Metotreksat dua dosis versus dosis tunggal

untuk pengobatan kehamilan ektopik:

sebuah meta-analisis
Snigdha Alur-Gupta, MD; Laura G. Cooney, MD; Suneeta Senapati, MD, MSCE; Mary D. Sammel, ScD;
Kurt T. Barnhart, MD, MSCE

Tujuan: untuk membandingkan tingkat keberhasilan dan kegagalan pengobatan, serta efek
samping dan tingkat operasi, antara protokol metotreksat.
Sumber data: pubmed, embase, dan perpustakaan cochrane mencari hingga juli 2018. Studi
eligibilitas kriteria: percobaan acak terkontrol yang membandingkan wanita dengan kehamilan
ektopik yang menerima protokol metotreksat dosis tunggal, dua dosis, atau multi-dosis.
Metode penelitian dan metode sintesis: peluang keberhasilan pengobatan, kegagalan
pengobatan, efek samping, dan pembedahan untuk ruptur tuba, serta lama tindak lanjut sampai
keberhasilan pengobatan, dibandingkan dengan menggunakan meta-analisis efek acak dan tetap.
Analisis sensitivitas membandingkan keberhasilan pengobatan pada kelompok dengan nilai
human-cho-rionic gonadatropin (hcg) yang tinggi dan massa adneksa yang besar, sebagaimana
didefinisikan oleh studi individual. Alat kolaborasi cochrane digunakan untuk menilai risiko bias.
Hasil: protokol 2 dosis dikaitkan dengan keberhasilan pengobatan yang lebih tinggi dibandingkan
dengan protokol dosis tunggal (rasio odds [or], 1,84; 95% ci, 1,13, 3,00). Protokol 2 dosis lebih
berhasil pada wanita dengan hcg tinggi (or, 3,23; 95% ci, 1,53, 6,84) dan pada wanita dengan
massa adneksa yang besar (or, 2,93; 95% ci, 1,23, 6,9). Peluang operasi untuk ruptur tuba lebih
rendah pada protokol 2 dosis (or, 0,65; 95% ci, 0,26, 1,63), tetapi ini tidak signifikan secara
statistik. Panjang masa tindak lanjut adalah 7,9 hari lebih pendek untuk protokol 2 dosis (95% ci,
12,2, 3,5). Kemungkinan efek samping lebih tinggi pada protokol 2-dosis (or, 1,53; 95% ci, 1,01,
2,30). Dibandingkan dengan protokol dosis tunggal, protokol multi-dosis dikaitkan dengan
pengurangan kegagalan pengobatan yang tidak signifikan (or, 0,56; 95% ci, 0,28, 1,13) dan
kemungkinan efek samping yang lebih tinggi (or, 2,10; 95% ci , 1.24, 3.54). Peluang operasi untuk
ruptur tuba (or, 1,62; 95% ci, 0,41, 6,49) dan waktu untuk tindak lanjut (or, 1,3; 95% ci, 5,4, 2,7)
adalah serupa.
Kesimpulan: protokol metotreksat 2 dosis lebih unggul daripada protokol dosis tunggal untuk
pengobatan kehamilan ektopik dalam hal keberhasilan pengobatan dan waktu untuk sukses. Yang
penting, temuan ini berlaku pada pasien yang dianggap memiliki kemungkinan lebih rendah untuk
menanggapi manajemen medis, seperti yang memiliki hcg lebih tinggi dan massa adneksa yang
besar.
Kata kunci: dosis, kehamilan ektopik, manajemen medis, metotreksat, protokol, kehamilan tuba
 Kehamilan ektopik terjadi pada sekitar 2% kehamilan, namun merupakan 9% dari
kematian ibu dan merupakan penyebab utama kematian terkait kehamilan pada trimester pertama.
Kemajuan dalam teknologi pencitraan dan protokol untuk menyaring wanita yang berisiko telah
menyebabkan deteksi dini kehamilan ektopik. Karena semakin banyak wanita dengan kehamilan
ektopik hadir secara klinis stabil tanpa memperhatikan ruptur, pilihan untuk perawatan telah
meluas dari manajemen bedah ke manajemen medis. Manajemen medis andalan adalah
metotreksat, antagonis folat yang berikatan dengan dihydrofolate reductase, yang mengarah ke
penghambatan hilir sintesis dan perbaikan DNA serta replikasi sel.
Berbagai publikasi telah menunjukkan kemanjuran yang sebanding dari manajemen medis
untuk manajemen bedah dalam perawatan kehamilan ektopik yang stabil. Protokol metotreksat
yang paling banyak digunakan termasuk protokol dosis tunggal, 2 dosis, dan multi dosis. Protokol
multidosis dapat bermanfaat bagi pasien dengan risiko lebih tinggi untuk kegagalan manajemen
medis dan karenanya memerlukan dosis tambahan. Namun, karena frekuensi pemberiannya,
protokol multidosis memerlukan penambahan penyelamatan asam folat, bergantian dengan dosis
metotreksat, untuk mengurangi efek samping. Protokol dosis tunggal diperkenalkan untuk
mengurangi jumlah kunjungan, tetapi seringkali membutuhkan perawatan tambahan dan tindak
lanjut. Protokol 2 dosis diperkenalkan dengan tujuan mencapai keseimbangan antara manfaat
peningkatan keberhasilan pengobatan dari dosis tambahan metotreksat, sambil menggunakan
jadwal kunjungan yang sama nyamannya dengan protokol dosis tunggal
Tingkat keberhasilan manajemen medis kehamilan ektopik bervariasi dengan kisaran 70-
90% untuk dosis tunggal, 80-90% untuk 2 dosis, dan 89-96% untuk multi dosis. Variasi dalam
tingkat protokol dapat dipengaruhi oleh populasi yang diteliti, kriteria untuk administrasi obat-
obatan, dan definisi keberhasilan perawatan. Tingkat kegagalan pengobatan, atau kemungkinan
kegagalan dengan protokol tertentu, juga penting untuk dipertimbangkan, karena mereka dapat
berguna secara klinis ketika menasihati pasien dan dapat menjadi pendorong dalam memutuskan
protokol mana yang akan direkomendasikan. Meskipun beberapa penelitian telah mencoba untuk
membandingkan satu protokol dengan yang lain, mereka dibatasi oleh sifat retrospektif mereka,
Protokol yang tidak standar, dan definisi heterogen dari protokol. Percobaan terkontrol acak (RCT)
dianggap sebagai standar emas ketika mengevaluasi pertanyaan-pertanyaan seperti itu, karena
pendekatannya yang sistematis dan dapat direproduksi dengan meminimalkan perancu melalui
proses pengacakan. Meskipun ada meta-analisis lain tentang topik ini, beberapa tidak memasukkan
studi yang lebih baru, sehingga memberikan kesempatan untuk memperbarui pemahaman kita.
Lainnya dibatasi oleh dimasukkannya studi retrospektif dan abstrak atau kurang pelaporan tingkat
kegagalan pengobatan. Penelitian kami berusaha untuk membandingkan, melalui meta-analisis,
RCT berkualitas mengevaluasi keberhasilan pengobatan, efek samping insiden, dan tingkat operasi
di antara protokol metotreksat.
Material dan Metode
Penilaian kelayakan Ulasan sistematis dan meta-analisis dilakukan dengan mengikuti
Pelaporan Pilihan untuk Tinjauan Sistematik dan Meta-Analisis (PRISMA) bimbingan. Populasi
yang diterbitkan adalah wanita dengan kehamilan ektopik didiagnosis dengan USG transvaginal.
Intervensi termasuk metotreksat dosis tunggal, 2 dosis, atau protokol multi-dosis (Tabel 1).
Perbandingan termasuk dosis tunggal dengan protokol 2 dosis, dan dosis tunggal untuk
protokol multi-dosis. Asosiasi yang menarik untuk hasil biner disajikan sebagai odds rasio (OR)
dengan interval kepercayaan 95% (CI). Hanya RCT yang diterbitkan sebagai manuskrip dengan
protokol pengacakan yang jelas dimasukkan dalam analisis ini. Sumber informasi dan strategi
pencarian Studi diidentifikasi dengan mencari PubMed, Embase, dan perpustakaan Cochrane pada
bulan Juli 2018, tanpa batasan tanggal mulai. Kombinasi kata kunci berikut digunakan untuk
mengidentifikasi studi: "metotreksat", "kehamilan ektopik", "kehamilan tuba", "dosis", dan
"protokol”. Tidak ada filter yang diterapan untuk bahasa atau lokasi.
TABEL 1

Protokol Metotreksat

Dosis tunggal Dua dosis Multi dosis

Day 1 Administer MTX 50 mg/m2 IM, obtain Administer MTX 50 mg/m2 IM, obtain Administer MTX 1 mg/kg IM, obtain
serum hCG serum hCG serum hCG

Day 2 — — —

Day 3 — — Administer second dose MTX 1 mg/kg

IM, obtain serum hCG; if >15% drop,

stop MTX and follow hCG levels weekly.

If <15% drop, proceed with plan

Day 4 Obtain serum hCG Administer second dose MTX 50 Administer leucovorin 0.1 mg/kg IM

mg/m2 IM

Day 5 — — Obtain serum hCG. If >15% drop, stop

MTX and follow hCG levels weekly. If

<15% drop, proceed with plan.

Administer third dose MTX 1 mg/kg IM

Day 6 — — Administer leucovorin 0.1 mg/kg IM

Day 7 Obtain serum hCG. If >15% drop, Obtain serum hCG. If >15% drop, Obtain serum hCG. If >15% drop, stop

follow hCG levels weekly. If <15% follow hCG levels weekly. If <15% MTX and follow hCG levels weekly. If
 drop, administer second dose drop, administer third dose MTX <15% drop, proceed with plan.

MTX 50 mg/m2 IM 50 mg/m2 IM Administer fourth dose MTX 1 mg/kg IM

Day 8 — — Administer leucovorin 0.1 mg/kg IM

Day 11 — Obtain serum hCG. If >15% drop, —

follow hCG levels weekly. If <15%

drop, administer fourth dose MTX

50 mg/m2 IM

Day 14 Obtain serum hCG, if >15% drop, Obtain serum hCG, if >15% drop, Obtain serum hCG. If >15% drop, stop

follow hCG levels weekly. If <15% follow hCG levels weekly. If <15% MTX and follow hCG levels weekly. If
drop, administer third dose MTX 50 drop, consider surgery <15% drop, proceed with plan.

mg/m2 IM Administer fifth dose MTX 1 mg/kg IM

Day 21 Obtain serum hCG. If >15% drop, — Obtain serum hCG. If >15% drop, follow

follow hCG levels weekly. If <15% hCG levels weekly. If <15% drop,
drop, consider surgery consider surgery

hCG, human chorionic gonadatropin; IM, intramuscularly; MTX, methotrexate.

Seleksi Studi
Dua pengulas independen (S.A.G. dan L.C.) menggunakan kriteria kelayakan yang
disebutkan di atas untuk menyaring semua judul artikel dan abstrak untuk dimasukkan. RCT pada
subjek manusia dengan naskah yang diterbitkan dianggap memenuhi syarat. Diagram alir dari
pilihan studi disediakan pada Gambar 1.
 FIGURE 1

Flow diagram of study inclusion

Alur-Gupta. Meta-analysis of methotrexate protocols. Am J Obstet Gynecol 2019

Ekstraksi Data
Teks lengkap dari studi yang berpotensi memenuhi syarat diekstraksi dan diperiksa untuk
data berikut: tahun studi, jumlah subjek, lokasi perekrutan subjek, usia rata-rata subjek, indeks
massa tubuh rata-rata (BMI) subjek, pretreatment human chorionic gonadatropin (hCG) nilai-nilai,
pretreatment diameter massa adneksa, deskripsi protokol metotreksat yang digunakan, proses
pengacakan dan blinding, kriteria inklusi dan eksklusi, dan definisi hasil yang diukur, termasuk
keberhasilan perawatan, lama tindak lanjut, efek samping, dan operasi untuk pecah tuba, serta hasil
untuk hasil ini. Beberapa upaya dilakukan untuk menghubungi penulis studi yang memenuhi syarat
secara elektronik yang tidak secara eksplisit mengandung informasi di atas (Gambar 1). Penilain
resiko bias Alat Kolaborasi Cochrane digunakan untuk menilai risiko bias. Dua penulis (S.A.G.
dan L.C.) secara independen meninjau studi termasuk dan nilai-nilai yang ditugaskan risiko
rendah, tidak pasti, atau tinggi untuk 6 domain yang diuraikan dalam alat (Gambar 2).
Gambar 2 : Risiko penilaian bias

Sintesis Data Untuk Meta-Analasis

Pengukuran hasil primer berikut dianalisis untuk studi termasuk: keberhasilan pengobatan
(seperti yang dilaporkan dalam studi individu). Kegagalan pengobatan (didefinisikan sebagai tidak
mencapai keberhasilan pengobatan dengan protokol yang dinyatakan), yang merupakan kebalikan
dari keberhasilan pengobatan dan menyediakan alat alternatif untuk digunakan ketika konseling
pasien, juga dijelaskan. Hasil sekunder yang dianalisis meliputi efek samping, pembedahan untuk
ruptur tuba, dan lama tindak lanjut dalam beberapa hari (sebagaimana didefinisikan oleh studi
individu). Efek samping dilaporkan dalam studi individu termasuk mual, diare, mucositis, sakit
perut, dan uji laboratorium abnormal. Meta-analisis efek tetap digunakan untuk melaporkan odds
rasio (OR) dengan interval kepercayaan 95% (CI) untuk hasil dengan heterogenitas rendah
termasuk keberhasilan dan kegagalan pengobatan, operasi untuk ruptur tuba, dan efek samping,
sedangkan efek acak meta analisis digunakan untuk melaporkan rata-rata hari dengan 95% CI
untuk hasil lamanya tindak lanjut (Gambar 3 dan 4).

FIGURE 3

A, Forest plot: 2-dose vs single-dose treatment success. B, Forest plot: 2-dose vs single-dose
treatment failure.
C, Forest plot: 2-dose vs single-dose Treatment success in high-HCG group (defined by individual studies
with a
 range of >3000e5500 mIU/mL). D, Forest plot: 2-dose vs single-dose Treatment success in large group
(defined

by individual studies with a range of >2e3.5 cm). E, Forest plot: 2-dose vs single-dose side
effects. F, forest plot: 2-dose vs single-dose surgery for ruptured ectopic pregnancy. G,
Forest plot: 2-dose vs single-dose length of follow-up

Alur-Gupta. Meta-analysis of methotrexate protocols. Am J Obstet Gynecol

2019.

(continued)
 FIGURE 3

Continued

Alur-Gupta. Meta-analysis of methotrexate protocols. Am J Obstet Gynecol

2019.
FIGURE 3

Continued
 FIGURE 3

Continued

Alur-Gupta. Meta-analysis of methotrexate protocols. Am J Obstet Gynecol 2019.

FIGURE 4

A, Forest plot: multi-dose vs single-dose treatment failure. B, Forest plot: multi-dose vs single-
dose treatment

success in high-hCG group (defined by study as >800 IU/L). C, Forest plot: multi-dose vs
single-dose treatment

success in large size group (defined by study as >2 cm). D, Forest plot: multi-dose vs single-
dose surgery for
ruptured ectopic pregnancy. E, Forest plot: multi-dose vs single-dose length of follow-up
 FIGURE 4

Continued

Analisis sensitivitas dilakukan untuk menilai tingkat keberhasilan pengobatan dalam kelompok
hCG tinggi (seperti yang dilaporkan dalam studi individu, dengan kisaran> 3000-5500 mIU / mL
untuk pro-tokol dosis tunggal vs dosis tunggal dan> 800 IU / L untuk multi- protokol dosis vs
dosis tunggal) dan kelompok massa adneksa besar (seperti yang dilaporkan dalam studi individu,
dengan kisaran> 2-3,5 cm). Heterogenitas di antara studi dievaluasi baik melalui plot hutan dengan
95% CI serta statistik I2, dengan P <0,05 dianggap signifikan secara statistik. Bias publikasi dinilai
melalui plot corong dari log ATAU (Gambar Tambahan 1). Analisis dilakukan dengan
menggunakan STATA v14.2 (StataCorp, College Station, TX).
Hasil
Seleksi Studi
Strategi pencarian menghasilkan 1013 hasil di Embase, 408 di PubMed, dan 116 di
Perpustakaan Cochrane. 521 duplikat telah dihapus. Judul dan abstrak artikel yang tersisa diputar,
bersama dengan daftar pustaka dari metaanalyses yang baru diterbitkan. Sebanyak 19 artikel yang
berpotensi memenuhi syarat diidentifikasi. Dari artikel-artikel ini, 3 dikeluarkan karena tidak ada
naskah yang diterbitkan,2 dikeluarkan karena studi retrospektif, 2 dikecualikan sebagai studi
kohort prospektif, 2 dikeluarkan karena ketidakmampuan untuk mendapatkan teks lengkap di luar
abstrak dalam bahasa Inggris meskipun ada upaya untuk menghubungi penulis, 2 dikecualikan
karena kekhawatiran mengenai apakah dan bagaimana pengacakan dilakukan, dan 1 artikel
dikeluarkan karena tidak menggunakan metotreksat sebagai standar protokol. Oleh karena itu, 7
publikasi akhir ditemukan untuk memenuhi kriteria inklusi kami.

Karakteristik Studi
Karektersitik Studi disajikan pada Tabel 2. Semua studi adalah RCT. Ukuran studi berkisar
antara 70 hingga 160 total pasien. Meskipun semua penelitian melaporkan tingkat keberhasilan
pengobatan, hanya setengah melaporkan efek samping atau lama masa tindak lanjut. Lima tingkat
operasi yang dilaporkan untuk ruptur tuba: 3 pada kelompok dosis tunggal vs 2 dosis, dan 2 pada
kelompok dosis tunggal vs kelompok multi-dosis. Meskipun studi oleh Saadati et al dan
Guvendang et al melaporkan data tentang tingkat operasi, indikasi untuk operasi sebagai ruptur
atau operasi elektif tidak ditentukan; oleh karena itu studi ini tidak dimasukkan untuk hasil ini.
Risiko bias dari studi yang dimasukkan. Hasil penilaian bias melalui alat Kolaborasi Cochrane
disajikan pada Gambar 2. Meskipun semua studi membahas pembuatan urutan acak dengan jelas,
beberapa tidak jelas tentang bagaimana penyembunyian alokasi dilakukan. Meskipun beberapa
penelitian tidak eksplisit dalam melaporkan hasil yang membutakan, pengulas berpendapat bahwa
ini tidak mungkin untuk secara signifikan memihak ukuran hasil yang terutama objektif. Penelitian
oleh Saleh et al, dinilai memiliki tingkat bias yang tinggi dalam kategori ini karena deskripsi dari
konseling diferensial mengenai operasi elektif berdasarkan kelompok. Pembutiran personel sama
tidak secara eksplisit dinyatakan dalam beberapa penelitian. Meskipun pembutakan personel
mungkin tidak sepraktis mungkin karena persyaratan untuk injeksi intramuskuler, ada
kemungkinan bahwa hal ini dapat mempengaruhi pelaporan efek samping pasien, yang merupakan
1 dari hasil subjektif yang diukur. Penelitian oleh Saleh et al mendapat skor tinggi dalam kategori
ini, karena amplop dibuka di depan pasien, sedangkan studi oleh Guvendang et al juga mendapat
skor tinggi, ketika mereka membahas bahwa tim studi tidak buta. Studi oleh Saadati et al pasien
rawat inap selama perawatan dan mengeluarkan mereka ketika hCG kurang dari 200 mIU / mL;
Oleh karena itu, pelaporan hasil mungkin telah bias jauh dari nol karena protokol tindak lanjut
yang tidak standar serta definisi keberhasilan pengobatan. Bias publikasi tidak tercatat signifikan
ketika melihat studi yang membandingkan baik dosis 2 dengan protokol dosis tunggal atau studi
yang membandingkan dosis multi dengan protokol dosis tunggal.
Hasil Meta-Analisis
Protokol dosis tunggal vs 2 dosis. Hasil analisis meta ditunjukkan sebagai petak hutan pada
Gambar 3. Untuk hasil utama keberhasilan pengobatan, 4 studi diidentifikasi dengan
membandingkan dosis tunggal dengan protokol 2 dosis, dengan proto-col 2 dosis yang terkait
dengan 1,84 kali peluang mencapai keberhasilan pengobatan (95% CI, 1,13, 3,00) dibandingkan
dengan protokol dosis tunggal (Gambar 3a). Peluang kegagalan pengobatan adalah 0,54 kali lebih
rendah dalam protokol 2 dosis (95% CI, 0,33, 0,89) (Gambar 3b). Untuk hasil sekunder dari efek
samping, 4 studi diidentifikasi dengan peluang gabungan efek samping yang 1,53 kali lebih tinggi
dalam protokol 2 dosis dibandingkan dengan yang tunggal.
protokol dosis (95% CI, 1,01, 2.30) .(Gambar 3e). Peluang operasi untuk ruptur tuba lebih rendah
ketika membandingkan 2 dosis dengan protokol dosis tunggal (OR, 0,65; 95% CI, 0,26, 1,63),
tetapi perbedaannya tidak signifikan secara statistik (Gambar 3f). Panjang tindak lanjut adalah 7,9
hari lebih pendek untuk protokol 2 dosis dibandingkan dengan protokol dosis tunggal (95% CI: -
12,2, -3,5) (Gambar 3g). Analisis sensitivitas dari 4 studi dalam kelompok hCG tinggi
mengungkapkan peluang keberhasilan pengobatan 3,3 kali lebih tinggi dengan protokol 2 dosis
dibandingkan dengan protokol dosis tunggal (95% CI, 1,53, 6,84) 14,15,32,33 ( Gambar 3c).
Evaluasi keberhasilan pengobatan dalam kelompok massa adneksa besar dari 3 penelitian
menunjukkan peluang keberhasilan pengobatan 2,92 kali lebih tinggi dengan menggunakan
Protokol 2 dosis dibandingkan dengan protokol dosis tunggal (95% CI, 1,23, 6,93) 14,15,32
(Gambar 3d). Protokol dosis tunggal vs multi dosis. Kami juga mengidentifikasi 3 studi yang
membandingkan tingkat keberhasilan pengobatan untuk protokol dosis tunggal vs multi-dosis.
Protokol multi-dosis dikaitkan dengan yang lebih tinggi, walaupun tidak signifikan, peluang
keberhasilan pengobatan dibandingkan dengan dosis tunggal (OR, 1,79; 95% CI, 0,89, 3,62)
13,17,22,34 (tidak ditampilkan). Demikian pula, multi-dosis dikaitkan dengan peluang kegagalan
pengobatan yang tidak signifikan 0,56 kali lebih rendah (95% CI, 0,28, 1,13) (Gambar 4a). Peluang
efek samping secara signifikan lebih tinggi pada protokol multi-dosis dibandingkan dengan
protokol dosis tunggal (OR, 2.10; 95% CI, 1.24, 3.54) 13,17,34 (tidak ditampilkan). Peluang
operasi untuk ruptur tuba dan lama tindak lanjut sebanding antara protokol multi-dosis dan dosis
tunggal (OR, 1,62; 95% CI, 0,41, 6,49) (Gambar 4d) dan 1,3 hari (95% CI, 5.4, 2.7), masing-
masing (Gambar 4e). Hanya 1 studi yang diidentifikasi menilai keberhasilan pengobatan ketika
hCG awal tinggi, ketika membandingkan protokol multi-dosis dengan dosis tunggal, dan
menemukan peluang keberhasilan pengobatan yang tidak signifikan 2,00 kali lebih tinggi (95%
CI, 0,54, 7.44) 13 (Gambar 4b). Hanya 1 penelitian yang diidentifikasi menilai keberhasilan
pengobatan dengan massa adneksa yang lebih besar ketika membandingkan protokol multi-dosis
dengan dosis tunggal, dan menemukan peluang keberhasilan pengobatan yang tidak signifikan
1,63 kali lebih tinggi (95% CI, 0,38, 6,96) 13 (Gambar 4c ).
Komentar
Secara keseluruhan, protokol 2 dosis ditemukan menghasilkan peluang keberhasilan
pengobatan yang secara signifikan lebih tinggi, dan dengan demikian peluang kegagalan
pengobatan yang jauh lebih rendah, bila dibandingkan dengan protokol dosis tunggal. Temuan ini
berlaku pada pasien dengan hCG yang lebih tinggi serta pada pasien dengan massa adneksa besar
seperti yang didefinisikan oleh masing-masing studi. Selain itu, lama tindak lanjut untuk wanita
yang menerima protokol 2 dosis lebih dari 1 minggu lebih pendek daripada wanita yang menerima
proto-col dosis tunggal. Ada juga penurunan yang signifikan secara statistik dalam kemungkinan
sur-gery untuk ruptur tuba dengan menggunakan protokol 2 dosis. Protokol 2 dosis memang
memiliki tingkat efek samping yang lebih tinggi, tetapi harus dicatat bahwa sebagian besar efek
samping yang dijelaskan dalam studi yang dimasukkan adalah ringan dan sementara. Tidak ada
pasien yang memerlukan rawat inap atau manajemen jangka panjang, juga tidak ada efek samping
yang menghalangi kelanjutan pengobatan.
Diambil bersama-sama, protokol 2 dosis lebih unggul daripada protokol dosis tunggal dan
harus dipertimbangkan sebagai terapi lini pertama. Sebuah meta-analisis baru-baru ini
membandingkan keberhasilan pengobatan dan tingkat efek samping antara protokol multi-dosis
dan dosis tunggal. Mengingat belum ada RCT tambahan yang mengevaluasi perbandingan ini
sejak analisis ini dilakukan, kami memvalidasi temuan ini dan memfokuskan analisis pada peluang
kegagalan, peluang operasi untuk ruptur tuba, lama follow-up, dan analisis sensitivitas, yang tidak
dilakukan dalam metaanalisis sebelumnya. Secara keseluruhan ada tren yang tidak signifikan
secara statistik untuk mencegah kegagalan pengobatan yang lebih rendah dan keberhasilan
pengobatan yang lebih tinggi, dengan penggunaan protokol mul-tidose. Selain itu, kami
menemukan bahwa lama masa tindak lanjut hanya sekitar 1 hari lebih pendek dalam protokol
multi-dosis dan peluang operasi untuk ruptur tuba tidak berbeda secara signifikan.
Kualitas meta-analisis secara langsung tergantung pada kualitas studi yang dimasukkan
dalam analisis. Meta-analisis sebelumnya telah dibatasi dengan memasukkan studi retrospektif
atau observasional. Selain itu, uji coba dominasi tambahan telah dilakukan sejak publikasi analisis
terbaru. Sebagai contoh, meta-analisis oleh Yang et al tidak termasuk studi oleh Saleh et al yang
dilakukan pada tahun 2016, dan oleh karena itu tidak menemukan perbedaan yang signifikan
secara statistik ketika membandingkan 2 dosis dengan protokol dosis tunggal. Meta-analisis oleh
Yuk et al. termasuk data berkualitas rendah, termasuk abstrak pertemuan tanpa naskah lengkap
yang diterbitkan26 serta RCT yang tidak menentukan bagaimana pengacakan dilakukan atau
berapa banyak pasien dalam setiap kelompok dan yang menggambarkan proses pengacakan
mereka sebagai “pasien dipilih secara alternatif” (namun memiliki jumlah pasien yang berbeda di
setiap kelompok). Upaya dilakukan untuk menghubungi kedua penulis secara elektronik mengenai
perincian studi ini sebelum dikeluarkan dari meta-analisis kami.
Meta-analisis ini memiliki beberapa kekuatan, yang paling penting kriteria inklusi yang
kaku. Hanya RCT dengan metodologi yang dinyatakan secara jelas dimasukkan, membatasi
peluang bahwa hasil akan bias oleh kesalahan dalam desain atau pelaksanaan studi. Selain
pelaporan keberhasilan pengobatan, peluang kegagalan juga dihitung, yang dapat memberikan alat
yang berguna tambahan dan cara untuk mengonseptualisasikan data ketika menasihati pasien.
 Meta-analisis dibatasi oleh RCT yang relatif sedikit dilakukan pada topik ini, terutama
untuk protokol tunggal versus multi-dosis. Dalam kategori ini, 3 total kualitas RCT diidentifikasi
menilai hasil utama keberhasilan pengobatan. Ada kemungkinan bahwa alasan bahwa data kami
tidak dapat mengkonfirmasi tingkat keberhasilan yang lebih tinggi (dan tingkat kegagalan yang
lebih rendah) untuk protokol multi-dosis adalah kurangnya daya atau bias yang melekat dalam
beberapa studi yang membandingkan terapi multi-dosis dengan terapi dosis tunggal. Hanya 1 dari
penelitian ini yang berisi data untuk analisis sensitivitas subkelompok. Berdasarkan peluang
keberhasilan pengobatan yang ditemukan dengan meta-analisis ini, kami menghitung bahwa
penelitian tambahan dengan 70 pasien per kelompok akan diperlukan agar peluang keberhasilan
pengobatan secara signifikan lebih tinggi pada kelompok multi-dosis dibandingkan dengan yang
tunggal. kelompok dosis (dengan asumsi bahwa perbedaan yang sama dapat ditemukan dalam 1
studi tambahan). Selain itu, metaanalisis terbatas dalam kemampuan untuk mengevaluasi
efektivitas dalam beberapa subkelompok. Misalnya, ada kemungkinan bahwa ada situasi klinis
ketika dosis tunggal metotreksat cukup untuk pengobatan kehamilan ektopik, seperti pada wanita
dengan nilai hCG yang rendah. Namun, data yang terbatas dari uji klinis yang diikutsertakan tidak
memungkinkan kesimpulan dari meta-analisis ini, dan bisa menjadi fokus penelitian di masa
depan.
Berdasarkan farmakokinetik metotreksat, adalah logis bahwa dosis kedua akan
meningkatkan tingkat keberhasilan dibandingkan dengan dosis tunggal, karena dosis kedua akan
mempengaruhi persentase sel trofoblas yang lebih besar dalam fase S (sintesis DNA). Tidak jelas
mengapa jumlahnya lebih besar, sebagai bagian dari protokol multi-dosis, tidak menghasilkan
kemanjuran yang lebih besar. Ini mungkin terkait dengan daya yang rendah, seperti yang
dinyatakan sebelumnya, atau kemungkinan bahwa penggunaan dosis leucovorin yang berubah,
dalam upaya mengurangi efek samping, juga dapat membatasi kemanjuran pengobatan.
Pengobatan multi-dosis saat ini tidak dianggap sebagai terapi lini pertama dan mungkin paling
baik dicadangkan untuk wanita dengan kehamilan ektopik lanjut atau mereka yang berada di lokasi
yang tidak biasa seperti kehamilan ektopik serviks, usus, atau ovarium. Sebagai kesimpulan,
protokol 2 dosis adalah secara signifikan lebih unggul dari protokol dosis tunggal dalam hal
peluang keberhasilan pengobatan dan kegagalan pengobatan. Temuan ini berlaku pada pasien yang
dianggap memiliki kemungkinan lebih rendah untuk menanggapi manajemen medis, seperti
mereka yang memiliki hCG lebih tinggi dan massa adneksa yang besar. Meskipun protokol multi-
dosis menunjukkan tren yang sama bila dibandingkan dengan protokol dosis tunggal, tidak ada
parameter yang mencapai signifikansi statistik. Oleh karena itu, kami akan merekomendasikan
protokol 2 dosis sebagai protokol lini pertama pada pasien yang dikelola secara medis untuk
kehamilan ektopik.