Asthma: disease,

challenge, & therapy

1
Asma adalah masalah kesehatan global
▪ 334 juta orang di seluruh dunia diperkirakan menderita asma, namun prevalensinya
bervariasi¹ˉ²

Figure source: To T et al. 20122

22
1. Vos T, et al. Lancet. 2012;380:2163–96; 2. To T, et al. BMC Public Health. 2012;12:204
 Definisi asma – GINA 2019
Asma adalah penyakit heterogen,
biasanya ditandai dengan inflamasi
kronis saluran napas.Gejala yang
ditimbulkan adalah mengi, sesak
napas, dada berat, dan batuk. Gejala
ini berhubungan dengan keterbatasan
aliran udara , bronkokonstriksi,
penebalan dinding saluran napas dan
peningkatan mukus.

33
GINA 2019 updated report
 Inflamasi adalah fitur utama pada asma

Gejala
Obstruksi
saluran napas
Hiperesponsif
bronkial
Inflamasi
Saluran napas
44
Currie, GP., Therapeutic modulation of allergic airways disease with
leukotriene receptor antagonists., Q J Med 2005; 98
Fitur asma

Asma memiliki dua fitur utama:

1. Sejarah gejala pernapasan seperti mengi, napas pendek, dada

sesak dan batuk, DAN
2. Expiratory airflow limitation

Gejala dan keterbatasan aliran udara bervariasi baik dalam waktu dan
intensitas.

Bervariasi karena sering kali dicetuskan oleh olahraga, paparan

allergen atau iritan, perubahan cuaca, atau infeksi viral pernapasan

55
GINA 2019 updated report
Yang terjadi pada saluran napas pasien asma

Udara
terperangkap
di alveoli

Otot
polos Otot
relaks polos
kontriksi

Inflamasi &
penebalan
Saluran napas normal Saluran napas asma Saluran napas asma
saat serangan
66
6
Shari J. Lynn, MSN, RN, and Kathryn Kushto-Reese, MS, RN., Understanding asthma pathophysiology, diagnosis, and management, American Nurse Today, 2015
Tujuan manajemen asma

OVERALL ASTHMA CONTROL

Mencapai Mengurangi

Kontrol saat ini Risiko masa depan

Didefinisikan dengan Didefinisikan dengan

Penggunaan Perburukan
Gejala Eksaserbasi
Reliever asma

Penurunan fungsi Efek samping

Aktivitas Fungsi Paru
paru pengobatan

77
Adapted from: Bateman E et al. J Allergy Clin Immunol 2010:125(3);600-08
Diperlukan penggunaan terapi controller (pengontrol) dan
terapi pelega (relievers) untuk mengatasi asma1

88
Picture: data on file
1. Global Initiative for asthma 2019
Pengobatan asma

1. Pengobatan pelega (reliever) digunakan untuk

menghentikan serangan asma

2. Pengobatan pencegahan (preventive) digunakan

setiap hari untuk melindungi paru-paru dan
mencegah munculnya serangan asma

99
Ref: GINA patients guide 2007
 Pilihan pengobatan
Obat pengontrol/controller

1. Inhaled glucocorticosteroids (ICS)

2. Leukotriene modifiers
3. Long-acting inhaled β2-agonists (LABA) yang dikombinasikan dengan
inhaled glucocorticosteroids (ICS) → LABA + ICS = LABACs
4. Systemic glucocorticosteroids
5. Theophylline
6. Cromones
7. Anti-IgE

10
10
GINA 2019 updated report
 Pilihan pengobatan
Obat pelega/reliever
1. Inhalasi β2-agonis kerja cepat
✓Short-acting (SABA) dan
✓Long-acting (LABA)
2. Systemic glucocorticosteroids
3. Antikolinergik
4. Teofilin
5. Short-acting oral β2-agonists

11
11
GINA 2019 updated report
Risiko penggunaan SABA (pelega)

• β2-agonis inhalasi kerja singkat yang digunakan untuk melegakan

gejala sudah dipakai luas di seluruh dunia
• Penggunaan SABA secara regular (terus menerus) telah terbukti:
– Memperburuk kontrol asma
(Sears et al. Lancet 1990;336:1391-6)
– Meningkatkan inflamasi saluran napas
(Gauvreau GM, et al. AJRCCM 1997;156:1738-45)

• Penggunaan SABA yang berlebihan dikaitkan dengan peningkatan

mortalitas asma (Suissa S et al. AJRCCM 1994;149:604-10)

12
12
 Ketergantungan pada SABA terjadi pada anak dan dewasa,
apapun tingkat keparahan asma nya
▪ Berdasarkan studi AIRE, pasien menggunakan SABA ~3x lebih banyak dibandingkan ICS
selama 4 minggu

Pengobatan asma yang digunakan berdasarkan Symptoms Severity Index:

Inhaler anti-inflamasi vs SABA (pelega)

13
13
ICS, inhaled corticosteroid; MI, mild intermittent; MP, mild persistent; MOP, moderate persistent; SABA, short-acting β2-agonist; SP, severe persistent.
Rabe KF et al. Eur Respir J 2000; 16: 802–7.
Penggunaan SABA yang regular (frekuen) meningkatkan resiko
mortalitas asma & penggunaan ICS yang regular menurunkan
resiko mortalitas asma
SABA vs. 2.5 ICS vs.
250 mortalitas asma mortalitas asma
Mortalitas asma/10,000 tahun-pasien

2.0

Rate ratio mortalitas asma

200

1.5
150

100 1.0

50 0.5

0.0 0.0
0 1 2 3 4 5 6 7 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Jumlah canister (20,000 μg) SABA per bulan 1 Jumlah canister ICS per tahun2
(Suissa 1994/p6/col1/fig3) (Suissa 2000/p4/fig1)

Penggunaan SABA >6 inhalasi/hari minimal 1 hari saja merupakan prediksi peningkatan resiko eksaserbasi3
(Buhl 2012/p1/p3)

14
14
ICS, inhaled corticosteroid; SABA, short-acting β2-agonist.
1. Suissa S, et al. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:604–10; 2. Suissa S, et al. N Engl J Med 2000; 343:332–6; 3. Buhl R, et al. Respir Res 2012; 13:59.
Reguler atau overuse SABA (pelega)

Reguler atau overuse SABA menyebabkan down-regulation reseptor-beta dan

penurunan respon, sehingga membuat jumlah penggunaan SABA semakin banyak.
Overuse juga merupakan suatu kebiasaan

• Meresepkan ≥3 kanister SABA per tahun (rata-rata 1.5 hisapan SABA per hari, atau
lebih) berkaitan dengan peningkatan kunjungan ke UGD atau rawat inap di RS.

• Meresepkan ≥12 kanister SABA per tahun (1 kanister SABA per bulan)
menyebabkan peningkatan resiko kematian. Kematian akan lebih tinggi dengan
nebulisasi SABA.

15
15 GINA Pocket guide For Health care professional - difficult to treat & severe asthma in adolescent & adult
patients, November 2018
 Asma yang tidak terkontrol terjadi di semua step asma

▪ Kontrol asma masih sangat buruk, bahkan pada GINA step 11

Asthma control according to treatment step (n = 624)1

Proportion of patients (%) Controlled asthma

90 84.0
Partially controlled asthma
80
70 Uncontrolled asthma
60 52.4 51.1
50 43.4
37.4 36.2
40
28.0
30 19.5 19.2
20 12.7 12.0
10 4.0
0
Step 1 Step 2 Steps 3&4 Step 5
2006 GINA treatment step2
Reliever SABA jika diperlukan (PRN)
ICS/LABA plus
Controller ICS dosis rendah ICS/LABA
Oral GCS atau Anti-IgE

16
16
*Based on 2006 GINA guidelines2.
GINA, Global Initiative for Asthma; GCS, glucocorticoids; ICS, inhaled corticosteroid; IgE, immunoglobulin E; LABA, long-acting β2-agonist; SABA, short-acting β2-agonist.
1. Olaguibel JM et al. Respir Res 2012, 13: 50; 2. Bateman ED, et al. Eur Respir J 2008; 31: 143–78.
GINA 2019 mengubah paradigma pengobatan asma

17
17
Latar belakang perubahan GINA 2019
◼ Pasien dengan asma ringan memiliki resiko efek samping serius
▪ 30–37% dari pasien usia dewasa menderita asma akut
▪ 16% dari pasien mengalami asma yang mengancam jiwa Megalami gejala <1x/minggu dalam 3 bulan
terakhir (Dusser, Allergy 2007)
▪ 15–20% dari pasien usia dewasa meninggal karena asma
◼ Pencetus eksaserbasi bermacam-macam (virus, serbuk bunga, polusi, kepatuhan
yang buruk)
◼ SABA inhalasi sudah menjadi lini pertama asma selama 50 tahun
▪ Terhitung sejak era di mana asma masih dianggap sebagai penyakit
bronkokonstriksi
▪ Kepuasan dan ketergantungan pasien pada SABA dikuatkan oleh cepatnya
mengatasi gejala, ketersediaan di UGD dan RS saat tatalaksana eksaserbasi, dan
harga murah.
▪ Pasien umumnya percaya bahwa “Obat pelega memberikan saya kendali atas
asma saya”, sehingga seringkali mereka tidak merasa memerlukan terapi
tambahan lainnya
18
18
Latar belakang perubahan GINA 2019

◼ Pemakaian SABA yang reguler atau frekuen, berkaitan dengan efek samping
▪ Down b-receptor, penurunan bronkoproteksi, rebound hyperresponsiveness, penurunan
respon terhadap bronchodilator (Hancox, Respir Med 2000)
▪ Peningkatan respon terhadap alergi, dan peningkatan inflamasi eosinophil.

◼ Penggunaan SABA yang tinggi berkaitan dengan hasil klinis yang buruk
▪ Meresepkan ≥3 kanister SABA per tahun (rata-rata 1.5 hisapan SABA per hari,
atau lebih) berkaitan dengan peningkatan kunjungan ke UGD atau rawat inap di
RS. (Stanford, AAAI 2012)
▪ Meresepkan ≥12 kanister SABA per tahun (1 kanister SABA per bulan)
menyebabkan peningkatan resiko kematian. Kematian akan lebih tinggi dengan
nebulisasi SABA. (Suissa, AJRCCM 1994)

19
19
Tujuan perubahan pada GINA 2019

1. Untuk mengurangi risiko eksaserbasi dan kematian akibat

asma termasuk pasien asma ringan

2. Untuk memberikan pesan konsisten mengenai tujuan

pengobatan asma, termasuk pencegahan eksaserbasi, di
semua jenjang asma

3. Untuk mencegah pasien menjadi ketergantungan SABA sejak

jenjang awal

20
20
GINA 2019 pocket guide
NEW GINA 2019 Treatment recommendation: For moderate-to-severe patients

✓ As needed ICS-formoterol
is now the preferred
reliever

X SABA is no longer the

preferred reliever
treatment

X For safety, GINA no longer

recommends treatment
with SABA Alone

DISCLAIMER: Symbicort® as needed reliever with maintenance is only indicated in moderate to severe asthma
Rekomendasi GINA 2019 untuk asma sedang hingga berat
Terapi utama ICS/LABA dengan pelega ICS/Formoterol
Jenjang 3 Jenjang 4 Jenjang 5

Terapi kontroler Terapi kontroler Terapi kontroler

utama: utama: utama:
Dosis rendah ICS/LABA Dosis menengah ICS/LABA Dosis tinggi ICS/LABA

Pilihan kontroler lainnya: Pilihan kontroler lainnya: Pilihan kontroler lainnya:

Dosis medium ICS, atau dosis Dosis menengah ICS, tambah Tambah dosis rendah OCS, tapi
rendah ICS+LTRA# tiotropium, atau tambah LTRA# perhatikan efek samping

PELEGA UTAMA PELEGA UTAMA PELEGA UTAMA

Dosis rendah Dosis rendah Dosis rendah
ICS/Formoterol saat ICS/Formoterol saat ICS/Formoterol saat
gejala‡ gejala‡ gejala‡

Pilihan pelega lainnya Pilihan pelega lainnya Pilihan pelega lainnya

Short-acting β2-agonist (SABA) Short-acting β2-agonist (SABA) Short-acting β2-agonist (SABA)
saat gejala saat gejala saat gejala
22
22 ‡ ICS/Form dosis rendah sebagai pelega untuk pasien yang diresepkan bud-form atau BDP-form sebagai pengontrol dan pelega
# Pertimbangkan tambah HDM SLIT untuk pasien tersensitisasi dengan rhinitis alergi dan FEV1>70% prediksi
Untuk anak usia 6-11 tahun, pengobatan jenjang 3 adalah ICS/LABA dosis rendah atau dosis medium ICS
GINA 2019 pocket guide
 Perubahan GINA 2019

▪ Untuk keamanan, terapi SABA tunggal tidak

direkomendasikan lagi dari sejak jenjang awal pengobatan
▪ Dosis rendah ICS/Formoterol menjadi pelega pilihan utama
di jenjang 3 – 5 bagi pasien dengan regimen pengontrol &
pelega, menggeser posisi SABA

23
23
GINA 2019 pocket guide
 Kombinasi Budesonide/formoterol:
Terapi maintenance dan reliever dalam SATU inhaler
• Kombinasi Budesonide/Formoterl (Symbicort® SMART™) merupakan terapi pelega sekaligus
pengontrol dalam 1 inhaler
– Dosis maintenance harian, dan
– Penggunaan sebagai PELEGA dalam keadaan akut

Budesonide Formoterol

(anti-inflammatory (rapid relief and

therapy that acts within long-acting
hours) bronchodilation)

TIDAK diperlukan
reliever/SABA terpisah

24
24
Balanag VM, et al. Pulm Pharm Ther 2006;19:139-147
Symbicort BPOM product monograph
Rekomendasi GINA 2019 mengenai terapi pelega sekaligus
pengontrol.
Jenjang 3

Untuk pasien dengan eksaserbasi ≥1 dalam 1 tahun

terakhir, dosis rendah BDP/Formoterol atau
Budesonide/Formoterol sebagai terapi maintenance
dan reliever
lebih efektif
daripada terapi ICS/LABA+SABA as needed
dalam menurunkan eksaserbasi berat, dengan tingkat
kontrol gejala serupa

25
25 Global Initiative for asthma report, updated 2019
Onset dan Durasi Inhalasi β2-agonis
Onset Durasi Contoh obat Golongan agonis β2

Lama /panjang
Cepat (Rapid) FORMOTEROL *LABA with rapid onset
(Long)
Fenoterol

Pirbuterol

Procaterol
Cepat (Rapid) Singkat (Short) **SABA
Salbutamol
(Albuterol)
Terbutaline

Lama /panjang
Lambat (Slow) (Long) SALMETEROL *LABA

26
26
*LABA = Long-Acting β2 Agonist Konsensus asma PDPI
**SABA = Short-Acting β2 Agonist http://www.klikpdpi.com/konsensus/asma/asma.html
Formoterol turbuhaler bekerja secepat Salbutamol pMDI

Formoterol 4.5 atau 9 µg via turbuhaler memperbaiki FEV1 secepat dan seefektif
salbutamol 100 or 200 µg via pMDI1 (Seberova 2000/p3/col1/fig1)

Change in FEV1 from baseline (%) 30 Onset kerja Formoterol

bekerja secepat Salbutamol
25

20

15 Formoterol TBH 4.5 µg

10
Formoterol TBH 9 µg
Salbutamol pMDI 200 µg
5 Salbutamol pMDI 100 µg
Placebo
0
n=36
-5
-5 0 3 5 10 15 20 25 30 35
Adaptasi dari referensi 1 Menit setelah penggunaan obat

27
27 FEV1, forced expiratory volume in 1 second; pMDI, pressurised metered dose inhaler
1. Seberová E and Andersson A. Respir Med 2000; 94(6):607–11.
 Studi COMPASS 2007: Effect of budesonide/formoterol maintenance
and reliever therapy on asthma exacerbations
Run-in Randomisation Treatment
Salmeterol/Flutikason 50/250 μg BID + Terbutaline sebagai pelega (n=1123)
Regular ICS ≥500 µg +
terbutaline Symbicort 320/9 μg BID + Terbutaline sebagai pelega (n=1105)
sebagai pelega
Symbicort 160/4.5 μg BID + Symbicort sebagai pelega (n=1107)
Week -2 0 8 16 24

Enrolled n=4399
Randomise n=3335
Tujuan studi:
Untuk membandingkan profil efikasi dan keamanan Symbicort sebagai pengontrol dan pelega
160/4.5 mcg dengan:
1. Dosis ganda pengontrol Symbicort (320/9 mcg, 1 inhalasi 2x sehari) plus Terbutaline
sebagai pelega
2. Fluticason/Salmeterol dengan dosis penggunaan yang umum (25/125 mcg, 2 inhalasi 2x
sehari) plus Terbutaline sebagai pelega

Penelitian acak, buta-ganda selama 6 bulan terhadap 3335 pasien asma dewasa dan remaja yang memiliki gejala (FEV₁ rata-rata 73% terprediksi, dosis kortikosteroid hirup rata-rata adalah 745 µg/hari). Perawatan dan Pereda
28
28 Symbicort® 160/4.5 µg satu kali penghirupan bd + penghirupan tambahan sesuai-kebutuhan. Perawatan dan Pereda Symbicort® memperpanjang waktu sampai ke eksaserbasi parah pertama yang membutuhkan perawatan
rumah sakit, ruang gawat darurat atau steroid oral (variabel primer) vs salmeterol/fluticasone dosis-tetap (p = 0,0034). Hasil penelitian juga menunjukkan bahwa salmeterol/fluticasone 25/125 µg dua kali penghirupan bd +
terbutaline sesuai-kebutuhan memiliki hasil hari-hari pelegaan asma yang serupa: Titik awal 5.7% vs Pengobatan 43.7%¹
1. Kuna P et al. Int J Clin Pract. 2007;61(5):725-736
Symbicort digunakan pagi, sore, dan jika ada gejala,
menurunkan ekaserbasi berat lebih baik 39%
vs. Salmetrol/Flutikasone
Hospitalisasi/
150 Perawatan IGD
SAL/FLU 50/250 µg bid +
SABA as needed (n = 1123)
39% reduction
p<0.0015 Symbicort® 320/9 µg bid +
SABA as needed (n = 1105)

39% 106

Jumlah kejadian
Symbicort® 160/4.5 µg bid +
100 Symbicort® as needed (n = 1107)

(p< 0.0015) 72
64

50

29
29
1. Kuna P et al. Int J Clin Pract. 2007;61(5):725-736
Symbicort digunakan pagi, sore, dan jika ada gejala,
meningkatkan asthma control days 7x lebih tinggi vs. baseline

Hari dengan asma terkontrol

(asthma control days)

7x
more vs baseline
Asthma control days didefinisikan sebagai:
• Hari tanpa gejala
• Hari tanpa gejala pada malam hari
• Hari tanpa terbangun akibat asma
• Hari tanpa penggunaan reliever
Symbicort®*: Baseline 5.8% vs Treatment 41.3%

30
30
1. Kuna P et al. Int J Clin Pract. 2007;61(5):725-736
Dengan dosis ICS harian Symbicort yang 25% lebih rendah vs.
Salmeterol/Flutikasone

Symbicort® 160/4.5 µg bd + Symbicort sebagai pelega

menurunkan eksaserbasi berat 39% lebih baik vs.
Salmeterol/Flutikasone dan meningkatkan kontrol asma 7x vs.

25%
baseline, dengan

Dosis ICS 25% lebih rendah

dibandingkan salmeterol/fluticasone
50/250 µg bd + SABA sebagai pelega1

31
31
1. Kuna P et al. Int J Clin Pract. 2007;61(5):725-736
 Assessing & evaluate asthma control

32
32
Bagaimana menilai kontrol asma untuk pasien dewasa, remaja,
dan anak ≥6 tahun?

Gejala kontrol asma Tingkat kontrol gejala asma

Dalam 4 minggu terakhir, apakah pasien: Kontrol Tidak
Kontrol baik
• Gejala asma di siang hari Sebagian terkontrol
□ Ya □ Tidak
>2x/minggu?
• Asma menyebabkan terbangun di
□ Ya □ Tidak
malam hari?
• Menggunakan pelega untuk gejala Semua 1-2 Ya 3-4 Ya
□ Ya □ Tidak Tidak
>2x/minggu?
• Pernah mengalami kesulitan aktivitas
□ Ya □ Tidak
akibat asma?

33
33
Global Initiative for asthma report, updated 2018
GINA 2019: faktor risiko penyebab eksaserbasi asma
Gejala asma yang tidak terkontrol – faktor risiko utama terjadi eksaserbasi

Penggunaan SABA yang tinggi (Mortalitas asma meningkat jika >1x200-dosis canister/bulan)

Kurang penggunaan ICS: tidak diresepkan ICS, tidak taat menggunakan ICS, atau salah teknik menggunakan
inhaler

• Komorbid: obesitas, rhinosinusitis kronis, GERD, alergi makanan, kecemasan, depresi, dan kehamilan
• Paparan: merokok, paparan allergen, polusi udara
• Masalah status ekonomi sosial (SES)
• Fungsi paru: FEV1 rendah, terutama jika <60% dari prediksi, reversibilitas yang tinggi
• Uji lain: eosinofil sputum/darah, FENO yang tinggi di pasien alergi usia dewasa dengan ICS
• Faktor risiko lain: pernah diintubasi atau dirawat di unit intensif asma, atau menderita eksaserasbi ≥1 dalam 12 bulan terakhir

34
34
Global Initiative for asthma report, updated 2019
Personalisasi manajemen asma:
Menilai, menyesuaikan, meninjau respons

Diagnosa
Kontrol gejala & faktor resiko
(termasuk fungsi paru)
Teknik inhaler & kepatuhan obat
Tujuan pasien

Gejala
Eksaserbasi
Efek samping
Fungsi paru
Kepuasan pasien

Penataan faktor risiko dan komorbid

Stategi non-farmakologi
Edukasi & latihan kemampuan
Pengobatan asma

35
35
Global Initiative for asthma report, updated 2019
Kesimpulan
1. Penanganan asma membutuhkan terapi kontroler dan pelega
2. Dua faktor utama risiko penyebab eksaserbasi asma:
- Besarnya penggunaan SABA
- Kurangnya penggunaan ICS
3. Pemakaian regular atau frekuen SABA akan meningkatkan risiko kematian.
4. GINA 2019 mengubah paradigma dalam pengobatan asma, menempatkan ICS/formoterol
sebagai pelega utama, dan menggeser SABA sebagai pelega alternatif lainnya
5. GINA 2019 bertujuan untuk mengurangi eksaserbasi di tiap jenjang, memberikan pesan
konsisten dari jenjang awal, dan mengurangi overuse SABA
6. Dengan dosis harian ICS 25% lebih rendah, pasien dengan Symbicort pelega dan pengontrol
mengalami penurunan eksaserbasi 39% lebih rendah vs. Sal/Flu + SABA dan 7x peningkatan
hari asma terkontrol vs. baseline.
7. Evaluasi pengobatan direkomendasikan 1-3 bulan sejak pengobatan dimulai, kemudian
dilanjutkan tiap 3-12 bulan

36
36