sistem kontrol sel. Inti dari sistem kontrol siklus sel terdiri dari
serangkaian kompleks cyclin-Cdk (kuning). Aktivitas setiap kompleks juga dipengaruhi oleh

13
 berbagai mekanisme penghambatan, yang memberikan informasi tentang lingkungan
ekstraseluler, kerusakan sel, dan peristiwa siklus sel yang tidak lengkap (atas). Mekanisme
penghambatan ini tidak ada pada semua tipe sel; banyak yang hilang dalam siklus sel
embrionik awal, misalnya (Alberts, et al, 2008).

C. Fase S Dalam Siklus Sel

Kromosom linear sel eukariotik adalah kumpulan DNA dan protein yang luas dan
dinamis, dan duplikasi adalah proses kompleks yang mengambil sebagian besar dari siklus sel.
Tidak hanya molekul DNA panjang dari setiap kromosom harus diduplikasi secara akurat,
tetapi pengemasan protein yang mengelilingi setiap wilayah DNA itu juga harus direproduksi,
memastikan bahwa sel-sel anakan mewarisi semua fitur struktur kromosom.
Peristiwa utama duplikasi kromosom adalah replikasi DNA. Sebuah sel harus
memecahkan dua masalah ketika memulai dan menyelesaikan replikasi DNA. Pertama,
replikasi harus terjadi dengan akurasi ekstrim untuk meminimalkan resiko mutase pada
generasi sel berikutnya. Kedua, setiap sel nukleolid dalam genom harus disalin sekali dan
hanya sekali untuk mencegah efek merusak dari amplifikasi gen (Alberts, 2015:974).
1. S-Cdk Memulai Replikasi DNA Sekali Setiap Siklus
Replikasi DNA dimulai pada asal replikasi, yang tersebar di berbagai lokasi di
setiap kromosom. Selama fase S, replikasi DNA dimulai pada asal-usul ini ketika sebuah
helicase DNA melepaskan heliks ganda dan enzim replikasi DNA dimuat ke dua templat
beruntai tunggal. Ini mengarah ke fase perpanjangan replikasi, ketika proses replikasi
bergerak keluar dari asal pada di dua garpu replikasi.
Untuk memastikan duplikasi kromosom terjadi hanya sekali per siklus sel, fase
inisiasi replikasi DNA dibagi kedalam dua langkah yang berbeda, terjadi pada waktu yang
berbeda dalam siklus sel. Langkah pertama terjadi saat akhir mitosis, dan awal G1, ketika
sebuah kompleks besar protein inisiator, disebut kompleks prereplicative, atau pra-RC,
merakit di origin replikasi. Langkah ini terkadang disebut (perizinan replikasi) karena
permulaan sintesis DNA dibolehkan hanya pada origin yang mengandung pre-RC.
Langkah kedua terjadi pada awal fase S, ketika komponen dari pembentukan nukleat pre-
RCdari sebuah kompleks protein besar disebut preinitiation complex. Komplek tersebut
mengistirahatkan DNA helix dan memulai DNA polymerase dan enzim replikasi yang lain
dalam untaian DNA, dengan demikian memulai sintesis DNA. Sekali origin replikasi
diaktifkan pada jalan ini, pre-RC, dibongkar dan tidak dapat dipasang kembali pada yang

14
 origin sampai G1 berikut. Akibatnya, origin dapat diaktifkan hanya sekali per siklus sel
(Alberts, 2015:974).

Gambar 9. (Alberts, 2015:975)

Pengendalian duplikasi kromosom. Persiapan untuk replikasi DNA dimulai pada mitosis akhir dan
G1, ketika helika DNA dimuat oleh beberapa protein pada replikasi, membentuk kompleks
prereplicative (preRC). Aktivasi s-Cdk mengarah pada aktivasi DNA helicases, yang melepaskan
DNA untuk memulai proses replikasi DNA. Dua garpu replikasi keluar dari setiap asal sampai
seluruh kromosom diduplikasi, duplikasi kromosom kemudian dipisahkan dalam fase M. Aktivasi
replikasi di fase S juga menyebabkan pembongkaran komples pre-RC (prereplicative) yang tidak
mereformasi pada titik asal sampai G1, dengan demikian memastikan bahwa masing-masing asal
diaktifkan hanya sekali dalam setiap siklus sel.

Sistem kontrol siklus sel mengatur kedua perakitan pra-RC dan perakitan kompleks
pra-inisiasi. Perakitan pre-RC dihambat oleh aktivitas Cdk dan kebanyakan sel distimulus
oleh APC/C. Oleh karena itu perakitan pra-RC hanya terjadi pada akhir mitosis dan G1
awal, ketika aktivitas cdk rendah dan aktivitas APC/C yang tinggi. Pada awal fase S,
aktivasi SCdk kemudian memicu pembentukan kompleks pra-inisiasi, yang memulai
sintesis DNA. Selain itu, pra-RC sebagian dibongkar. Karena kegiatan S-Cdk dan M-Cdk
tetap tinggi (dan aktivitas APC/C masih rendah) sampai akhir mitosis, baru pra-RC tidak
bisa dirakit di asal dipecat sampai siklus sel selesai.

15
 Gambar 10. (Alberts, 2015:976)
Kontrol inisiasi replikasi DNA. Asal replikasi terikat oleh ORC sepanjang siklus sel. Pada G1 awal,
Cdc6a dan Cdt1 berhubungan dengan ORC. Kompleks protein yang dihasilkan kemudian merakit
kompleks cincin protein Mcm pada DNA yang berdekatan, sehingga pembentukan kompleks
prereplicative (pre-RC). SCdk (dengan bantuan dari protein kinase lain, tidak ditampilkan)
kemudian merangsang perakitan beberapa protein tambahan di asal untuk membentuk kompleks
pra-inisiasi. Polimerase DNA dan protein replikasi lainnya direkrut ke asal, Mcm protein cincin
diaktifkan sebagai helikase DNA, dan lilitan DNA memungkinkan replikasi DNA untuk memulai.
Blok S-Cdk juga rereplication dengan memicu kehancuran Cdc6 dan inaktivasi dari ORC. Cdt1
tidak aktif oleh geminin protein. Geminin merupakan target APC / C dan karena itu tingkat yang
meningkat di fase S dan fase M, ketika APC / C tidak aktif. Dengan demikian, komponen dari pre-
RC (Cdc6C, DT1, Mcm) tidak dapat membentuk pra-RC baru sampai M-Cdk tidak aktif dan APC
/ C diaktifkan pada akhir mitosis.

Pada gambar diatas menggambarkan beberapa protein yang terlibat dalam inisiasi
replikasi DNA. Multiprotein kompleks yang disebut kompleks pengakuan asal (ORC),
yang mengikat replikasi asal sepanjang siklus sel. Pada akhir mitosis dan awal G1, protein
cdc6 dan cdtl mengikat ke ORC pada origin dan membantu memuat sekelompok enam
protein terkait disebut protein Mcm. Yang dihasilkan kompleks besar adalah pra-RC, dan
origin sekarang diizinkan untuk replikasi (Alberts, 2015).

16
 Enam protein Mcm dari pra-RC membentuk sebuah cincin di sekeliling DNA yang
diperkirakan berfungsi sebagai helikase DNA utama yang terurai DNA asal ketika sintesis
DNA dimulai dan sebagai garpu replikasi pindah dari asal. Dengan demikian, tujuan utama
dari pra-RC adalah untuk memuat helikase yang akan memainkan bagian penting dalam
proses replikasi DNA selanjutnya. Setelah pre-RC telah berkumpul di G1, asal replikasi
siap. Aktivasi s-cdk pada akhir G1 memicu perakitan beberapa kompleks protein tambahan
di asal, yang mengarah ke pembentukan kompleks pra-inisiasi raksasa yang terurai helix
dan mulai sintesis DNA.
Pada saat yang sama memulai replikasi DNA, S-Cdk memicu pembongkaran
beberapa komponen pra-RC di origin. Cdks memfosforilasi baik ORC dan Cdc6, sehingga
penghambatan mereka dengan berbagai mekanisme. Selanjutnya, inaktivasi APC/G pada
akhir G1 juga membantu mematikan perakitan pra-RC. Pada akhir mitosis dan G1 awal,
APC/C memicu penghancuran protein, geminin, yang mengikat dan menghambat pra-RC
komponen Cdtl. Dengan demikian, ketika APC/C dimatikan pada akhir G1, geminin
menumpuk dan menghambat Cdtl. Kegiatan S dan M-Cdk dikombinasikan dengan
aktivitas APC/C rendah, blok pembentukan pra-RC selama fase S Komponen pra-RC di
dephosphorylasi dan Cdtl diaktifkan, memungkinkan perakitan pra-RC untuk
mempersiapkan sel untuk fase S berikutnya (Alberts, 2015).
2. Duplikasi Kromosom Membutuhkan Duplikasi Struktur Kromatin
DNA dari kromosom secara luas dikemas dalam berbagai komponen protein,
termasuk protein histones dan berbagai protein pengatur yang terlibat dalam kontrol
ekspresi gen. Dengan demikian, duplikasi kromosom bukan hanya masalah mereplikasi
DNA pada intinya, tetapi juga membutuhkan duplikasi protein kromatin dan perakitan
yang tepat pada DNA.
Produksi protein kromatin meningkat selama fase S untuk menyediakan bahan baku
yang dibutuhkan untuk mengemas DNA yang baru disintesis. Yang paling penting, S-Cdks
merangsang peningkatan besar dalam sintesis dari empat subunit histon yang membentuk
octamers histon pada inti setiap nukleosom. Subunit ini dirangkai menjadi nukleosom pada
DNA oleh faktor-faktor rakitan nukleosom, yang biasanya dikaitkan dengan garpu
replikasi dan mendistribusikan nukleosom pada kedua helai/untai DNA ketika mereka
muncul dari mesin sintesis DNA.

17
 Kemasan kromatin membantu unuk mengontrol ekspresi gen. Di beberapa bagian
kromosom, kromatin yang sangat kental disebut heterokromatin, sedangkan di daerah lain
memiliki struktur yang lebih terbuka dan disebut euchromatin. Perbedaan-perbedaan dalam
struktur kromatin ini bergantung pada berbagai mekanisme, termasuk modifikasi ekor
histon dan keberadaan protein non-histone. Karena perbedaan ini penting dalam regulasi
gen, sangat penting bahwa struktur kromatin, seperti DNA di dalamnya, direproduksi
secara akurat selama fase S. Namun, bagaimana struktur kromatin diduplikasi tidak
dipahami dengan baik. Selama sintesis DNA, enzim pengubah histone dan berbagai protein
non-histone mungkin disimpan ke dua untai DNA baru ketika mereka muncul dari garpu
replikasi, dan protein ini diperkirakan untuk membantu mereproduksi struktur kromatin
lokal dari kromosom induk (Alberts, 2015:976).
3. Kohesi Membantu Memegang Kromatid Sister Bersama
Pada akhir fase S, setiap kromosom direplikasi terdiri dari sepasang kromatid
identik direkatkan bersama panjangnya. Kohesi sister-kromatid menetapkan tahap untuk
keberhasilan mitosis karena sangat memudahkan lampiran dari dua sister-kromatid dalam
sebuah pasangan untuk kutub yang berlawanan dari gelendong mitosis. Bayangkan betapa
sulitnya akan mencapai lampiran bipolar ini jika sister-kromatid diizinkan untuk menjauh
setelah fase S. Memang, cacat pada kromatid kohesi dalam mutan ragi, misalnya
menyebabkan pasti kesalahan besar dalam memisahkan kromosom.
Kohesi kromatid ini tergantung pada kompleks protein besar yang disebut cohesin,
yang disimpan di banyak lokasi di sepanjang setiap kromatid sebagai DNA direplikasi di
fase S. Dua dari subunit dari cohesin adalah anggota dari keluarga besar protein yang
disebut protein SMC (untuk Struktural Pemeliharaan kromosom). Bentuk struktur cohesin
seperti cincin raksasa, dan telah diusulkan bahwa ini mungkin membentuk cincin yang
mengelilingi dua kromatid.

18
 Gambar 11. (Alberts, 2015:977)
Cohesin adalah kompleks protein dengan empat subunit. (a) Dua subunit, Smc1 dan Smc3, adalah
protein coil dengan domain ATPase di salah satu ujung; (B) dua subunit tambahan, Scc1 dan Scc3,
menghubungkan domain kepala ATPase, membentuk struktur cincin yang dapat mengelilingi sister-
kromatid (C). Domain ATpase diperlukan untuk pemuatan kohesin pada DNA.

Kohesi sister-kromatid juga menghasilkan bagian yang paling sedikit dari DNA
catenation, terjalinnya molekul DNA sister yang terjadi ketika dua garpu replikasi bertemu
selama sintesis DNA. Enzim topoisemerase II bertahap melepaskan untaian DNA sister
antara fase S dan awal fase mitosis oleh pemotongan satu molekul DNA, berlalu saat putus
dan kemudian memotong DNA. Setiap catenation bisa menghilangkan kohesi sister-
kromatid tergantung kompleks kohesin utama. Hilangnya kohesin antara transisi metafase
ke anafase tergantung gangguan utama kompleks.
Duplikasi kromosom dalam fase S dengan copian akurat memasukkan molekul
DNA dalam setiap kromosom, baik penduplikasian protein kromatin yang bergabung
dengan DNA dan bermacam aspek genom dari fungsi kromosom. Kromoson duplikasi
dipicu oleh aktifitas S-Cdk merupakan protein aktif yang melepaskan DNA dan memulai
replikasi site dalam DNA disebut replikasi asli. Setiap replikasi asli aktif selama fase S, S-
Cdk juga inhibit protein yang membutuhkan untuk replikasi DNA selanjutnya. Kemudian
setiap origin terbakar dah hanya satu setiap fase S dan tidak bisa dugunakan sampai siklus
sel selanjutnya (Alberts, 2015:977).

D. Fase M Dalam Siklus Sel

1. Mitosis
Setelah selesainya fase S dan transisi melalui G2, sel mengalami pergolakan
dramatis pada fase M. Ini dimulai dengan mitosis, di mana kromatid saudara dipisahkan
dan didistribusikan (dipisahkan) ke sepasang nukleid anakan identik, masing-masing
dengan salinan genomnya sendiri. Mitosis secara tradisional dibagi menjadi lima fase yaitu,
profase, prometafase, metafase, anafase, dan telofase, pembagian ini didasarkan pada
perilaku kromosom seperti yang terlihat pada mikroskop. Ketika mitosis selesai, peristiwa
besar kedua fase M adalah sitokinesis, membagi sel menjadi dua bagian, masing-masing
dengan nukleus yang identik.

19
 Dari sudut pandang regulasi, mitosis dapat dibagi menjadi dua bagian utama,
masing-masing diatur oleh komponen yang berbeda dari sistem kontrol siklus sel. Pertama,
peningkatan mendadak dalam aktivitas M-Cdk pada transisi G2 / M memicu peristiwa
mitosis dini (profase, prometafase, dan metafase). Selama periode ini, M-Cdk dan beberapa
protein kinase mitosis lainnya memfosforilasi berbagai protein, yang mengarah ke
perakitan spindle mitosis dan keterikatannya dengan pasangan kromatid. Bagian utama
kedua dari mitosis dimulai pada transisi metaphase ke anafase, ketika APC/C memicu
penghancuran sekurin, membebaskan protease yang memotong kohesin dan dengan
demikian memulai pemisahan kromatid saudara. APC / C juga mempromosikan
penghancuran siklins, yang mengarah ke Cdk inaktivasi dan dephosphorylation target Cdk,
yang diperlukan untuk semua peristiwa fase M akhir, termasuk penyelesaian anafase,
pembongkaran poros mitosis, dan pembagian sel oleh cytokinesis. Pada bagian ini, kami
menjelaskan peristiwa mekanis utama mitosis dan bagaimana M-Cdk dan APC / C
mengaturnya.

Gb. 12. Kompleks Cyclin – Cdk dari sistem kontrol siklus-sel. Itu konsentrasi tiga
cyclin utama jenis berosilasi selama siklus sel, sementara konsentrasi Cdks (tidak
ditampilkan) lakukan tidak mengubah dan melebihi jumlah cyclin. Pada akhir g1,
naiknya level g1 / s-cyclin memimpin untuk pembentukan kompleks g1 / s-Cdk yang
memicu perkembangan melalui mulai transisi. bentuk kompleks s-Cdk pada awal
fase s dan memicu dna replikasi, serta beberapa mitosis awal acara kompleks m-Cdk
terbentuk selama g2 tetapi ditahan dalam keadaan tidak aktif; mereka diaktifkan di
akhir g2 dan trigger masuk ke mitosis pada transisi g2 / m. kompleks protein
regulator yang terpisah, apC / C, memulai metafase-toanafase transisi, seperti yang
akan kita bahas nanti. (Alberts, 2015).

20
1.1. M-Cdk Mendorong Masuk ke Mitosis
Salah satu fitur yang paling luar biasa dari kontrol sel-siklus adalah protein kinese tunggal
disebut juga M-Cdk yang membawa semua penataan ulang sel yang beragam serta rumit yang
terjadi pada tahap awal mitosis. Minimal, M-Cdk harus menginduksi perakitan spindel mitosis dan
memastikan bahwa setiap sister kromatid dalam pasangan menempel pada kutub yang berlawanan
dari spindel. Ini juga memicu kondensasi kromosom, reorganisasi berskala besar dari kromatid
saudara kembar yang terjalin ke dalam strukturstruktur mirip batang yang kompak. Dalam sel-sel
hewan, M-Cdk juga mempromosikan pemecahan envelope nuclear dan pengaturan ulang dari
aktin sitoskeleton dan aparatus Golgi. Masing-masing proses ini diperkirakan dimulai ketika M-
Cdk memfosforilasi protein spesifik yang terlibat dalam proses, meskipun sebagian besar protein
ini belum dikenali.

Gb. 13. Dasar struktural dari Aktivasi Cdk. Gambar-gambar ini didasarkan pada struktur
tiga dimensi Cdk2 manusia dan cyclin a, sebagaimana ditentukan oleh kristalografi x-ray.
Lokasi ATP terikat ditunjukkan. Enzimnya ditampilkan di tiga negara. (a) Tidak aktif
negara, tanpa cyclin terikat, aktif situs diblokir oleh wilayah protein disebut T-loop (merah).
(B) Pengikatan cyclin menyebabkan T-loop keluar situs aktif, menghasilkan aktivasi parsial
Cdk2. (C) fosforilasi Cdk2 (oleh Cak) pada residu treonin dalam T-loop selanjutnya
mengaktifkan enzim dengan mengubah bentuk T-loop, meningkatkan kemampuan enzim
untuk mengikat proteinnya substrat (Film 17.1). (Alberts, 2015).

M-Cdk tidak bertindak sendiri untuk memfosforilasi protein kunci yang terlibat dalam
mitosis dini. Dua protein tambahan yang sejenis dari protein kinase yaitu, kinase seperti Polo dan
kinase Aurora, juga memberikan kontribusi penting untuk mengendalikan peristiwa mitosis dini.
Seperti kinase Plk, misalnya, diperlukan untuk perakitan normal dari poros mitosis bipolar,

21
sebagian karena itu memfosforilasi protein yang terlibat dalam pemisahan kutub spindle pada awal
mitosis. Kinase Aurora Aurora-A juga membantu mengontrol protein yang mengatur perakitan
dan stabilitas spindel, sedangkan Aurora-B mengontrol perlekatan kromatid sister ke spindel,
seperti yang akan kita bahas nanti.
1.2. Defosforilasi Mengaktifkan M-Cdk pada Permulaan Mitosis
Aktivasi M-Cdk dimulai dengan akumulasi M-cyclin (cyclin B pada sel vertebrata; lihat
Tabel 2. 1). Dalam siklus sel embrio, sintesis M-cyclin konstan sepanjang siklus sel, dan akumulasi
siklin M hasil dari tingginya stabilitas protein di interfase. Pada sebagian besar tipe sel, sintesis
M-cyclin meningkat selama G2 dan M, terutama karena peningkatan transkripsi gen M-cyclin.
Peningkatan protein M-cyclin mengarah pada akumulasi M-Cdk (kompleks Cdk1 dan M-cyclin)
saat sel mendekati mitosis. Meskipun Cdk dalam kompleks ini terfosforilasi di situs pengaktifan
oleh Cdk-activating kinase (CAK), seperti yang dibahas sebelumnya, protein kinase Wee1
menahannya dalam keadaan tidak aktif oleh fosforilasi penghambatan di dua situs tetangga. Hal
ini, pada saat sel mencapai akhir G2, itu berisi persediaan yang melimpah dari M-Cdk yang siap
dan siap untuk bertindak tetapi ditekan oleh fosfat yang memblokir situs aktif dari kinase.
Tabel 2.1 Cyclin Utama dan Cdks dari Vertebrata dan Tunas Khamir

Peristiwa penting adalah aktivasi protein phosphatase Cdc25, yang menghilangkan fosfat
penghambatan yang menahan M-Cdk (Gambar 14). Pada saat yang sama, aktivitas penghambatan
kinase Wee1 ditekan, lebih lanjut memastikan bahwa aktivitas M-Cdk meningkat. Mekanisme
yang melepaskan aktivitas Cdc25 pada mitosis dini tidak dimengerti. Salah satu kemungkinan
adalah bahwa S-CD yang aktif di G2 dan profase awal merangsang Cdc25.

22
 Yang menarik, Cdc25 juga dapat diaktifkan, setidaknya sebagian, sesuai targetnya, MCdk.
M-Cdk juga dapat menghambat penghambatan kinase Wee1. Kemampuan M-Cdk untuk
mengaktifkan aktivator sendiri (Cdc25) dan menghambat inhibitor sendiri (Wee1) menunjukkan
bahwa aktivasi M-Cdk dalam mitosis melibatkan loop umpan balik positif (lihat Gambar 2.3).
Menurut model yang menarik ini, aktivasi parsial Cdc25 (mungkin oleh S-Cdk) mengarah pada
aktivasi parsial dari subpopulasi kompleks M-Cdk, yang kemudian memfosforilasi molekul Cdc25
dan Wee1. Ini mengarah ke lebih banyak aktivasi M-Cdk, dan seterusnya. Mekanisme semacam
itu akan dengan cepat meningkatkan aktivasi semua kompleks M-Cdk di dalam sel. Seperti yang
disebutkan sebelumnya, saklar molekuler beroperasi pada berbagai titik dalam siklus sel untuk
mempromosikan tiba-tiba dan menyelesaikan transisi dari satu keadaan siklus sel ke yang
berikutnya.

Gb. 14. Aktivasi M-Cdk. Cdk1 berasosiasi dengan m-cyclin, level m-cyclin secara bertahap
naik pada awal fase M. Hasilnya kompleks M-Cdk terfosforilasi dan mengaktifkan situs
kinase pengaktif-Cdk (Cak) dan pada sepasang situs penghambatan oleh Wee1 kinase.
Hasilnya tidak aktif Kompleks m-Cdk kemudian diaktifkan di akhir g2 oleh fosfatase Cdc25.
Cdc25 dirangsang lebih lanjut oleh m-Cdk aktif, menghasilkan umpan balik positif. Umpan
balik ini ditingkatkan oleh kemampuan m-Cdk untuk menghambat Wee1. (Alberts, 2015,
hal 979).

1. 3. Condensin Membantu Mengkonfigurasi Duplikat Kromosom untuk Pemisahan

Pada akhir fase S, molekul DNA yang sangat panjang dari sister-chromatid terjerat dalam
sejumlah DNA dan protein yang sebagian terkelupas. Setiap usaha untuk menarik pasangannya
terpisah di daerah ini tidak diragukan lagi akan menyebabkan istirahat di kromosom. Untuk

23
menghindari bencana ini, sel menggunakan banyak energi pada awal mitosis untuk secara bertahap
mereorganisasi sister chromatids ke dalam struktur yang relatif pendek dan berbeda yang dapat
ditarik lebih mudah dalam anafase. Perubahan kromosom ini melibatkan dua proses: kondensasi
kromosom, di mana kromatid secara dramatis dipadatkan; dan resolusi sister-chromatid, di mana
dua sister-chromatid dipecahkan menjadi unit-unit yang terpisah. Resolusi hasil dari dekatenasi
dari sister DNAs, disertai dengan pengausan sebagian molekul kohesin sepanjang lengan
kromosom. Akibatnya, ketika sel mencapai metafase, sister-chromatid muncul di mikroskop
sebagai struktur seperti batang kecil yang bergabung dengan erat di daerah sentromerik dan hanya
longgar di sepanjang lengan mereka.
Kondensasi dan resolusi sister-chromatid tergantung setidaknya sebagian, pada kompleks
protein 5 subunit yang disebut condensin. Struktur kondensin berhubungan dengan kompleks
kohesin yang memegang kromatid saudara bersama (lihat Gambar 15). Ini berisi dua subunit SMC
seperti orang-orang dari cohesin, ditambah tiga subunit non-SMC (Gambar 15). Kondensor dapat
membentuk struktur seperti cincin yang entah bagaimana menggunakan energi yang disediakan
oleh hidrolisis ATP untuk mempromosikan pemadatan dan resolusi kromatid saudara.
Kondensator mampu mengubah penggulungan molekul DNA dalam tabung uji, dan aktivitas
penggulungan ini dianggap penting untuk kondensasi kromosom selama mitosis. Menariknya,
fosforilasi subunit kondensor oleh M-Cdk merangsang aktivitas penggulungan ini, menyediakan
satu mekanisme dimana M-Cdk dapat mendorong restrukturisasi kromosom pada mitosis awal.

24
Gb. 15. Kondensin. (a) Condensin adalah sebuah kompleks protein lima subunit yang
menyerupai cohesin (lihat Gambar 17-19). Kepala ATPase domain dari dua subunit
utamanya, smc2 dan smc4, disatukan oleh tiga tambahan subunit. (B) Tidak jelas bagaimana
kondensin mengkatalisasi restrukturisasi dan pemadatan dari kromosomna, tetapi dapat
membentuk cincin struktur yang melingkari loop dna di dalam masing-masing chromatid-
sister. (Alberts, 2015).

1. 4. Tahapan-Tahapan Mitosis

Pada saat profase, setiap kromatin yang sudah bereplikasi terdiri atas dua kromatid saudara yang
berhubungan erat dan mengalami kondensasi menjadi kromosom. Di luar nukleus, gelendong
mitotik terbentuk diantara dua sentrosom yang telah bereplikasi dan bergerak terpisah. Untuk
memudahkan, hanya 3 kromosom yang diperlihatkan. Dalam sel diploid, kemungkinan akan
terdapat dua salinan dari tiap kromosom yang ada.

Prometafase dimulai dengan penghancuran membran inti. Kromosom sekarang dapat dilekatkan
ke mikrotubula gelendong melalui kinetokor dan mengalami pergerakan aktif.

25
Pada saat metafase, kromosom sejajar dengan ekuator gelendong (ditengah-tengah gelendong).
Mikrotubula kinetokor melekatkan kromatid saudara ke gelendong berlawanan.

Pada saat anafase, kromatid saudara secara bersamaan berpisah untuk membentuk dua kromosom
anak dan masing-masing ditarik secara perlahan menuju kutub gelendong. Mikrotubula kinetokor
memendek dan kutub gelendong juga bergerak terpisah, kedua proses berperan dalam pemisahan
kromosom.

26
Pada saat telophase, dua kelompok kromosom anak tiba di kutub dan mengalami dekondensasi
menjadi kromatin. Salut inti baru yang serupa di sekitar tiap kelompok, menyempurnakan
pembentukan dua nukleus dan menandai akhir dari mitosis. Pembelahan sitoplasma dimulai
dengan pembentukan cincin kontraktil.

Pada saat sitokinesis, sitoplasma terbagi dua oleh cincin kontraktil filamen aktin dan myosin yang
mendesak sel menjadi dua untuk membentuk dua anak, masing-masing dengan satu nukleus.
Keterangan fotomikrograf disebelah kanan: warna hijau adalah mikrotubula, sedangkan warna
oranye adalah kromosom.
Gb. 16. Tahap prinsip fase M (Mitosis dan Sitokinesis) dalam Sel hewan.

1. 5. Kinetochores Lampirkan Sister Chromatids ke Spindle

Setelah perakitan array mikrotubulus bipolar, langkah besar kedua dalam pembentukan
spindle adalah pemasangan array ke pasangan sister-chromatid. Mikrotubulus spindle menjadi
melekat pada setiap kromatid di kinetokorinya, struktur protein raksasa berlapis-lapis yang
dibangun di daerah sentromerik kromatid (Gambar 17-30; juga lihat Bab 4). Dalam metafase,
ujung-ujung mikrotubulus kinetokor melekat langsung di situs-situs khusus microtubule
attachment di wilayah luar kinetokor, terjauh dari DNA. Kinetokor dari sel hewan dapat mengikat
10–40 mikrotubulus, sedangkan kinetokor khamir yang bertunas dapat mengikat hanya satu.
Lampiran setiap mikrotubulus tergantung pada beberapa salinan dari kompleks protein berbentuk
batang yang disebut kompleks Ndc80, yang berlabuh di kinetokor di satu ujung dan berinteraksi
dengan sisi mikrotubulus di sisi lain, sehingga menghubungkan mikrotubulus ke kinetokor sambil
tetap memungkinkan penambahan atau penghapusan subunit tubulin pada akhir ini (Gambar 17-
31). Peraturan polimerisasi plus-akhir dan depolimerisasi pada kinetokor sangat penting untuk
mengontrol gerakan kromosom pada spindel, seperti yang kita diskusikan nanti.

27
Gambar 17. The kinetochore. (A) Mikrograf fluoresensi dari kromosom metafase diwarnai
dengan pewarna fluorescent pengikat DNA dan dengan autoantibodi manusia yang bereaksi
dengan protein kinetokorik tertentu. Dua kinetokor, satu yang terkait dengan masing-
masing kromatid saudari, berwarna merah. (B) Gambar kromosom metafase yang
menunjukkan dua kromatid saudara perempuannya melekat pada ujung-ujung
mikrotubulus kinetokor. Setiap kinetokor membentuk plakat di permukaan sentromer. (C)
mikrograf elektron dari anaphase chromatid dengan mikrotubulus yang melekat pada
kinetokorinya. Sementara sebagian besar kinetokor memiliki struktur trilaminar, yang
ditunjukkan di sini (dari alga hijau) memiliki struktur yang luar biasa kompleks dengan
lapisan tambahan.

Gambar 18. Situs lampiran mikrotubulus di kinetokor. (A) Dalam mikrograf elektron dari
kinetokor mamalia ini, kromosom berada di kanan, dan ujung plus dari beberapa
mikrotubulus tertanam di kinetokor luar di sebelah kiri. (B) Elektron tomografi (dibahas
dalam Bab 9) digunakan untuk membangun citra tiga dimensi rendah esolution dari
kinetokor luar di (A). Beberapa mikrotubulus (dalam beberapa warna) tertanam dalam
bahan berserat dari kinetokor, yang dianggap terdiri dari kompleks Ndc80 dan protein
lainnya. (C) Setiap mikrotubulus melekat pada kinetokor oleh interaksi dengan banyak
salinan kompleks Ndc80 (biru). Kompleks ini berikatan dengan sisi mikrotubulus di dekat
ujung plus, memungkinkan polimerisasi dan depolimerisasi terjadi sementara mikrotubulus
tetap melekat pada kinetokor.

28
1. 6. APC/C Memicu Pemisahan Kromatid-Sister dan Penyelesaian Pada Mitosis
Setelah M-Cdk memicu penyusunan ulang kompleks pada awal mitosis, siklus sel
mencapai klimaks pemisahan kromatid sister pada metafase menuju anaphase. Meskipun aktivitas
M-Cdk masih disetting pada tahap ini, namun tahap anaphase diinisiasi oleh APC/C (anaphase-
promoting complex) melalui regulasi protein dan demikian memicu destruksi. Tahap anaphase
dimulai dengan pemecahan kohesi kromatid-sister yang diikuti dengan pemisahan kromatid dan
mulai bergerak ke kutub yang berlawanan. APC/C menginisiasi degradasi inhibitor sekurin
dimana sekurin pada awalnya menghambat aktivase protease yang disebut separese. Destruksi
sekurin akan melepaskan separase untuk membelah sub unit kohesin. Pada akhirnya kromatid
sister secara tiba-tiba dan serentak terpisah.

Gambar 19. Inisiasi pemisahan kromatid sister dibantu APC/C

APC/C diregulasi oleh dua proses Cdc20. Pertama, sistesis Cdc20 meningkatkan mitosis dan
memicu transkripsi gen. Kedua, fosforilasi APC/C membantu Cdc20 mengikat pada APC/C untuk
membentuk kompleks aktif. Kinase berfosforilasi dan pengaktivasi APC/C adalah M-Cdk. Jadi M-
Cdk tidak hanya berperan pada metafase, tetapi juga memicu tahap anaphase. Kemampuan M-Cdk
mendorong aktivitas Cdc20APC/C menyusun lopp feedback negative: set M-Cdk proses regulasi
mengarah pada destruksi cyclin dan akhirnya meninaktivasi sendiri.

29
1.7 Actin dan Myosin II dalam Cincin Kontraktil Menghasilkan Kekuatan untuk Sitokinesis
Pada interfase sel, filamen aktin dan myosin II membentuk jaringan kortikal yang
mendasari membran plasma. Pada beberapa sel, mereka juga membentuk bundel sitoplasma besar
disebut stress fiber. Ketika sel memasuki mitosis, susunan aktin dan myosin terbongkar banyak
aktin yang diatur ulang, dan filamen myosin II dilepaskan. Ketika kromatid sister terpisah dalam
anafase, aktin dan myosin II mulai terakumulasi dalam cincin kontraktil yang berkumpul (Gambar
20), mengandung banyak protein lain yang memberikan dukungan struktural atau membantu
perakitan cincin. Perakitan cincin kontraktil menghasilkan sebagian dari pembentukan lokal
filamen aktin baru, yang bergantung pada protein formin, perakitan susunan paralel filamen aktin
linear, tidak bercabang. Setelah anafase, susunan aktin dan filamen myosin II yang tumpang tindih
berkontraksi untuk menghasilkan gaya yang membagi sitoplasma menjadi dua. Sekali kontraksi
dimulai, cincin tersebut memberikan gaya yang cukup besar untuk membengkokkan jarum kaca
halus yang dimasukkan ke jalurnya. Ketika cincin mengkonstriksi, ia mempertahankan ketebalan
yang sama, menunjukkan bahwa volume total dan jumlah filamen mengandung penurunan yang
stabil. Selain itu, tidak seperti aktin dalam otot, filamen aktin dalam cincin tersebut sangat dinamis,
dan pengaturan mereka berubah terus selama sitokinesis (Lodish, 2008).
Cincin kontraktil akhirnya hilang ketika diujung pembelahan, sebagai membran plasma
dari alur belahan yang menyempit untuk membentuk bagian tengah (midbody). Midbody tetap
sebagai penambat antara dua sel anak dan mengandung sisa-sisa spindel pusat, struktur protein
besar berasal dari antiparalel mikrotubulus interpolar dari midzone spindel, dikemas rapat bersama
dalam bahan matriks padat (Gambar 20). Setelah sel anak perempuan terpisah sepenuhnya,
beberapa komponen dari sisa midbody tetap di dalam membran plasma setiap sel, berfungsi
sebagai tanda korteks yang membantu mengarahkan spindel pada pembelahan sel berikutnya
(Lodish, 2008).

30
Gambar 20. Sitokinesis. (A) Aktin-myosin membentuk cincin kontraktil berorientasi seperti
yang ditunjukkan, sehingga kontraksi itu membuat membran tertarik ke dalam. (B) Dalam
mikrograf elektron scanning perbesaran rendah dari telur katak yang membelah, alur
pembelahan sangat menonjol, karena selnya besar. Kerutan membran sel disebabkan oleh
aktivitas cincin kontraktil. (C) Permukaan suatu alur pada perbesaran yang lebih tinggi.
Sumber: Lodish, 2008.

RhoA, sebuah GTPase kecil dari superfamili Ras, mengontrol perakitan dan fungsi cincin
kontraktil di lokasi pembelahan. RhoA diaktifkan pada korteks sel di tempat pembelahan
mendatang, dimana ia mempromosikan pembentukan filamen aktin, perakitan myosin II, dan
kontraksi cincin. RhoA merangsang pembentukan filamen aktin dengan mengaktifkan formin, dan
mendukung perakitan dan kontraksi myosin II dengan mengaktifkan beberapa protein kinase,
termasuk Rock kinase Rho-activated. Kinase ini memfosforilasi pengaturan rantai cahaya myosin,
subunit myosin II, sehingga merangsang pembentukan filamen bipolar myosin II dan aktivitas
motorik. RhoA diperkirakan diaktifkan oleh faktor pertukaran guanin nukleotida (Rho-GEF) yang
ditemukan di korteks sel di tempat pembelahan mendatang dan merangsang pelepasan GDP dan
pengikatan GTP ke RhoA (Gambar 21) (Lodish, 2008).

Gambar 21. Regulasi dari cincin kontraktil oleh GTPase RhoA. Seperti anggota family daari
GTPase Rho lainnya, RhoA diaktifkan oleh protein RhoGEF dan diinaktivasi oleh aktifitas
protein Rho GTPase (RhoGAP). Ikatan GTP yang aktif dari RhoA difokuskan pada situs

31
pembelahan mendatang. Dengan mengikat formin, RhoA aktif memicu perakitan filamen
aktin dalam cincin kontraktil. Pengikatan protein kinase Rho-aktif seperti Rock,
merangsang formasi myosin II dan aktivitas filamen, dengan demikian memicu kontraksi
cincin. Sumber: Lodish, 2008

2. Meiosis
Kebanyakan organisme eukariotik bereproduksi secara seksual: genom dari dua orang tua
bercampur untuk menghasilkan keturunan yang secara genetis berbeda dari kedua orang tua. Sel-
sel dari organisme ini umumnya diploid: artinya, mereka mengandung dua berbeda salinan, atau
homolog, dari masing-masing kromosom, satu dari setiap orang tua. Reproduksi seksual
tergantung pada proses pembagian nuklear khusus yang disebut meiosis, yang menghasilkan sel
haploid yang hanya membawa satu salinan dari setiap kromosom. Di banyak organisme, sel-sel
haploid berdiferensiasi menjadi sel-sel reproduksi khusus yang disebut gamet — telur dan sperma
di sebagian besar spesies. Pada spesies ini, siklus reproduksi berakhir ketika sperma dan sel telur
bergabung membentuk zigot diploid, yang memiliki potensi untuk membentuk individu baru.
2. 1. Meiosis Terjadi dalam Dua Putaran Segregasi Kromosom
Meiosis mengurangi setengah jumlah kromosom menggunakan banyak molekul mesin dan
sistem kontrol yang beroperasi di mitosis. Seperti pada sel mitosis siklus, sel memulai program
meiosis dengan menduplikasi kromosomnya dalam meiosis Fase S, menghasilkan pasangan
kromatid saudara yang terhubung erat pada seluruh panjang mereka dengan kompleks cohesin.
Namun, tidak seperti mitosis, dua berturut-turut putaran segregasi kromosom kemudian terjadi
(Gambar 2.30). Yang pertama dari divisi-divisi ini (meiosis I) memecahkan masalah, unik untuk
meiosis, pemisahan homolog.
Pasangan homolog dan paternal yang digandakan berpasangan satu sama lain dan menjadi
terhubung secara fisik dengan proses rekombinasi genetik. Pasangan homolog ini, masing-masing
berisi sepasang kromatid saudari, kemudian berjajar pada spindle meiotic pertama. Dalam anafase
meiosis pertama, homolog duplikasi dan kromatid saudara ditarik terpisah dan dipisahkan menjadi
dua nucleus. Hanya di divisi kedua (meiosis II), yang terjadi tanpa replikasi DNA lebih lanjut,
adalah sister chromatids ditarik terpisah dan dipisahkan (seperti dalam mitosis) untuk
menghasilkan nuklei haploid. Dengan cara ini, masing-masing inti diploid yang memasuki meiosis
menghasilkan empat inti haploid, yang masing-masing mengandung keduanya salinan maternal
atau paternal dari masing-masing kromosom, tetapi tidak keduanya.

32
Gambar. 20. Perbandingan meiosis dan mitosis. Untuk kejelasan, hanya satu pasang
homolog kromosom (homolog) ditunjukkan. (a) meiosis adalah bentuk nuklir divisi di mana
satu putaran duplikasi kromosom (meiosis s fase) diikuti oleh dua putaran segregasi
kromosom. Itu homolog yang digandakan, masing-masing terdiri dari kromatid saudara
perempuan yang terikat erat, berpasangan dan dipisahkan menjadi inti anak yang berbeda
pada meiosis I; sister chromatids dipisahkan pada meiosis II. seperti yang ditunjukkan oleh
pembentukan kromosom yang sebagian merah dan sebagian abu-abu, homolog pasangan
dalam meiosis mengarah ke genetik rekombinasi (crossing-over) selama meiosis I. Setiap sel
diploid yang masuk oleh karena itu meiosis menghasilkan empat inti haploid yang secara
genetik berbeda, yang didistribusikan oleh sitokinesis menjadi sel haploid yang
berdiferensiasi menjadi gamet. (B) Dalam mitosis, sebaliknya, homolog tidak berpasangan,
dan sister chromatids dipisahkan selama divisi tunggal. Jadi, masing-masing sel diploid yang
membelah oleh mitosis menghasilkan dua identik secara genetik inti putri diploid, yaitu
didistribusikan oleh sitokinesis menjadi pasangan sel anak.

33
2. 2. Pasangan Homolog yang Digandakan selama Profase Meiotik
Selama mitosis pada kebanyakan organisme, kromosom homolog berperilaku secara
independen satu sama lain. Selama meiosis I, bagaimanapun, sangat penting bahwa homolog
mengenali satu sama lain dan asosiasi secara fisik agar ibu dan ayah homolog menjadi bioriented
pada spindle meiotic pertama. Mekanisme khusus menengahi interaksi ini. Penjajaran bertahap
homolog terjadi selama periode yang berkepanjangan disebut meiosis profase (atau profase I),
yang bias memakan waktu berjam-jam dalam ragi, berhari-hari masuk tikus, dan minggu di
tanaman yang lebih tinggi. Seperti mitosis mereka, duplikat meiosis kromosom profase pertama
muncul sebagai struktur panjang seperti benang, di mana sister chromatids begitu erat direkatkan
sehingga terlihat sebagai satu. Ini selama awal profase I bahwa homolog mulai bergaul dengan
panjangnya proses yang disebut pasangan yang dalam beberapa organisme setidaknya, dimulai
dengan interaksi antara sekuens DNA komplementer (disebut pasangan situs) di dua homolog.
Ketika profase berlangsung, homolog menjadi lebih dekat disandingkan, membentuk struktur
empat kromatid disebut bivalen (Gambar 2.32). Di kebanyakan spesies, pasangan homolog
kemudian dikunci bersama oleh rekombinasi homolog.
Perpecahan DNA untai ganda terbentuk di beberapa lokasi di setiap sister chromatid,
menghasilkan sejumlah besar kejadian rekombinasi DNA antara homolog. Beberapa kejadian ini
menyebabkan timbal balik. Pertukaran DNA disebut crossover, di mana DNA dari kromatid
menyeberang ke menjadi berkelanjutan dengan DNA kromatid homolog.

Gambar 21. Pasangan homolog dan penyeberangan. (A) Strukturnya dibentuk oleh dua
homolog duplikat yang disejajarkan disebut bivalen. Seperti pada mitosis, sister chromatids
di setiap homolog saling terhubung erat sepanjang seluruh panjang mereka, serta di

34
sentromer mereka. Pada tahap ini, homolog biasanya bergabung dengan kompleks protein
yang disebut synaptonemal kompleks. (B) Sebuah bivalen tahap selanjutnya di mana satu
crossover telah terjadi antara kromatid nonsister. Hanya saja ketika synaptonemal complex
disassembles dan homolog pasangan pisahkan sedikit di akhir profase I, seperti yang
ditunjukkan, bahwa crossover itu dilihat secara mikroskopis sebagai koneksi tipis antara
homolog yang disebut a chiasma.

Gambar 22. Perbandingan perilaku kromosom pada meiosis I, meiosis II, dan mitosis.
Kromosom berperilaku serupa dalam mitosis dan meiosis II, tetapi mereka berperilaku
sangat berbeda pada meiosis I. (a) Pada meiosis I, kedua saudara kinetokor ini ditempatkan
berdampingan pada setiap homolog dan melekat pada mikrotubulus dari tiang gelendong
yang sama. Pembelahan proteolitik cohesin di sepanjang lengan adik-kromatid melemaskan
lengan dan mengatasi crossover, yang memungkinkan duplikat homolog untuk berpisah
pada anafase I, sedangkan kohesin residu pada sentromer membuat para suster bersatu.
Pembelahan kohesin sentromerik memungkinkan kromatid saudara perempuan untuk
berpisah pada anafase II. (B) Dalam mitosis, sebaliknya, dua saudara perempuan kinetokor
melekat pada mikrotubulus dari kutub gelendong yang berbeda, dan kedua kromatid
berserakan pada awal anafase dan memisahkan menjadi terpisah inti anak perempuan.

35
E. Sifat dan Penyebab Kanker
1. Pengertian Kanker
Istilah carcinos atau carcinoma (Yunani, karkinos = kanker, kepiting; oma = tumor) kali
pertama dipakai di tahun 400 SM oleh Hippocrates, seorang dokter Yunani, untuk menyebut suatu
penyakit ganas yang merusak, mampu menyebar dan pada waktu itu tidak dapat disembuhkan
sehingga mematikan. Sesuai dengan morfologi namanya, penyakit ini digambarkan seprti kepiting,
sekali mencengkram mangsanya tidak akan lepas sampai mati. Celsus, seorang dokter Latin yang
hidup di antara tahun 28 hingga 50 SM, kemudian menerjemahkan istilah ini ke dalam bahasa
Latin, yakni kanker (Rasjidi, 2013).
Kanker adalah penyakit genetik karena dapat ditelusuri perubahannya dalam gen, tetapi
dalam banyak kasus, itu bukan penyakit yang diturunkan. Dalam penyakit yang diturunkan, cacat
genetik hadir dalam kromosom orangtua dan ditransmisikan ke zigot. Sebaliknya, perubahan
genetik yang mengarah paling banyak kanker muncul dalam DNA sel somatik selama masa hidup
individu yang terkena. Hal ini dikarena perubahan genetik ini menyebabkan sel-sel kanker menjadi
terbebas dari pengekangan sel normal. Sel-sel normal tidak membelah kecuali mereka dirangsang
untuk melakukannya oleh mesin homeostatik tubuh (Karp, 2013).

Gambar. 23. Perbandingan Normal dan Pertumbuhan Tumor di Epitel Kulit. (Kiri atas) Di
kulit normal, pembelahan sel dalam lapisan basal memunculkan sel-sel baru yang
bermigrasi menuju permukaan luar kulit, berubah bentuk dan kehilangan kapasitas untuk

36
membelah. (Teratas kanan) Dalam pertumbuhan tumor, proses teratur ini adalah terganggu
dan beberapa sel yang bermigrasi menuju permukaan luar mempertahankan kapasitas
untukmembagi. Di kedua diagram, bayangan warna lebih terang digunakan untuk
mengidentifikasi sel yang mempertahankan kapasitas membagi. (Bawah) Diagram skematik
menggambarkan nasib membagi sel. Dalam normal kulit, setiap pembelahan sel di lapisan
basal memberi naik rata - rata ke satu sel yang mempertahankan kapasitas untuk membagi
(shading warna lebih terang) dan satu sel yang berdiferensiasi, sehingga kehilangan
kapasitas untuk membagi (naungan warna lebih gelap). Sebagai hasilnya, tidak ada
akumulasi bersih sel pembagi terjadi. Dalam pertumbuhan tumor, pembelahan sel tidak
seimbang dengan kematian sel atau diferensiasi, sehingga mengarah ke progresif
peningkatan jumlah sel pembagi.

Karena perubahan genetik ini, sel-sel kanker menjadi terbebas dari banyak pengekangan
yang menjadi sasaran sel-sel normal. Sel-sel normal tidak membelah kecuali mereka dirangsang
untuk melakukannya oleh kerja homeostatik; sel sel juga tidak selamat jika ini mengalami
kerusakan yang tidak dapat diperbaiki; sel juga tidak pergi dari jaringan untuk memulai koloni
baru di tempat lain di tubuh. Sebaliknya, sebagian besar sel kanker mengalami gangguan dalam
semua pengaruh peraturan yang melindungi tubuh dari kekacauan dan penghancuran diri. Yang
paling penting, sel kanker berproliferasi tak terkendali, menghasilkan tumor ganas yang
menyerang jaringan sehat di sekitarnya (Gambar 2.40). Selama pertumbuhan tumor tetap
terlokalisir, penyakit biasanya dapat diobati dan disembuhkan dengan operasi pengangkatan
tumor. Tetapi tumor ganas cenderung bermetastase, yaitu, untuk menelurkan sel-sel jahat yang
melepaskan diri dari massa induk, memasuki sirkulasi limfatik atau pembuluh darah, dan
menyebar ke tempat yang jauh di tubuh di mana mereka membangun tumor sekunder yang
mematikan (metastasis) yang tidak lagi setuju untuk operasi pengangkatan. (Karp, 2013).
Sel kanker berproliferasi tak terkendali, menghasilkan tumor ganas yang menyerang
jaringan sehat di sekitarnya. Selama pertumbuhan tumor tetap terlokalisir, penyakit biasanya bisa
dirawat dan disembuhkan dengan operasi pengangkatan tumor. Tapi tumor ganas cenderung
bermetastasis, yaitu, untuk menelurkan pemberontak sel yang melepaskan diri dari massa induk,
memasuki limfatik atau sirkulasi vaskular, dan menyebar ke tempat yang jauh di dalam tubuh
dimana mereka menetapkan tumor sekunder itu mematikan (metastasis) sehingga tidak lagi
menerima operasi pengangkatan (Hardin, 2013).
Tidak hanya sel-sel kanker mengabaikan sinyal pertumbuhan penghambatan, mereka terus
tumbuh tanpa adanya sinyal pertumbuhan stimulasi yang diperlukan oleh sel-sel normal. Sel-sel
normal yang tumbuh dalam biakkan tergantung pada faktor pertumbuhan, seperti faktor

37
pertumbuhan epidermal dan insulin, yang hadir dalam serum (fraksi cairan darah), yang biasanya
ditambahkan ke media pertumbuhan (Gambar 16.4). Sel-sel kanker dapat berproliferasi dengan
tidak adanya serum karena siklus sel mereka tidak bergantung pada interaksi antara faktor
pertumbuhan dan reseptornya, yang terletak di permukaan sel. Seperti yang akan kita lihat di
bawah, transformasi ini adalah hasil dari perubahan dasar dalam jalur intraseluler yang mengatur
proliferasi sel dan kelangsungan hidup.
2. Sifat-Sifat Dasar Sel Kanker
Kanker terjadi karena kegagalan pada mekanisme sel yang mengatur pertumbuhan dan
perbanyakan sel. Selama perkembangan normal dan sampai pada saat dewasa, sistem kontrol
genetik yang rumit mengatur keseimbangan antara kelahiran dan kematian sel berdasarkan sinyal
pertumbuhan, sinyal penghambat pertumbuhan, dan sinyal kematian. Rerata sel yang hidup dan
yang mati menentukan ukuran tubuh, dan rata-rata pertumbuhan untuk mencapai ukuran tersebut.
Perilaku sel kanker paling mudah dipelajari ketika sel-sel tumbuh dalam kultur. Sel-sel kanker
dapat diperoleh dengan mengangkat tumor ganas, memisahkan jaringan ke dalam sel-selnya yang
terpisah, dan membiakkan sel-sel secara in vitro. Selama bertahun-tahun, banyak garis sel yang
berasal dari tumor manusia telah dikumpulkan di bank sel dan tersedia untuk dipelajari. Atau, sel-
sel normal dapat diubah menjadi sel kanker dengan pengobatan dengan bahan kimia karsinogenik,
radiasi, atau virus tumor. Sel-sel yang telah diubah in vitro oleh bahan kimia atau virus umumnya
dapat menyebabkan tumor ketika dimasukkan ke hewan inang yang cocok. Ada banyak perbedaan
sifat dari satu jenis sel kanker yang lain. Pada saat yang sama, ada sejumlah sifat dasar yang
dimiliki oleh sel kanker, terlepas dari jaringan asal mereka (Karp, 2013).

38
Gambar 24. Sifat pertumbuhan sel normal dan sel kanker. Sel normal biasanya tumbuh
dalam cawan sampai mereka menutupi permukaan sebagai monolayer (a dan b).
Sebaliknya, sel-sel yang telah diubah oleh virus atau bahan kimia karsinogenik (atau sel-sel
ganas yang telah dikultur dari tumor) biasanya tumbuh secara berlapis-lapisatau fokus
(Karp, 2013).

Pada tingkat sel, karakteristik paling penting dari sel kanker (baik yang berada di dalam
tubuh atau pada cawan) adalah hilangnya kontrol pertumbuhannya. Kapasitas untuk pertumbuhan
dan pembelahan tidak secara dramatis berbeda antara sel kanker dan sel yang paling normal.
Ketika sel-sel normal tumbuh dalam kultur jaringan di bawah kondisi yang mendorong proliferasi
sel, mereka tumbuh dan membelah pada tingkat yang sama dengan rekan-rekan maligna mereka.
Namun, ketika sel normal berproliferasi ke titik di mana mereka menutupi bagian bawah cawan,
laju pertumbuhan mereka menurun secara nyata, dan mereka cenderung tetap sebagai lapisan
tunggal (monolayer) sel (Gambar 2.41 a, b). Tingkat pertumbuhan menurun karena sel normal
merespons pengaruh penghambatan dari lingkungan mereka. Pengaruh penghambat pertumbuhan
dapat timbul sebagai akibat dari menipisnya faktor pertumbuhan dalam medium kultur atau dari
kontak dengan sel-sel di sekitarnya pada cawan. Sebaliknya, ketika sel-sel ganas dikulturkan
dalam kondisi yang sama, mereka terus tumbuh, menumpuk di atas satu lagi untuk membentuk
rumpun (Gambar 2.41 c, d). Jelas bahwa sel-sel ganas tidak responsif terhadap jenis sinyal yang
menyebabkan rekan-rekan normal mereka untuk menghentikan pertumbuhan dan pembagian
(Karp, 2013).

39
 Tidak hanya sel-sel kanker mengabaikan sinyal pertumbuhan penghambatan, mereka terus
tumbuh tanpa adanya sinyal pertumbuhan rangsangan yang dibutuhkan oleh sel normal. Sel normal
yang tumbuh dalam kultur bergantung pada faktor pertumbuhan, seperti faktor pertumbuhan
epidermal dan insulin, yang hadir di serum (fraksi cairan darah), yang biasanya ditambahkan ke
medium pertumbuhan. Sel-sel kanker dapat berproliferasi dengan tidak adanya serum karena
siklus sel mereka tidak bergantung pada interaksi antara faktor pertumbuhan dan reseptornya,
terletak di permukaan sel. Seperti yang akan kita lihat di bawah, transformasi ini adalah hasil dari
perubahan dasar dalam jalur intraseluler yang mengatur proliferasi sel dan kelangsungan hidup.
Sel-sel normal yang tumbuh dalam kultur menunjukkan kapasitas terbatas untuk
pembelahan sel, setelah sejumlah terbatas divisi mitosis, mereka mengalami proses penuaan yang
membuat mereka tidak cocok untuk terus tumbuh dan membelah. Sel-sel kanker, di sisi lain,
tampaknya abadi karena mereka terus membelah secara tidak terbatas. Perbedaan dalam potensi
pertumbuhan ini sering dikaitkan dengan kehadiran telomerase dalam sel kanker dan ketiadaannya
dalam sel normal. Telomerase adalah enzim yang mempertahankan telomere di ujung kromosom,
sehingga memungkinkan sel untuk terus membelah. Tidak adanya telomerase dari kebanyakan
jenis sel normal dianggap sebagai salah satu pertahanan utama tubuh yang melindungi terhadap
pertumbuhan tumor.

Gambar 25. Karyotype sel dari garis kanker payudara menunjukkan komplemen
kromosom yang sangat abnormal. Sel diploid normal akan memiliki 22 pasang autosom dan
dua kromosom seks. Dua anggota pasangan akan identik, dan setiap kromosom akan
menjadi warna tunggal (Seperti dalam kariotipe sel normal pada Gambar 12.22b yang
menggunakan Teknik visualisasi spektral yang serupa). Kromosom sel ini sangat terganggu
sebagaimana dibuktikan oleh adanya kromosom ekstra dan hilang (yaitu, aneuploidy) serta
kromosom dari lebih dari satu warna. Kromosom warna-warni ini mencerminkan sejumlah
besar translokasi yang telah terjadi pada generasi sel sebelumnya. Sel dengan titik
pemeriksaan siklus sel normal dan jalur apoptosis tidak akan pernah bisa mencapai
pelengkap kromosom mendekati yang terlihat di sini. (Karp, 2013).

40
 Perubahan paling mencolok dalam inti mengikuti transformasi terjadi di dalam kromosom.
Tidak seperti sel normal yang mereplikasi DNA mereka pada tingkat kesalahan yang sangat
rendah, sel-sel kanker secara genetik tidak stabil dan sering memiliki kelainan kromosom yang
sangat menyimpang, suatu kondisi yang disebut aneuploidy (Gambar 2.43), yang mungkin terjadi
terutama sebagai akibat dari cacat di pos pemeriksaan mitosis atau adanya jumlah sentrosom yang
tidak normal.Hal ini terbukti dari Gambar 3 bahwa pertumbuhan sel kanker jauh lebih sedikit
bergantung pada konten kromosom diploid standar daripada pertumbuhan sel normal.Bahkan,
ketika konten kromosom sel normal menjadi terganggu, jalur sinyal biasanya diaktifkan yang
mengarah ke penghancuran diri (apoptosis) sel. Sebaliknya, sel-sel kanker biasanya gagal untuk
menimbulkan respon apoptosis bahkan ketika konten kromosom mereka menjadi sangat
terganggu. Perlindungan dari apoptosis adalah ciri penting lain yang membedakan banyak sel
kanker dari sel normal. Akhirnya, dapat dicatat bahwa sel-sel kanker bergantung pada glikolisis,
yang dianggap sebagai jalur metabolisme anaerobik. Sifat ini dapat mencerminkan persyaratan
metabolisme sel kanker yang tinggi dan suplai darah yang tidak memadai di dalam tumor. Dalam
kondisi hipoksia (berkurang O2), sel-sel kanker mengaktifkan faktor transkripsi yang disebut HIF
yang menginduksi pembentukan pembuluh darah baru dan mempromosikan sifat migrasi sel, yang
dapat berkontribusi pada penyebaran tumor (Karp, 2013).
Namun, bahkan ketika oksigen berlimpah, banyak sel tumor terus menghasilkan banyak
ATP mereka dengan glikolisis (disebut glikolisis aerobik). Meskipun glikolisis menghasilkan ATP
lebih sedikit per glukosa daripada fosforilasi oksidatif di mitokondria, menghasilkan ATP lebih
sedikit per glukosa daripada fosforilasi oksidatif di mitokondria, menghasilkan ATP pada tingkat
yang lebih cepat. Peningkatan penyerapan glukosa oleh sel tumor dibandingkan dengan sel normal
dapat digunakan sebagai sarana untuk mencari tumor metastatik dalam tubuh menggunakan PET
scan. Ini adalah sifat-sifat ini, yang dapat ditunjukkan dalam kultur, bersama dengan
kecenderungan mereka untuk menyebar ke tempat yang jauh di dalam tubuh, yang membuat sel-
sel kanker menjadi ancaman bagi kesejahteraan seluruh organisme.
Kehilangan regulasi sel akan menyebabkan kanker karena kerusakan genetik. Mutasi
terjadi pada pada dua macam gen penyebab kanker, yaitu proto-onkogen dan gen
supresortumor. Proto-onkogen diaktifkan menjadi onkogen oleh mutasi yang menyebabkan
genuntuk pertumbuhan terlalu banyak diproduksi. Gen supresor tumor normalnya menahan
pertumbuhan, sehingga kerusakan pada gen ini akan menyebabkan pertumbuhan yang tidak tepat.

41
Beberapa gen yang berasal dari kedua gen tersebut mengkode protein yang mengatur kelahiran sel
atau kematian sel (apoptosis), ada juga yang mengkode protein yangberperan dalam perbaikan
DNA yang rusak. Kanker biasanya berasal dari mutasi karena karsinogen, yaitu berupa zat-zat
kimia dan radiasi sinar ultraviolet. Mutasi terjadi pada sel-sel tubuh (somatik) dna tidak diwariskan
ke keturunannya. Ada juga mutasi yang terjadi pada germ line, diwariskan ke keturunan, akan
menyebabkan kanker sewaktu-waktu. Mutasi somatik dan mutasi turunan dapat bergabung
menyebabkan kanker (Lodish, 2003).
Proses pembentukan kanker disebut onkogenesis atau tumorigenesis, yang dipengaruhi
oleh gen dan lingkungan. Sebagian besar kanker muncul setelah pengubahan oleh karsinogen atau
karena salah penyalinan dan perbaikan gen. Walaupun kerusakan genetik terjadi hanya pada sel-
sel tubuh (somatik), pembelahan sel ini akan membawa kerusakan genetik tesebut ke sel anak,
sehingga muncul sel-sel clone yang sudah berubah genetiknya. Sel-sel clone tersebut tumbuh
menjadi tumor. Pada beberapa kasus, tumor primer tersebut migrasi ke tempat baru (metastasis),
membentuk tumor sekunder yang mempengaruhi kesehatan penderita (Lodish, 2003).
Perubahan genetik karena onkogenesis akan mengubah beberapa ciri-ciri dasar sel,
sehingga sel akan mengalami pertumbuhan yang tidak normal yang menunjukkan fenotip sel
kanker. Sel kanker mampu mengendalikan pembelahan sel tanpa induksi sinyal ekstraseluler.
Mereka tidak menanggapi sinyal yang membatasi pembelahan sel dan terus hidup walaupun
sebenarnya sel tersebut sudah seharusnya mati. Mereka mengubah penempelan pada sel-sel di
sekitarnya atau matriks ekstraseluler, sehingga membelah sangat cepat. Satu sel kanker sebenarnya
hampir mirip sel normal tetapi akan menunjukkan kekekalan (immortality) yang tidak tepat. Untuk
tumbuh dan lebih besar dari ukurannya, tumor harus memperoleh pasokan darah yang cukup,
sehingga tumor melakukannya dengan memberi sinyal untuk menginduksi pertumbuhan
pembuluh darah ke dalam tumor. Selama perkembangan kanker, tumor menjadi organ yang
abnormal, yang mampu beradaptasi untuk tumbuh dan menyerang jaringan-jaringan di sekitarnya
(Lodish, 2003).

42
Gambar 26. Perubahan-perubahan dalam sel akibat kanker. Selama karsinogenesis, enam
ciriciri pokok sel diubah, hampir merusak semua ciri fenotip. Tumor yang tidak ganas
menunjukkan hanya beberapa perubahan saja (Sumber: Lodish, et al, 2003).

Beberapa sifat yang dimiliki kanker secara umum adalah sebagai berikut:
1. Sel kanker lebih mandiri untuk mencukupi kebutuhannya untuk pertumbuhan dan
perbanyakan sel-selnya. Sebagai contoh, tidak seperti sel normal, sel kanker lebih mampu
bertahan hidup dan membelah diri pada medium walaupun tidak menempel pada substrat
dan mengapung bebas pada suspensi.
2. Sel kanker anti terhadap sinyal ekstraseluler.
3. Sel kanker tidak mudah melakukan apoptosis seperti sel normal.
4. Sel kanker tidak memiliki mekanisme pengaturan intraseluler yang menghentikan
pembelahan sel secara permanen yang merupakan respon terhadap hipoksia dan
kerusakan DNA.
5. Sel kanker menginduksi bantuan dari sel stroma normal di lingkungan lokalnya.
6. Sel kanker menginduksi angiogenesis.
7. Sel kanker keluar dari jaringan dasarnya (bersifat invasif) dan mampu bertahan hidup dan
memperbanyak diri pada daerah lain (bersifat metastasis).
8. Sel kanker tidak stabil secara genetik.
9. Sel kanker tidak menghasilkan telomerase, atau mendapatkan cara lain untuk
menstabilkan telomernya.

43
F. Mekanisme Kanker
1. Mestastasis
Sel-sel kanker umumnya perlu menyebar dan berkembang biak di situs-situs baru
di tubuh untuk membunuh kita, melalui proses yang disebut metastasis. Ini adalah aspek
yang paling mematikan dan paling sedikit dipahami, yang bertanggung jawab atas 90%
kematian terkait kanker. Dengan menyebar ke seluruh tubuh, kanker menjadi hampir tidak
mungkin untuk dibasmi dengan operasi atau iradiasi lokal. Metastasis sendiri merupakan
proses multistep: sel kanker pertama-tama harus menyerang jaringan dan pembuluh lokal,
bergerak melalui sirkulasi, meninggalkan pembuluh, dan kemudian membangun koloni
seluler baru di tempat yang jauh.
Setiap peristiwa ini rumit, dan sebagian besar mekanisme molekuler yang terlibat
belum jelas. Agar sel kanker menjadi berbahaya, sel itu harus membebaskan diri dari
kendala yang menjaga sel-sel normal di tempat yang tepat dan mencegah mereka dari
menginvasi jaringan di sekitarnya. Oleh karena itu, sifat invasif adalah salah satu sifat
pemakan tumor ganas, yang menunjukkan pola pertumbuhan dan perbatasan yang tidak
teratur, dengan perluasan ke jaringan di sekitarnya. Meskipun perubahan molekuler yang
mendasarinya tidak dipahami dengan baik, invasiveness hampir pasti membutuhkan
gangguan mekanisme perekat yang biasanya menjaga sel-sel tertambat ke tetangga yang
tepat dan ke matriks ekstraseluler. Untuk karsinoma, perubahan ini menyerupai transisi
epitelial-mesenkimal (EMT) yang terjadi pada beberapa jaringan epitel selama
perkembangan normal. (Alberts, 2015:1101).

44
 Gambar 12. (Alberts, 2015:1102)
Langkah-langkah dalam proses metastasis. Contoh ini menggambarkan penyebaran tumor dari
organ seperti kandung kemih ke hati. Sel-sel tumor dapat memasuki aliran darah secara langsung
dengan melintasi dinding pembuluh darah, seperti yang digambarkan atau, lebih umum mungkin,
dengan melintasi dinding pembuluh limfatik yang akhirnya membuang isinya (getah bening) ke
dalam aliran darah. Sel-sel tumor yang telah memasuki pembuluh limfatik sering terperangkap
dalam kelenjar getah bening di sepanjang jalan, sehingga menimbulkan metastasis kelenjar getah
bening. Studi pada hewan menunjukkan bahwa biasanya jauh lebih sedikit dari satu dalam setiap
seribu sel tumor ganas yang memasuki aliran darah akan menjajah jaringan baru sehingga
menghasilkan tumor yang terdeteksi di situs baru.
Langkah berikutnya dalam metastasis — pembentukan koloni di organ jauh dimulai
dengan masuk ke sirkulasi: sel kanker invasif harus menembus dinding darah atau
pembuluh limfatik. Pembuluh limfatik, menjadi lebih besar dan memiliki dinding yang
lebih rapuh dari pembuluh darah, memungkinkan sel kanker untuk masuk dalam rumpun
kecil; rumpun tersebut kemudian dapat terperangkap di kelenjar getah bening, sehingga
menimbulkan metastasis limfnode. Sel-sel kanker yang memasuki pembuluh darah,
sebaliknya, tampaknya melakukannya sendiri. Dengan teknik modern untuk menyortir sel
sesuai dengan sifat permukaannya, telah menjadi mungkin dalam beberapa kasus untuk
mendeteksi sel-sel tumor yang bersirkulasi ini (CTCs) dalam sampel darah dari pasien
kanker, meskipun mereka hanya sebagian kecil dari total sel darah. populasi. Sel-sel ini,
pada prinsipnya setidaknya, memberikan sampel yang berguna dari populasi sel tumor
untuk analisis genetik.

45
 Dari sel-sel kanker yang memasuki limfatik atau aliran darah, hanya sebagian kecil
yang berhasil keluar, menetap di situs baru, dan bertahan hidup dan berkembang biak di
sana sebagai pendiri metastasis. Eksperimen menunjukkan bahwa kurang dari satu dalam
ribuan, mungkin satu dalam jutaan, mengelola prestasi ini. Langkah terakhir kolonisasi
tampaknya yang paling sulit: seperti Viking yang mendarat di pantai Greenland yang tidak
ramah, sel-sel migran mungkin gagal bertahan hidup di lingkungan asing; atau mereka
hanya dapat berkembang di sana untuk sementara waktu untuk menemukan koloni kecil
mikrometastasis yang kemudian mati (Alberts, 2015:1102).
Banyak kanker ditemukan sebelum mereka berhasil menemukan koloni metastatik
dan dapat disembuhkan dengan penghancuran tumor primer. Tetapi kadang-kadang
micrometastasis yang tidak terdeteksi akan tetap aktif selama bertahun-tahun, hanya untuk
mengungkapkan keberadaannya dengan meletus ke dalam pertumbuhan untuk membentuk
tumor sekunder besar lama setelah tumor primer telah dihapus.
2. Angiogenesis
Seiring bertambahnya ukuran tumor, itu menstimulasi pembentukan pembuluh
darah baru, suatu proses yang disebut angiogenesis. Pembuluh darah diperlukan untuk
mengirim nutrisi dan oksigen ke sel tumor yang tumbuh dengan cepat dan untuk
membuang produk limbah mereka. Pembuluh darah juga menyediakan saluran bagi sel
kanker untuk menyebar ke situs lain di dalam tubuh. Pada tahun 1971, Judah Folkman dari
Harvard University menyarankan bahwa tumor padat dapat dihancurkan dengan
menghambat kemampuan mereka untuk membentuk pembuluh darah baru. Setelah
seperempat abad ketidakjelasan relatif, ide ini telah diterjemahkan ke dalam strategi
antikanker yang disetujui (Karp, 2013:675).

46
 Gambar 13. (Karp, 2013:675)
Angiogenesis dan pertumbuhan tumor. Langkah-langkah dalam vaskularisasi tumor primer. Pada
langkah 1, tumor berkembang biak untuk membentuk massa sel kecil. Selama itu adalah avaskular
(tanpa pembuluh darah), tumor tetap sangat kecil (1-2 mm). Pada langkah 2, massa tumor telah
menghasilkan faktor angiogenik. yang merangsang sel-sel endotel pembuluh terdekat untuk tumbuh
keluar menuju sel tumor. Pada langkah 3, tumor telah menjadi vaskularisasi dan sekarang mampu
tumbuh tanpa batas.

Sel-sel kanker mempromosikan angiogenesis dengan mensekresi faktor-faktor

pertumbuhan, seperti VEGF, yang bekerja pada sel-sel endotel dari pembuluh darah di
sekitarnya, merangsang mereka untuk berproliferasi dan berkembang menjadi pembuluh
darah baru. Berbagai inhibitor angiogenik telah dikembangkan oleh perusahaan perusahaan
bioteknologi, termasuk antibodi dan senyawa sintetis yang ditujukan terhadap integrin,
faktor pertumbuhan, dan reseptor faktor pertumbuhan. Studi-studi klinik pada tikus dan
tikus menunjukkan bahwa inhibitor angiogenik mungkin efektif dalam menghentikan
pertumbuhan tumor. Yang paling penting, tumor yang diobati dengan inhibitor ini dalam
studi praklinis tidak menjadi resisten terhadap aplikasi obat yang berulang. Sel-sel tumor
menjadi resisten terhadap agen-agen kemoterapi yang biasa karena sel-sel itu secara genetis
tidak stabil dan dapat berevolusi menjadi bentuk-bentuk yang resisten. Inhibitor
angiogenesis, bagaimanapun, menargetkan sel-sel endotel normal, stabil secara genetik,
yang terus merespon kehadiran agen-agen ini (Karp, 2013).
3. Karsinogenesis
Karsinogenesis adalah suatu proses yang memberikan hasil suatu transformasi sel
menjadi sel neoplastik yang disebabkan oleh perubahan genetik yang menetap atau mutasi
(Underwood, 1999). Karsinogenesis dari suatu sel kanker yang memperbanyak diri dan
membentuk koloni kecil dalam jaringan yang sama. Selanjutnya terjadi perubahan genetik
(seperti aktivitas onkogen) yang menyebabkan koloni dari sel abnormal ini menjadi
malignan (Schneider, 1997).
Faktor-faktor yang menyebabkan perubahan genetik cenderung memicu
perkembangan kanker. Dengan demikian, karsinogenesis (generasi kanker) dapat dikaitkan
dengan mutagenesis (produksi perubahan dalam urutan DNA). Korelasi ini sangat jelas
untuk dua kelas agen eksternal: (1) karsinogen kimia (yang biasanya menyebabkan
perubahan lokal sederhana dalam urutan nukleotida), dan (2) radiasi seperti sinar-x (yang

47
biasanya menyebabkan kerusakan kromosom dan translokasi) atau sinar ultraviolet (UV)
(yang menyebabkan perubahan basa DNA spesifik) (Alberts, 2015:1094).
Karsinogenesis dapat dibagi dalam tiga fase utama yaitu fase inisiasi, promosi dan progresi:
1) Fase Inisiasi
Pada fase ini DNA dirusak akibat radiasi atau zat karsinogen (radikal bebas). Zat-zat
insiator ini mengganggu proses reparasi normal, sehingga terjadi mutasi DNA dengan
kelainan pada kromosomnya. Kerusakan DNA diturunkan kepada anak-anak sel dan
seterusnya (Tjay dan Rahardja, 2007). Fase ini berlangsung cepat. Karsinogen kimia
misalnya golongan alkylating dapat langsung menyerang tempat dalam molekul yang
banyak elektronnya, disebut karsinogen nukleofilik. Karsinogen golongan lain
misalnya golongan polycyclic aromatic hydrocarbon sebelum menyerang
dikonversikan (diaktifkan) dulu secara metabolik (kimiawi) menjadi bentuk defisit
elektron yang disebut karsinogen elektrofilik reaktif. Tempat yang diserang adalah
asam nukleat (DNA/ RNA) atau protein dalam sel terutama di atom nitrogen, oksigen
dan sulfur. Air dan glutation juga diserang, dalam beberapa kasus reaksi ini di-
katalisasi oleh enzim seperti glutathione-S-transferase. Ikatan karsinogen dengan DNA
menghasilkan lesi di materi genetik. RNA yang berikatan dengan karsinogen
bermodifikasi menjadi DNA yang dimutasi. Karsinogen kimia yang berikatan dengan
DNA disebut genotoksik dan yang tidak berikatan dengan DNA disebut epigenetic
(Kartawiguna, 2001).
2) Fase Promosi
Pada fase ini zat karsinogen tambahan (co-carcinogens) diperlukan sebagai promotor
untuk mencetuskan proliferasi sel. Dengan demikian sel-sel rusak menjadi ganas (Tjay
dan Rahardja, 2007). Sel terinisiasi dapat tetap tenang bila tidak dihidupkan oleh zat
yang disebut promotor. Promotor sendiri tidak dapat menginduksi perubahan kearah
neoplasma sebelum bekerja pada sel terinisiasi, hal ini telah dibuktikan pada percobaan
binatang. Bila promotor ditambahkan pada sel terinisiasi dalam kultur jaringan, sel ini
akan berproliferasi. Jadi promotor adalah zat proliferatif. Promosi adalah proses yang
menyebabkan sel terinisiasi berkembang menjadi sel preneoplasma oleh stimulus zat
lain (promotor). Pada percobaan binatang dibuktikan terdapat karsinogen kimia yang
bekerja sendiri sebagai inisiator dan promotor disebut karsinogen komplit. Dari

48
 penyelidikan pada kultur jaringan diketahui fase ini berlangsung bertahun-tahun (10
tahun atau lebih) dan reversibel sebelum terbentuknya sel tumor yang otonom. Alkohol
adalah promotor untuk kanker orofarings, larings, esofagus dan hati. Alkohol sebagai
promotor pada sirosis hepatis atau kerusakan hati lain dapat menimbulkan kanker hati.
Lemak adalah promotor untuk kanker payu dara, kolon, endometrium, serviks,
ovarium, prostat dan kandung empedu. Pada kanker payu dara, endometrium dan
ovarium karena lemak menaikkan kadar estrogen. Hasil penyelidikan epidemiologis
dan percobaan binatang tidak konsisten mengenai diet yang lebih banyak lemak tidak
jenuh gandanya dari lemak jenuh gandanya dapat menaikkan risiko terkena kanker
(Kartawiguna, 2001).
3) Fase Progresi
Pada fase ini gen-gen pertumbuhan yang diaktivasi oleh kerusakan DNA
mengakibatkan mitosis dipercepat dan pertumbuhan liar dari sel-sel ganas (Tjay dan
Rahardja, 2007). Fase ini berlangsung berbulan-bulan. Pada awal fase ini, sel
preneoplasma dalam stadium metaplasia berkembang progresif menjadi stadium
displasia sebelum menjadi neoplasma. Terjadi ekspansi populasi selsel ini secara
spontan dan ireversibel. Sel-sel menjadi kurang responsif terhadap sistem imunitas
tubuh dan regulasi sel. Penyelidikan terakhir memperlihatkan terjadi aglutinasi pada
permukaan sel kanker sehingga sel kanker tumbuh terus meskipun terjadi kontak antar
sel. Permukaan sel kanker mempunyai lebih sedikit neksus (daerah kontak antar sel).
Ini menunjukkan kurangnya metabolisme dan pertukaran ion-ion antar sel yang juga
menyebabkan sel kanker bertambah otonom. Hal ini lebih nyata pada keadaan displasia
yang progresif ke arah neoplasma. Semua perubahan struktur, metabolik dan kelakuan
sel ini terjadi karena mutasi yang mengenai inti, mitokondria dan membran
endoplasma sel (Kartawiguna, 2001).
Jenis-jenis karsinogen kimia, Polycyclic aromatic hydrocarbon. Contoh:
benzopyrene terdapat dalam asap rokok, asap mobil dan sebagai produk pembakaran
tumbuh-tumbuhan yang menyebabkan kanker paru; dalam jelaga cerobong asap dan batu
bara menyebabkan kanker kulit. Asap rokok juga menyebabkan kanker orofarings,
esofagus, larings, kandung kemih, ginjal dan pankreas. Tembakau yang dikunyah
menimbulkan kanker orofarings. Benzopyrene juga terbentuk bila daging dan ikan

49
 dipanggang dengan arang, diasap atau digoreng dengan minyak yang sudah dipakai
berkali-kali. Benzopyrene juga terdapat dalam macam-macam makanan. Beberapa jenis
kerang dan ikan dari air yang terpolusi dapat mengandung benzopyrene, tetapi dari
penelitian epidemiologis dan percobaan binatang belum ditemukan hubungannya dengan
kanker. Golongan ini di-hidroksilasi oleh enzim arylhydrocarbon hydroxylase (dalam
limfosit) menjadi karsinogen yang reaktif.

Gambar 14. (Alberts, 2015:1096)

Tahapan perkembangan dalam pengembangan kanker epitel serviks uterus. Ahli patologi
menggunakan terminologi standar untuk mengklasifikasikan jenis gangguan yang mereka lihat,
untuk memandu pilihan pengobatan. (A) Dalam epitel skuamosa bertingkat, sel pembagi terbatas
pada lapisan basal. (B) Dalam neoplasia intraepitel tingkat rendah ini (separuh kanan gambar), sel
yang membelah dapat ditemukan di sepertiga bagian bawah epitel; sel-sel superfisial masih rata dan
menunjukkan tanda-tanda diferensiasi, tetapi ini tidak lengkap. (C) Dalam neoplasia intraepitel
tingkat tinggi, sel-sel di semua lapisan epitel berkembang biak dan menunjukkan diferensiasi yang
rusak. (D) Keganasan sejati dimulai ketika sel bergerak atau menghancurkan lamina basal yang
mendasari lapisan basal epitel dan menyerang jaringan ikat yang mendasarinya.

4. Efek Warburg
Seluruh sel dalam tubuh manusia membutuhkan oksigen dan nutrien untuk
menjalankan fungsinya. Selain sebagai sumber energi, nutrien juga dibutuhkan dalam
proses daur ulang seluruh komponen seluler, baik secara rutin atau saat beradaptasi
terhadap stimulus. Sebagai kumpulan sel yang tumbuh dengan sangat cepat, tumor
membutuhkan oksigen dan nutrien dalam jumlah besar. Telah lama diamati, bahwa
terdapat ciri yang unik dalam cara sel kanker mendapatkan dan menggunakan oksigen serta
nutrien. Hal ini pertama diamati oleh Otto Warburg yang menemukan bahwa sel kanker

50
 cenderung menggunakan jalur melabolisme anaerob glikolisis dalam memetabolisme
glukosa, walaupun terdapat pasokan oksigen yang cukup.
Pada awalnya fenomena ini dianggap terjadi karena gangguan metabolisme aerob,
namun hal ini tidak terbukti. Pemilihan jalur glikolisis membawa beberapa dampak, karena
glikolisis lebih inefisien dalam produksi ATP, sel kanker membutuhkan glukosa dalam
jumlah lebih banyak untuk menunjang kebutuhan energinya. Hasil akhir glikolisis berupa
laktat, bersama dengan buruknya fungsi pembuluh darah tumor dalam membuang zat sisa,
menciptakan gradien pH antara intraseluler dan ekstraseluler karena mekanisme kontrol
pH ekstraselular tidak seketat mekanisme intraseluler. Akibatnya, pH ekstraseluler lebih
rendah (pada kisaran 6,8-7,2). Kadar laktat yang tinggi dapat meningkatkan progresi
karsinogenesis. Banyak laktat diproduksi, dan banyak atom karbon yang berasal dari
glukosa dialihkan untuk digunakan sebagai bahan baku untuk sintesis protein, asam
nukleat, dan lipid yang dibutuhkan untuk pertumbuhan tumor (Alberts, 2015).

Gambar 5. (Alberts, 2015:1099)

Efek Warburg dalam sel tumor mencerminkan perubahan dramatis dalam penyerapan glukosa dan
metabolisme gula. (A) Sel-sel yang tidak berproliferasi biasanya akan mengoksidasi hampir semua
glukosa yang mereka impor dari darah untuk menghasilkan ATP melalui fosforilasi oksidatif yang
terjadi di mitokondria. Hanya ketika kekurangan oksigen sel-sel ini menghasilkan sebagian besar
ATP dari glikolisis, mengubah piruvat yang dihasilkan menjadi laktat untuk meregenerasi NAD +
yang mereka butuhkan untuk menjaga glikolisis berlangsung. (B) Sel-sel tumor, sebaliknya,
umumnya akan menghasilkan laktat yang berlimpah bahkan di hadapan oksigen. Ini hasil dari
tingkat glikolisis yang sangat meningkat yang diberi makan oleh peningkatan yang sangat besar
dalam tingkat impor glukosa. Dengan cara ini, sel-sel tumor menyerupai sel-sel yang berkembang
biak dengan cepat dalam embrio (dan selama perbaikan jaringan), yang juga memerlukan

51
biosintesis pasokan besar blok-blok pembentuk molekul kecil yang dapat dihasilkan dari glukosa
yang diimpor.

Proliferasi sel bukan hanya masalah perkembangan melalui siklus sel;

membutuhkan pertumbuhan sel, yang melibatkan proses anabolik kompleks di mana sel
mensintesis semua makromolekul yang diperlukan dari prekursor molekul kecil. Jika
sebuah sel membelah secara tidak tepat tanpa bertumbuh terlebih dahulu, ia akan semakin
kecil pada setiap divisi dan pada akhirnya akan mati atau menjadi terlalu kecil untuk
membelah. Sel tampaknya membutuhkan dua sinyal terpisah untuk tumbuh dan membelah.
Oleh karena itu, kanker tergantung tidak hanya pada hilangnya pengekangan pada
perkembangan siklus sel, tetapi juga pada kontrol pertumbuhan sel yang terganggu.
Jalur pensinyalan intraseluler phosphoinositide 3-kinase (PI 3-kinase)/ mTOR
sangat penting untuk kontrol pertumbuhan sel. Berbagai protein sinyal ekstraseluler,
termasuk insulin dan faktor pertumbuhan seperti insulin, biasanya mengaktifkan jalur ini.
Namun, dalam sel kanker, jalur diaktifkan oleh mutasi sehingga sel dapat tumbuh tanpa
adanya sinyal tersebut. Aktivasi abnormal yang dihasilkan dari protein kinase Akt dan
mTOR tidak hanya merangsang sintesis protein, tetapi juga sangat meningkatkan serapan
glukosa dan produksi asetil KoA dalam sitosol yang diperlukan untuk sintesis lipid sel
(Albert, 2015:1114).

Gambar 6. (Alberts, 2015:1114)

Sel tampaknya membutuhkan dua jenis sinyal untuk berkembang biak. (A) Agar dapat berkembang
biak dengan sukses, sebagian besar sel normal diduga memerlukan sinyal ekstraseluler yang
mendorong perkembangan siklus sel (ditunjukkan di sini sebagai mitogen biru) dan sinyal
ekstraseluler yang mendorong pertumbuhan sel (ditunjukkan di sini sebagai faktor pertumbuhan

52
merah). Bagaimana mitogen mengaktifkan jalur Rb untuk mendorong masuk ke dalam siklus sel.
(B) Diagram sistem pensinyalan yang mengandung Akt yang mendorong pertumbuhan sel melalui
penyerapan dan pemanfaatan glukosa yang sangat merangsang, termasuk konversi kelebihan asam
sitrat yang dihasilkan dari zat antara gula dalam mitokondria menjadi asetil CoA yang diperlukan
dalam sitosol untuk sintesis lipid dan produksi membran baru. Seperti yang ditunjukkan, sintesis
protein juga meningkat. Sistem ini menjadi tidak normal diaktifkan pada awal perkembangan
tumor. Siklus TCA menunjukkan siklus asam trikarboksilat (siklus asam sitrat).

Aktivasi abnormal jalur PI 3-kinase / Akt / mTOR, yang biasanya terjadi pada awal
proses perkembangan tumor, membantu menjelaskan tingkat glikolisis yang berlebihan
yang diamati dalam sel tumor, yang dikenal sebagai efek Warburg. Kanker dapat
mengaktifkan jalur ini dengan berbagai cara. Jadi, misalnya reseptor faktor pertumbuhan
dapat menjadi tidak normal diaktifkan. Juga sangat umum pada kanker adalah hilangnya
PTEN fosfatase, suatu enzim yang normalnya menekan jalur PI 3-kinase / Akt / mTOR
dengan mendeposforilasi molekul PI (3,4,5) P3 yang dibentuk oleh PI 3-kinase, karena itu
PTEN adalah gen penekan tumor yang umum.
Tentu saja, mutasi bukan satu-satunya cara untuk mengaktifkan jalur secara
berlebihan: kadar insulin yang tinggi dalam sirkulasi dapat memiliki efek yang serupa. Ini
mungkin menjelaskan mengapa risiko kanker meningkat secara signifikan, dengan dua
faktor atau lebih, pada orang yang mengalami obesitas atau memiliki diabetes tipe 2.
Tingkat insulin mereka sangat tinggi, mendorong pertumbuhan sel kanker tanpa perlu
mutasi pada jalur PI 3-kinase / Akt / mTOR (Alberts, 2015:1115).

53
 BAB III
PENUTUP
A. Kesimpulan
Berdasarkan pembahasan pada makalah tersebut, maka dapat disimpulkan:
1. Sebuah sel mereproduksi dengan melakukan urutan peristiwa yang teratur di mana ia
menduplikasi isinya dan kemudian membaginya menjadi dua. Siklus duplikasi dan
pembelahan ini, yang dikenal sebagai siklus sel. Fungsi dasar dari siklus sel adalah untuk
menduplikasi jumlah DNA dalam kromosom dan kemudian memisahkan salinan menjadi
dua sel anak dengan genetik yang identik. Proses ini mendefinisikan dua fase utama siklus
sel. Duplikasi kromosom terjadi selama fase S (sintsis DNA), yang membutuhkan 10-12
jam dan menempati sekitar setengah waktu dari siklus sel dalam sel mamalia. Setelah fase
S pemisahan kromosom dan pembelahan sel terjadi pada fase M (fase mitosis) yang
membutuhkan waktu lebih sedikit.
2. Komponen utama sistem kontrol siklus sel kelompok protein kinase, disebut cyclin-
dependent kinases (Cdks). Aktivitas kinase ini naik dan turun karena kemajuan sel saat
siklus, pengaturan siklus berubah dalam phosphorylation protein intraseluler itu memulai
atau mengatur peristiwa utama siklus sel. Kenaikan aktivitas Cdks pada titik periksa G2/M.
3. Kanker adalah penyakit genetik karena dapat ditelusuri perubahannya dalam gen, tetapi
dalam banyak kasus, itu bukan penyakit yang diturunkan. Sebaliknya, perubahan genetik
yang mengarah paling banyak kanker muncul dalam DNA sel somatik selama masa hidup
individu yang terkena.
4. Kanker terjadi karena kegagalan pada mekanisme sel yang mengatur pertumbuhan dan
perbanyakan sel. Selama perkembangan normal dan sampai pada saat dewasa, sistem
kontrol genetik yang rumit mengatur keseimbangan antara kelahiran dan kematian sel
berdasarkan sinyal pertumbuhan, sinyal penghambat pertumbuhan, dan sinyal kematian.
B. Penutup
Ketika membahas mengenai materi siklus sel dan sel kanker, maka sangat diperlukan
penggunaan refrensi internasional daeipada refrensi dari dalam negeri, agar memperoleh
materi secara lebih mendalam, dan lebih banyak membaca agar memahami materi secara utuh.

54
 DAFTAR PUSTAKA
Alberts, Bruce., Alexander Johnson, Julian Lewis, Martin Rafi Keith Roberts, and Peter Walter.
2015. Molecular Biology. United States of America : John Wiley & Sons, Inc.
Karp, Gerald. 2013. Cell and Molecular Biology Concept and Experiment (7th Edition). USA :
John Wiley and Sons Inc.

Kartawiguna, Elna. 2001. Faktor-faktor Yang Berperan Pada Karsinogenesis. Jurnal Kedokter
Trisakti 2001;20(1):16-26.

Rasjidi, Imam. 2013. Kanker Serviks Dalam Buku Epidemiologi Kanker Pada Wanita, Jakarta,
Sagung Seto, Hal 165-166.

Tjay, Tan Hoan dan Kirana Rahardja, 2007, Obat-Obat Penting Khasiat, Penggunaan dan Efek-
Efek Sampingnya, Edisi Keenam, 262, 269-271, PT. Elex Media Komputindo, Jakarta.

55